已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則

1、已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則（一）（討論稿）已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則目錄%1. 概述%1. 基本原則及要求三、變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格變更藥品處方中已有藥用要求的輔料%1. 變更生產(chǎn)工藝12%1. 變更藥品有效期和/或貯藏條件14%1. 變更藥品的包裝材料和容器15%1. 變更藥品生產(chǎn)場地20主要參考文獻(xiàn)21著者21已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則（一）一.概述本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)申請人開展已上市中藥制劑在生產(chǎn)、質(zhì) 量控制、使用等方面的變更研究。申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)其變更對藥品安全 性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作，在完成 相關(guān)工作后，向藥品監(jiān)督管理部門提出補(bǔ)充申請。需要進(jìn)行臨床試

2、驗(yàn) 研究的變更申請，其臨床試驗(yàn)研究應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)后實(shí)施。本指導(dǎo)原則目前主要涉及以下項(xiàng)目：變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī) 格；變更藥品處方中已有藥用要求的輔料；變更生產(chǎn)工藝；變更藥品 有效期和/或貯藏條件；變更藥品的包裝材料和容器；變更藥品生產(chǎn) 場地等。對于其他變更，應(yīng)根據(jù)其具體情況，按照本指導(dǎo)原則的基本 原則進(jìn)行相應(yīng)工作。本指導(dǎo)原則根據(jù)變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用的影響程 度，將所述及的變更劃分為三類：i類變更屬于微小變更，其變更不 會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響, 不會引起安全性、有效性的明顯改變；ii類變更屬于中度變更，其變 更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用?/p>

3、影響，但變化不大；iii 類變更屬于重大變更，其變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)?藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響。類別劃分的目的是幫助申請人 便于確定變更研究的內(nèi)容，有效地開展變更研究，進(jìn)行評估和申報(bào)。 但在具體研究中，類別界限可能不是很明顯，則需根據(jù)具體情況及其 研究結(jié)果，必要時應(yīng)該按照較高的要求，確定類別。本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)評價角度闡述對已上市中藥進(jìn)行變更時，應(yīng) 考慮進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作。由于變更情況的復(fù)雜性，申請人需根 據(jù)本指導(dǎo)原則的基本要求，以及藥品注冊管理的相關(guān)規(guī)定，根據(jù)產(chǎn)品 的特性開展研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體 要求可參見相應(yīng)的指導(dǎo)原則。由于中藥注

4、射劑的特殊性，已上市中藥注射劑的變更研究指導(dǎo)原 則另行制定。二、基本原則及要求(一)“必要、科學(xué)、合理”原則已上市中藥變更應(yīng)體現(xiàn)變更的必要性、科學(xué)性、合理性。變更的 提出與研究是基于對擬變更藥品的了解，是以既往藥品注冊階段以及 實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)的。注冊階段及其前期的研 究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對上市后的變 更研究越有幫助。因此，變更申請的研究結(jié)果應(yīng)是基于對擬變更產(chǎn)品 的了解，并與變更內(nèi)容相比較而作出的科學(xué)合理判斷。由于變更研究工作的主體是申請人，申請人對其產(chǎn)品的研發(fā)和生 產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，對變更的原因、程度、必 要性應(yīng)當(dāng)明確，并對

5、變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面 進(jìn)行全面的研究，對研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，對變更對藥品安全性、 有效性及其質(zhì)量可控性的影響進(jìn)行全面評估，通過提供的研究資料說 明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。(-)“安全、有效及質(zhì)量可控”原則已上市中藥變更應(yīng)保證其安全、有效及質(zhì)量可控。申請人需要通 過一定的研究工作考察和評估變更對藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控 性的影響，具體研究工作宜根據(jù)變更的具體情況確定。如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于藥品質(zhì)量的可控性低，難以評估變更的影響， 應(yīng)開展質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對藥品質(zhì)量的可控 性。對已上市中藥的變更要充分考慮可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，任一環(huán)節(jié)的疏 漏或缺失，均可能

