如何正確使用抗生素(之一)

1、 如何正確使用抗生素？（之一） 抗生素歷史及常用抗生素分類一、 抗生素歷史關(guān)于抗生素的早期歷史，可追溯至古代的傳說或記載。從我國的古籍里面，可以找到很多利用微生物或其產(chǎn)物治療疾病的記載。早在左傳中(公元前597年)記載說：“叔展曰：有麥曲乎？日：無。河豚腹疾奈何？”給人的印象是用麥曲可以治療消化系統(tǒng)的疾病。到了20世紀，弗萊明在研究葡萄球菌的菌落形態(tài)時，偶然污染了青霉菌的一個菌落。他用放大鏡檢查了這個平板，發(fā)現(xiàn)青霉菌落周圍的葡萄球菌菌落被明顯溶解。1929年，弗萊明將霉菌培養(yǎng)物的濾液中所含有的抗細菌物質(zhì)叫做青霉素并予以報道。第二次世界大戰(zhàn)期間，青霉素的大規(guī)模生產(chǎn)成為燃眉之急，在英美科學(xué)家的協(xié)作

2、攻關(guān)下，其大規(guī)模生產(chǎn)所存在的技術(shù)問題逐步得以解決。于是在短短一年中青霉素便已商品化，而且產(chǎn)量日益增加。正是這種有神奇療效的抗生素，在第二次世界大戰(zhàn)期間，使成千上萬受死亡威脅的生命得以幸存。青霉素也就成為第一個作為治療藥物應(yīng)用于臨床的抗生素。本世紀的40年代，將抗生素的歷史揭到新的劃時代的一頁。隨著微生物學(xué)、生物化學(xué)、有機化學(xué)基礎(chǔ)理論的發(fā)展以及分子遺傳學(xué)和新技術(shù)的進步，新抗生素的篩選方法已逐步從“機遇”的傳統(tǒng)方法過渡到更為理性化的新方法。它繼承了過去70年各國科學(xué)家的勞動和智慧所積累下來的豐富經(jīng)驗，在受到青霉素療效卓越的鼓舞和醫(yī)療的需要等因素的推動下，使抗生素研究工作飛躍地向前邁進。在這幾十年間

3、，全世界幾乎每一個國家都有人在進行抗生素的研究和生產(chǎn)，每一年都有新的發(fā)現(xiàn)、新的知識呈現(xiàn)出來。進入60年代后，人們從微生物中尋找新的抗生素的速度明顯放慢，取而代之的是半合成抗生素的出現(xiàn)。到今天，抗生素?zé)o疑是微生物學(xué)史、醫(yī)藥學(xué)史上最偉大的成就之一，發(fā)現(xiàn)它們的故事也是其歷史中極具啟發(fā)性的篇章?？股氐陌l(fā)展過程與其他科學(xué)一樣:先有了多年的經(jīng)驗積累，再隨著其他基本科學(xué)的發(fā)展而進入到解釋現(xiàn)象的階段，最后通過實驗研究的實踐成為工業(yè)生產(chǎn)，才確立了它的地位。同時，抗生素研究的領(lǐng)域和對象日益擴大，抗生素科學(xué)正向廣度和深度發(fā)展。 新的抗生素的發(fā)現(xiàn)是無止境的，在人類醫(yī)療需要和相關(guān)學(xué)科技術(shù)不斷發(fā)展等因素的推動

4、下，相信將會開發(fā)和生產(chǎn)出更多理想的抗生素，為人類的健康事業(yè)服務(wù)。14世紀，歐洲發(fā)生黑死病，三分之一人口死于傳染病。16世紀，西班牙人將天花病菌帶到美洲，墨西哥茲特克帝國人口減半。1928年前，病菌一直是人類第一大殺手。1928年，英國細菌學(xué)家弗萊明（Alexandr.Fleming1881-1955）發(fā)現(xiàn)抗生素。1928年后，抗生素可以治療以前人類束手無策的疾病，如鼠疫、天花、腦膜炎等。1928年后，千百萬人的生命因抗生素而得到挽救，人類的平均壽命增加了歲。1997年，美國疾病管理中心出臺法規(guī)，指導(dǎo)醫(yī)生合理使用抗生素。2003年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出呼吁：合理使用抗生素。二、抗生素的前世