6、對藥品的安全、有效及質(zhì)量控制產(chǎn)生不良影響，應(yīng) 加強(qiáng)系統(tǒng)研究和評估。（三）研究用樣品要求已上市中藥變更的研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。工藝有重 大改變等的變更研究應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模樣品。變更前后藥品質(zhì)量比較研 究一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進(jìn)行。變更后 樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用3批樣品進(jìn)行6個月加速實(shí)驗(yàn)和長期留樣 考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。（四）關(guān)聯(lián)變更的要求變更申請可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的 變更。如，藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時伴隨藥品包 裝材料的變更等。為了敘述的方便，本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引 發(fā)的其他變更稱之為

7、關(guān)聯(lián)變更。對于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作 的基本思路綜合考慮，并進(jìn)行相關(guān)研究。由于這些變更對藥品質(zhì)量、 安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術(shù)要求較高的 變更類別進(jìn)行。（五）含毒性藥材制劑的要求對于處方中含有毒性藥材制劑的變更，應(yīng)關(guān)注變更對藥品安全性 的影響，尤其應(yīng)特別關(guān)注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關(guān)研究。（1）含大毒（劇毒）藥材的制劑，（2）含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒 性的藥材的制劑，（3）含有分類為有毒藥材，且功能主治為兒科用 藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑，（4）含有孕婦禁用或慎用的 藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。大毒藥材是指

8、 國務(wù)院醫(yī)療用毒性藥品管理辦法（ 1988年）頒布的28種毒性藥材 和各版中國藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo) 注為大毒（或劇毒）的藥材。有毒藥材是指各版中國藥典、部頒 標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材，但國務(wù)院醫(yī)療用毒性藥品管理辦法（ 1988年）頒布的28種毒性藥材除外。 各級標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依 據(jù)。三、變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度 等。一般地，對片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規(guī)格分別以每片、每 粒、每丸的重量表示；而對顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規(guī)格以單一 包裝容器中藥

9、物重量或體積表示。變更藥品規(guī)格除上述不同劑型藥品 規(guī)格變更外，還可能涉及藥品包裝中多劑量包裝、單劑量包裝等包裝 規(guī)格的變更。涉及輔料變更的應(yīng)參照輔料變更的相關(guān)要求進(jìn)行。變更規(guī)格應(yīng)有科學(xué)、合理、必要的依據(jù)，應(yīng)遵循方便臨床用藥的 原則，其規(guī)格需根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般應(yīng)在其臨床使用的 用法用量范圍內(nèi)。研究工作需關(guān)注變更后藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處 方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。（一）i類變更此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不 會產(chǎn)生明顯影響，主要包括以下兩種情形：第一種情形是指藥品包裝 規(guī)格的變更，即只涉及藥品包裝中最小包裝藥品裝量的改變，如顆粒 劑、煎膏劑、糖漿劑

10、、丸劑等包裝規(guī)格的變更；第二種情形一般包括 片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規(guī)格等。研究工作主要依據(jù)變更后規(guī)格與原規(guī)格藥品制劑處方、工藝、日 服/用藥量等的一致性情況進(jìn)行。宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)， 選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對變更規(guī)格后藥品與原規(guī)格藥品進(jìn)行比較性研究。一般需要提供以下資料：1變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2如有必要，提供變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其研究資料。3. 變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。4. 穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。第一 種情形，如不涉及包裝材質(zhì)等的改變，一般可不提供；但如涉及包裝 容器空間大小等影響藥品穩(wěn)定性的因素，應(yīng)提供穩(wěn)定性研究資料

11、。（二）iii類變更此類變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、?用可能產(chǎn)生明顯影響，對于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究 資料，并根據(jù)研究情況進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。此類藥品規(guī)格變更需要進(jìn) 行較全面的研究工作：1變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2. 必要時，提供制劑處方研究資料。3. 變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料。4. 變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。5穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。6必要時，提供相關(guān)的藥理毒理研究資料。7. ii . iii期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。%1. 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料變更藥品處方中已有藥

12、用要求的輔料一般包括變更輔料種類、用 量、來源、型號或級別等。此類變更應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變更對藥品的影響程度，制劑的特性等進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，重點(diǎn)考察以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。變更涉及的輔料是否會影響制劑藥物溶出或釋放行為，或影響制 劑體內(nèi)藥物吸收速度和程度的關(guān)鍵性輔料。第二，制劑的特性。對于 不同特性制劑，輔料變更可能對藥品質(zhì)量、療效和安全性造成不同的 影響。對于使用新輔料的，應(yīng)按新輔料相關(guān)要求提供研究資料。（一）i類變更此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不 會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更輔料 來源、型號或級別；普通口服制劑增加或減少輔料的

13、用量，或增加或 減少對藥物的吸收、利用不產(chǎn)生明顯影響的輔料；固體制劑增加胃溶 型薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料；刪除、增加或變更著色劑、 芳香劑、矯味劑的種類；或使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料， 包括用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用一種型號輔料替代另一種型 號的相同輔料，如用微晶纖維素ph200替代微晶纖維素ph10l但對 于特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇。涉及防腐劑改變，研究工作需注意防腐作用及其用量合理性的考 察。此類變更一般應(yīng)符合以下要求：不屬于緩控釋等特殊制劑；變更的輔料為常用輔料，具有法定標(biāo)準(zhǔn)，符合輔料管理要求，且輔料變更 幅度應(yīng)符合各輔料允許使用范圍，應(yīng)盡量

14、減少輔料用量，篩選最佳輔 料用量；變更輔料來源、型號或級別，其質(zhì)量控制要求不應(yīng)低于原質(zhì) 量控制要求。此類變更應(yīng)情況較為復(fù)雜，無論何種變更，如果對藥物的吸收、 利用可能產(chǎn)生明顯影響，應(yīng)按照ii類或iii類變更要求。一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：1變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2. 變更前后輔料相關(guān)情況及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3制劑處方研究資料。4. 變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料。5. 變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料。6. 變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。7穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。（-）ii類變更此類變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利?/p>

15、有影響，但變化 不大，如口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代；增加或減少可 能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類；經(jīng)皮制劑中除滲透 促進(jìn)劑外的輔料種類或用量改變等。此類變更，除上述i類變更相關(guān) 工作外，應(yīng)進(jìn)行以下研究工作：1根據(jù)需要，提供藥理毒理試驗(yàn)資料。外用制劑需要提供制劑非 臨床安全性研究資料。2臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行 病例數(shù)不少于100對的臨床試驗(yàn)，用于多個病證的，每一個主要病證 病例數(shù)不少于60對。（三）iii類變更此類變更對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如緩釋/控釋制 劑中緩釋材料種類或用量變更；經(jīng)皮給藥制劑中滲透促進(jìn)劑種類或用 量改變；使

16、用新輔料等。對于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研 究資料，并根據(jù)其結(jié)果，進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。這些變更需要進(jìn)行全面 的研究和驗(yàn)證工作，包括通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作證明變更 對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生負(fù)面影響。除上述i類變更相關(guān)工作外，一般還 應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：1相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究資料。外用制劑需要提供制劑非臨床 安全性研究資料。2. ii . iii期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。%1. 變更生產(chǎn)工藝變更生產(chǎn)工藝包括變更關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備，變更生產(chǎn)工藝路線、方法、 參數(shù)等。生產(chǎn)工藝的變更可能涉及中藥生產(chǎn)中前處理、提取、分離純 化、濃縮、干燥或制劑工藝的變更。其變更可能只涉及上