5、今生抗生素是人類醫(yī)藥史上最偉大的成就之一，發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用它們的故事既富有偶然機遇性的神奇色彩，更有著科學(xué)嚴謹態(tài)度引導(dǎo)不斷更新思路的啟發(fā)性。早期應(yīng)用及理論初探麥曲抗生素的早期應(yīng)用在古代的傳說和典籍中就有相關(guān)記載。在我國的古籍有很多利用微生物或其產(chǎn)物治療疾病的記載。如關(guān)于“曲”在醫(yī)療的應(yīng)用，歷代記載甚多。根據(jù)近年的研究證明“曲”可能就是繁殖在酸敗的麥上的高溫菌“紅米霉”。歐洲、南美等地在數(shù)世紀前也曾應(yīng)用發(fā)霉的面包、舊鞋、玉蜀黍等來治療疾病。Ernest Duchesne從19世紀70年代起，微生物間的頡頏現(xiàn)象被各國學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并報道。1874年羅伯茨(william Roberts)在英國皇家學(xué)會會報

6、上首次發(fā)表頡頏現(xiàn)象的報道。20年后 Ernest Duchesne進行了進一步的研究，隨后陸續(xù)有許多相關(guān)研究報道發(fā)表，其中最有名的是埃默里奇(Emmerich)和洛(O.Low)在1899年發(fā)表的論文。他們利用假單胞桿菌的無細胞提取物局部治療傷口感染，并取得了較好的效果。這樣，到20世紀初已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并證明了微生物間頡頏現(xiàn)象大量存在，并且證實在某種情況下，這種作用是由會擴散的抗生物質(zhì)引起的。各式各樣的青霉菌菌株和銅綠單胞桿菌成了引人注目的研究對象，并對它們用于治療疾病的可能性進行了評價。青霉素的發(fā)現(xiàn)在20世紀的最初近30年，抗生素研究繼承著上一世紀的尾聲，發(fā)展緩慢。主要的發(fā)現(xiàn)有曲酸、青霉素酸、放線

7、菌素、綠膿菌素的發(fā)現(xiàn)。而這些抗生物質(zhì)效力不高或毒性較大，無大的實用價值。亞歷山大·弗萊明1928年，英國細菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明在研究葡萄球菌的菌落形態(tài)時，他的實驗平板中偶然污染了青霉菌的一個菌落。他用放大鏡檢查了這個平板，發(fā)現(xiàn)青霉菌落周圍的葡萄球菌菌落被明顯溶解。他進一步研究了這一現(xiàn)象，有意識地在葡萄球菌培養(yǎng)物平板和其它微生物上點和劃線接種了青霉菌，證實了其對葡萄球菌和許多其它細菌均有裂解作用。然后，弗萊明轉(zhuǎn)向研究青霉菌培養(yǎng)物的無細胞提取物，發(fā)現(xiàn)它們有顯著的抗細菌作用。他試著用培養(yǎng)物的濾液局部治療傷口感染，并取得了一些成功。于是在1929年，弗萊明將霉菌培養(yǎng)物的濾液中所含

8、有的抗細菌物質(zhì)叫做青霉素并予以報道。但是青毒素的提純問題還沒有得到解決，這使這種藥物在大量生產(chǎn)上遇到了困難。弗洛里1935年，英國病理學(xué)家弗洛里和僑居英國的德國生物化學(xué)家錢恩合作，重新研究青霉素的性質(zhì)、分離和化學(xué)結(jié)構(gòu)，終于解決了青霉素的濃縮問題。二戰(zhàn)時期美國某報紙以“感謝青霉素”為題高度評價了青霉素的功勞當(dāng)時正值二戰(zhàn)期間，青霉素的研制和生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到了美國。青霉素的大量生產(chǎn)，拯救了千百萬傷病員，成為第二次世界大戰(zhàn)中與原子彈、雷達并列的三大發(fā)明之一。這一造福人類的貢獻使弗萊明、錢恩和弗洛里共同獲得了1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎?？茖W(xué)的抗生素時代20世紀的40年代將抗生素的歷史揭到新的劃時代的一頁。