17、述某一環(huán)節(jié), 也可能涉及多個環(huán)節(jié)。涉及多個環(huán)節(jié)的變更，應(yīng)注意進(jìn)行相應(yīng)研究。生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，應(yīng)說明具體的變更情況（包括完整的生產(chǎn) 工藝及過程控制情況），全面分析變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量及穩(wěn)定 性等方面的變化，以及此種變化對藥物有效性、安全性方面的影響。 由于中藥成分的復(fù)雜性，多數(shù)的物質(zhì)基礎(chǔ)難以通過分析闡明，宜通過 分析產(chǎn)品特性，如處方組成、適應(yīng)癥、臨床使用等情況，既往藥品注 冊階段以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究和積累的數(shù)據(jù)，全面、慎重分析和 評估，并按照本指導(dǎo)原則中要求較高的變更類別進(jìn)行相關(guān)工作。對于一般口服制劑，研究工作宜重點(diǎn)考察變更前后藥物物質(zhì)基礎(chǔ)是否一致（必要時需考慮對其吸收利用的影響），對

18、于特殊制劑尚需考慮是否影響其制劑特性，是否影響藥物的吸收利用等。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。生產(chǎn)設(shè)備的變更，主要通過設(shè)備變更前后的比較，評估設(shè)備變更 是否導(dǎo)致生產(chǎn)工藝路線、方法或參數(shù)等的變更，是否會導(dǎo)致藥物物質(zhì) 基礎(chǔ)的變化或影響藥物的吸收、利用。（一）i類變更此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不 會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更無揮 發(fā)性成分、非熱敏性成分等的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃 縮干燥工藝或制粒工藝（不改變藥物受熱條件）等；揮發(fā)性成分直接 加入改為包合工藝等。此類變更一般需進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料:1變更

19、的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變的，需提供變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究 資料。3. 變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。4穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。（二）ii類變更此類變更對其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但?化不大，包括工藝過程中一些工藝參數(shù)的改變，也包括某些工藝方法 的變化。此類變更可根據(jù)變更的具體情況，按照如上所述的基本思路 和方法，對變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工 作或提供相關(guān)資料：1變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料，必要時，需包括變更 前后

20、的物質(zhì)基礎(chǔ)的研究資料及相關(guān)圖譜等。3. 變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料。4. 變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。5. 穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。6臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行 病例數(shù)不少于100對的臨床試驗(yàn)，用于多個病證的，每一個主要病證 病例數(shù)不少于60對。（三）iii類變更此類變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、?用可能產(chǎn)生明顯影響，如工藝路線的改變；藥材合并提取改變?yōu)榉珠_提?。ɑ蚍珠_提取改變?yōu)楹喜⑻崛。?；提取方法、溶劑或次?shù)等的改變；純化方法的改變；純化工藝中澄清劑的改變;享沉工藝中乙醇濃度的改變；對藥物吸收、利用有明顯影

21、響的成型工藝的改變，等。此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進(jìn)行，除上述ii類變更相關(guān)工 作外，尚需根據(jù)需要進(jìn)行相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究，及ii、iii期臨床 試驗(yàn)或生物等效性研究。六、變更藥品有效期和/或貯藏條件變更藥品有效期和/或貯藏條件可能包含以下幾種情況：（1）延 長有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴(yán)格貯藏條件；（4）放寬貯藏條件。變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的 變更。此種情況下，需注意進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作。申報(bào)的藥品有效期應(yīng)不超過所進(jìn)行的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察時間，一般為18個月、24個月、36個月。變更

22、藥品有效期和/或貯藏條件一般屬于i類變更。如果穩(wěn)定性 試驗(yàn)方案與原產(chǎn)品上市注冊時不一致，質(zhì)量控制項(xiàng)目和實(shí)驗(yàn)方法發(fā)生 改變，或者生產(chǎn)工藝或制劑處方發(fā)生變更等，需根據(jù)變更情況進(jìn)行相 應(yīng)的研究工作。（一）延長藥品有效期和/或放寬貯藏條件這種變更是指產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、 直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生 任何變化，且穩(wěn)定性試驗(yàn)是按照產(chǎn)品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方 案進(jìn)行的。對于因產(chǎn)品生產(chǎn)工藝或處方發(fā)生變更而延長藥品有效期不 屬于此類變更的范圍；對于因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制項(xiàng)目或方法發(fā)生變 更，使藥品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案發(fā)生變化的有效期改變 也

23、不屬于此類變更的范圍。（-）縮短藥品有效期和/或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問題 而要求縮短產(chǎn)品有效期和/或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件。一般而言，通過縮 短藥品有效期和嚴(yán)格藥品貯藏條件，可以更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量。此類變更主要依據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果，一般需進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工 作或提供相關(guān)資料：1變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2. 穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前條件的穩(wěn)定性情況的比較。七、變更藥品的包裝材料和容器藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的 包裝材料和容器，外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉、干燥劑等）。 變更藥品的包裝材料和容

24、器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器 的生產(chǎn)廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材 的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統(tǒng)中的附屬物，變更外包 裝。此類變更一般屬于i類變更。變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對保證藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用，藥物和包裝材料與容器之間 不得發(fā)生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合 藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的材料。變更藥品的包裝材料和容器對藥品的質(zhì)量、安全性及有效性的影 響一般與下述因素有關(guān)，即藥品的給藥途徑，藥品包裝容器系統(tǒng)的特 性，以及包裝材料與藥品發(fā)生相互作用的可能性等。某些情況下，

25、變 更藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求， 但實(shí)際上對藥品內(nèi)在質(zhì)量可能產(chǎn)生了一定的影響，因此，變更藥品的 包裝材料和容器與變更藥品處方、生產(chǎn)工藝等所進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作 的側(cè)重點(diǎn)不完全一致。研究工作需根據(jù)藥品包裝材料的適用范圍，旬裝容器系統(tǒng)的特 性，劑型的特點(diǎn)，藥品的給藥途徑等綜合進(jìn)行。研究工作中重點(diǎn)關(guān)注 變更前后產(chǎn)品的穩(wěn)定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是 否發(fā)生相互作用。對于以下（一）-（四）類情形，如果符合其前提 條件的限制（如半固體和液體制劑中不得含有機(jī)溶劑等），一般藥物 和包裝材料、容器之間發(fā)生相互作用的可能性不大，穩(wěn)定性研究中可 以不再考察藥物和包裝材料

26、、容器之間的相容性問題。而（五）類情 形一般可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，穩(wěn)定性研究中尚需關(guān)注藥物和 包裝材料、容器之間的相互作用。（一）變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀，其前提條件是包 裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生改變或更嚴(yán)格。此類變更需要說明變更原因，變更的具體情況，說明變更的必要性和合理性。（-）變更直接接觸藥品的包裝材料和容器這類變更只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液等）。 其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變原包裝系

27、統(tǒng)的特 性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用）。此類變更需要根據(jù)變更的具體情況，進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作， 需重點(diǎn)關(guān)注變更后包裝材料與變更前包裝材料相比，是否具有一致或 更好的防水/氧氣滲透能力，或者具有較好的避光功能。（三）變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀由于此項(xiàng)變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗(yàn)證工作需注意對變更前后產(chǎn)品 穩(wěn)定性進(jìn)行比較。以上三類情形，一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：1變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2變更前后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已上市的同給藥途徑、 同劑型產(chǎn)品中已有

28、使用的依據(jù)。變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比數(shù) 據(jù)，如對水蒸氣的滲透能力、包裝容器情況等。3. 變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。4穩(wěn)定性研究資料，包括與原包裝藥品穩(wěn)定性情況的比較。（四）變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系 統(tǒng)中產(chǎn)品穩(wěn)定性存在問題所致。需注意所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明 顯區(qū)分，以避免誤服用，并在包裝標(biāo)簽中明確注明。此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但 需注意變更后產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關(guān)物理性 質(zhì)不受影響。此類變更需說明變更的原因、變更的具體情況，說明變更的必要 性、合理性。說明所

29、用干燥劑的組成。說明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間， 脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化。在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使 用了干燥劑。（五）此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響。具體情況如:1除（二）中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變。2 對于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變，例如：將玻璃安甑變更為帶有丁基膠塞的玻璃瓶；從 其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)；從單劑量包裝變更為多劑量包裝； 包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變。3去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。4包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品 給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門 系統(tǒng)。

30、5變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使 用過，如新批準(zhǔn)的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材料, 在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行較系統(tǒng)的研 究驗(yàn)證工作：1變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。 對于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的研究 工作，證明變更前后給藥劑量準(zhǔn)確性保持一致。2變更前后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及該容器或材料在已上市的 同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中的使用情況。3.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。4穩(wěn)定性研究資料，包括與原包裝藥品穩(wěn)定性情況的比較。穩(wěn)定 性研究中，除根據(jù)藥品特點(diǎn)進(jìn)行

31、的各項(xiàng)檢查外，還需關(guān)注藥物和包裝 材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份滲出或 遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地 開展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對藥品質(zhì)量、安全性的影響。八、變更藥品生產(chǎn)場地變更生產(chǎn)場地不應(yīng)降低藥品質(zhì)量。變更藥品生產(chǎn)的場地后，新生 產(chǎn)場地的生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境等與原場地情況很難完全一致，均可能 對藥品生產(chǎn)和藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至可能影響到藥品安全性和有效 性，一般需要進(jìn)行比較全面的研究和驗(yàn)證工作。研究工作應(yīng)根據(jù)變更 的具體情況、變更對藥品的影響程度、劑型的特點(diǎn)等綜合進(jìn)行，重點(diǎn) 關(guān)注變更前后藥用物質(zhì)基礎(chǔ)是否一致外，還需要關(guān)注其變更是否

32、可能 影響藥物的吸收、利用。對于無菌制劑，還需關(guān)注變更對制劑無菌保 證程度的影響，提供相關(guān)驗(yàn)證資料。如果其制劑處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵設(shè)備及gmp要求等沒有改變，包括輔料、溶劑、生產(chǎn)過程控制等與變更前保持一致，可 按i類變更要求。對于非直接接觸藥品的包裝工序的場地變更，一般 只需對新場地生產(chǎn)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。如果變更藥品生產(chǎn)場地的同時，其規(guī)格、輔料、生產(chǎn)工藝等發(fā)生 改變，應(yīng)按照關(guān)聯(lián)變更的原則進(jìn)行研究和驗(yàn)證。對于i類變更，一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：1. 詳細(xì)說明新場地生產(chǎn)和操作過程情況。新舊生產(chǎn)場地藥品生產(chǎn) 過程和生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法應(yīng)是一致的。如生產(chǎn)過程有任何不同，需 詳細(xì)說明

33、，并進(jìn)行驗(yàn)證。2. 變更前后產(chǎn)品的質(zhì)量比較研究資料。3. 變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。4. 穩(wěn)定性研究資料，包括與原生產(chǎn)場地產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。主要參考文獻(xiàn)：1. 中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定，國食藥監(jiān)注2008 3號2. 關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù) 標(biāo)準(zhǔn)的通知，國食藥監(jiān)注2008 287號3. 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一），國食藥監(jiān) 注2008 242號著者：已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則課題組已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則（一）（第三稿）起草說明一、起草背景已上市中藥變更研究是指申請人對已上市中藥制劑在生產(chǎn)、質(zhì)量 控制、使用等方面的變更研究。這些變更是否影響藥

34、品的安全性、有 效性及其質(zhì)量可控性，是需要針對擬發(fā)生的變化開展相應(yīng)研究的。近年來，隨著對已上市中藥變更申報(bào)數(shù)量的不斷上升，對已上市 中藥變更的認(rèn)識也不斷深入。但由于已上市中藥變更涉及內(nèi)容廣泛、 情況復(fù)雜，其相應(yīng)研究與評價日益成為需要探討和解決的迫切問題。 因此我們參考國外最新的指導(dǎo)原則和相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合國內(nèi)研究和生產(chǎn) 的實(shí)際，制定了本指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則有利于生產(chǎn)單位及監(jiān)管部門全面、系統(tǒng)的考察和評估 變更所帶來的影響。二、指導(dǎo)原則（第三稿）形成過程課題組按照中心藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草和修訂規(guī)范的要 求，在研究和借鑒國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則，主要參考藥品注冊管理辦 法、中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定、已上市化學(xué)

35、藥品變更研究的技 術(shù)指導(dǎo)原則等有關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，根據(jù)中藥研究的特點(diǎn)和變更研究 的一般規(guī)律及國內(nèi)已上市中藥變更研究的現(xiàn)狀，起草了本指導(dǎo)原則。 經(jīng)征求審評一部、審評二部意見，并經(jīng)中藥藥學(xué)研究評價組討論、審 核，形成了指導(dǎo)原則第一稿。2008. 3. 13 - 200 & 3. 14在國盛飯店（培訓(xùn)中心）召開了由中心成 員、藥品審評專家、研制及生產(chǎn)單位、省級藥監(jiān)局及藥檢部門四方代 表參加的課題研究組會議，形成了第二稿（初稿）。之后，根據(jù)中心 審評一部、二部及中藥藥學(xué)評價研究組意見，作了進(jìn)一步修訂。2008. 6. 30 - 2008. 7. 1,為了更廣泛的征求意見，在北京中工大 廈召開了征

36、求意見座談會，來自31個企業(yè)的代表參加了會議，對上 述稿件提出了相關(guān)意見和建議。課題組根據(jù)座談會意見作了修改。經(jīng) 中藥藥學(xué)研究評價組審核，形成指導(dǎo)原則第二稿。2008. 07. 18 - 2008. 08.20通過中心網(wǎng)站進(jìn)一步征求意見。2008.10.13召開了由杜曉曦主任主持的，有審評一部、二部室主 任以上人員、中藥藥學(xué)評價研究組人員、課題組人員參加的討論會， 討論了網(wǎng)站征求的意見，并對指導(dǎo)原則內(nèi)容作了逐條討論。課題組根 據(jù)討論意見，對指導(dǎo)原則作了進(jìn)一步修改，并就修改內(nèi)容進(jìn)一步征求 了意見，形成了指導(dǎo)原則第三稿（討論稿）。2008. 12.9-10在北京中工大廈召開了第三稿定稿會，課題研究

37、組 成員對上述稿件作了進(jìn)一步修改、完善，形成指導(dǎo)原則第三稿。三、指導(dǎo)原則起草的目的及指導(dǎo)思想本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)申請人開展已上市中藥制劑在生產(chǎn)、質(zhì) 量控制、使用等方面的變更研究。由于已上市中藥物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)理研究的薄弱，以及其變更 涉及內(nèi)容廣泛、情況復(fù)雜，其研究與評價尚存在一定難度。本指導(dǎo)原 則強(qiáng)調(diào)了已上市中藥變更研究的一般原則和要求，旨在引導(dǎo)申請人和 研究者對變更進(jìn)行全面、系統(tǒng)的思考，防范變更可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，求 證變更的必要、科學(xué)和合理性。對于具體研究內(nèi)容和方法，引導(dǎo)申請 人和研究者根據(jù)產(chǎn)品的特性開展相關(guān)工作。四、與其他指導(dǎo)原則的關(guān)系本指導(dǎo)原則應(yīng)與其他已頒布的中藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則作為一

38、個 整體或系統(tǒng)看待。五、內(nèi)容設(shè)置的說明本指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容分為：概述、基本原則及要求，以及具體 的變更事項(xiàng)等部分。藥品注冊管理辦法附件中涉及的已上市中藥變更內(nèi)容非常廣 泛。根據(jù)本指導(dǎo)原則的時效性要求，及相關(guān)可參考的資料、經(jīng)驗(yàn)較少 的情況，課題組經(jīng)請示，擬優(yōu)先解決申報(bào)數(shù)量較多、相對較為成熟的 問題。經(jīng)過確定，擬將討論的變更內(nèi)容確定為變更藥品規(guī)格和/或包 裝規(guī)格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品質(zhì)量的 生產(chǎn)工藝、變更藥品有效期和/或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和 容器等五事項(xiàng)。后根據(jù)中心要求，增加了變更藥品生產(chǎn)場地事項(xiàng)。對 于“改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝”，經(jīng)討論認(rèn)為修訂為“變更生產(chǎn)

39、 工藝”較為合適。六、有關(guān)說明及重要問題的討論過程與結(jié)果在本指導(dǎo)原則的起草及其后續(xù)討論、征求意見等過程中，涉及到 已上市中藥變更研究的諸多問題?，F(xiàn)就有關(guān)問題及部分討論、修訂情 況說明如下：（一）關(guān)于適用范圍問題討論認(rèn)為，已上市中藥變更內(nèi)容廣泛, 而本指導(dǎo)原則所討論的事項(xiàng)主要是已上市制劑在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使 用等方面，故明確為“本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)申請人開展已上市中 藥制劑在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用等的變更研究”。（二）在討論時不少申請人及省局同志提出了變更申請審評審批 權(quán)限等問題。課題組討論認(rèn)為，對于涉及的變更，不管是需要審評批 準(zhǔn)的，還是備案即可的（經(jīng)過自我評估、不需要先行審批的），都是 需要

40、采用一定的技術(shù)評價系統(tǒng)，通過分析驗(yàn)證而確定的。本指導(dǎo)原則 的定位是用于指導(dǎo)申請人開展已上市中藥制劑在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使 用條件等變更研究，旨在引導(dǎo)申請人對變更進(jìn)行全面、系統(tǒng)的思考， 防范變更可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，求證變更的必要、科學(xué)和合理性；引導(dǎo)申 請人和研究者根據(jù)產(chǎn)品的特性開展相關(guān)工作。因此本指導(dǎo)原則是一個 技術(shù)性文件，不涉及審評審批權(quán)限等管理問題。（三）不少申請人提出，以前的標(biāo)準(zhǔn)對工藝、輔料等規(guī)定不明確, 更沒有規(guī)定輔料、包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商，建議制定過渡期的實(shí) 施規(guī)定。我們認(rèn)為這是一個管理上的問題，不宜在指導(dǎo)原則中提出相 關(guān)內(nèi)容。（四）由于某些補(bǔ)充申請事項(xiàng)尚需進(jìn)行臨床研究，因此明確了需 要

41、進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的變更申請，其臨床試驗(yàn)研究應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)后實(shí) 施。（五）關(guān)于變更類別的劃分 通過不同等級、程度的限定條件, 將各類變更事項(xiàng)加以區(qū)劃分類，是國際上的通行做法。國家局業(yè)已頒 布的已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則也是采用分類的方 法。類別劃分的目的是為了幫助申請人理清研究思路和技術(shù)要求，有 效地開展變更研究，進(jìn)行評估和申報(bào)。中藥由于其物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī) 理研究薄弱，使變更研究的分類難以明晰。課題組討論后，建議根據(jù) 所應(yīng)進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作，如是否需要進(jìn)行藥理毒理研究，或需要進(jìn) 行臨床驗(yàn)證工作的情況，參照中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定中有關(guān)“變 更藥品處方中已有藥用要求的輔料的補(bǔ)充申請”、“改變影響藥品質(zhì)量 的生產(chǎn)工藝的補(bǔ)充申請”中的分類方法，根據(jù)變更對藥物物質(zhì)基礎(chǔ)或 藥物吸收、利用的影響程度，將