9、新抗生素的篩選方法已逐步從“機遇”的傳統(tǒng)方法過渡到更為理性化的新方法。在這幾十年間，全世界幾乎每一個國家都有人在進行抗生素的研究和生產(chǎn)，每一年都有新的發(fā)現(xiàn)、新的知識呈現(xiàn)出來。瓦克斯曼顯微鏡下的鏈霉菌瓦克斯曼(Waksman 18881978,1952年諾貝爾獎獲得者)是抗生素歷史中另一位重要人物。他和他的學(xué)生Dubos等拋棄了傳統(tǒng)的靠碰巧來分離抗生素的方法，開始通過篩選成千上萬的微生物來有意識、有目的地尋找抗生素。并于1942年，首先給抗生素下了一個明確的定義:抗生素是微生物在代謝中產(chǎn)生的，具有抑制它種微生物生長和活動甚至殺滅它種微生物的性能的化學(xué)物質(zhì)。在他和他的研究小組對土壤中的微生物區(qū)系研

10、究多年后，1944年發(fā)現(xiàn)了一種新抗生素鏈霉素，它是由灰色鏈霉菌產(chǎn)生的。在當(dāng)時看來，它是青霉素一種非常理想的補充。鏈霉素發(fā)現(xiàn)的更重要的意義是它改變了結(jié)核病的預(yù)后。采用鏈霉素乃是結(jié)核病治療中的一場革命。它宣告了無特殊治療只能靠臥床靜養(yǎng)和一般支持治療的結(jié)核病治療時代的結(jié)束。土壤微生物瓦克斯曼的成就引起人們在世界范圍內(nèi)尋找土壤微生物所產(chǎn)生的其它抗生素，開始了大規(guī)模篩選抗生素的時代。在短短的一二十年間，相繼發(fā)現(xiàn)了金霉素(1947),氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素(1958)等。這些抗生素的間世，使當(dāng)時的細菌性疾病與立克次體病得以成功的治療，使人

11、的壽命顯著延長。半合成抗生素和頭孢菌素20世紀60年代后，進入了半合成抗生素的時代。1958年，謝漢(N.C.Sheehan)合成了6-氨基青霉烷酸，于是開辟了生產(chǎn)半合成青霉素的道路。在此后的幾年中，人們生產(chǎn)和開發(fā)出了整整一個家族并可按常規(guī)制造的半合成青霉素。1961年，Abraham從頭孢霉菌代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素C。由于合成化學(xué)的進展和技術(shù)難關(guān)的攻克，將頭孢菌素C水解，加上不同側(cè)鏈后，成功地合成許多高活力的半合成頭孢菌素。經(jīng)過一二十年的發(fā)展，頭孢菌素一代、二代、三代出現(xiàn)，如今，以青霉素、頭孢菌素為主體的-內(nèi)酰胺類抗生物已成為最重要的化學(xué)治療劑。在醫(yī)用藥品銷售市場上，它的消耗量已相當(dāng)于所有

12、其他抗生素量的總和。后抗生素時代替考拉寧的化學(xué)分子式隨著抗生素的廣泛運用，在臨床上亦引起了一些問題。細菌耐藥性是21世紀全球關(guān)注的熱點，它對人類生命健康所構(gòu)成的威脅極不亞于艾茲病、癌癥和心血管疾病所構(gòu)成的威脅。上世紀90年代以來，針對臨床上感到棘手的MRSA、VRE和PRSP等耐藥菌，從微生物代謝產(chǎn)物中不斷地開發(fā)了一系列非常有效的藥物如：鏈陽性菌素類抗生素共殺霉素、肽類抗生素替考拉寧、達托霉素和雷莫拉寧等，以及新型抗真菌抗生素Caspofungin、Micafungin和Anidulafungin等，對控制這些耐藥菌和真菌引起的感染起到了重要的作用?？股匮芯康牟粩嗌钊?，作用對象的不斷擴大，人

13、們在“抗菌”抗生素之外又找到抗腫瘤、抗原蟲、抗寄生蟲等用于人、畜及農(nóng)業(yè)的抗生素。60年代后期，Umezawa等用新抗生素篩選相似的程序，以人體代謝過程中的特殊酶為靶子，篩選出微生物產(chǎn)生的低分子酶抑制劑，拉開了研究微生物產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)的序幕。繼而許多學(xué)者陸續(xù)開展這方面研究。到7080年代，國內(nèi)外發(fā)現(xiàn)并報道的生物活性物質(zhì)逐漸增多，并已有數(shù)十種用于臨床，畜獸醫(yī)或農(nóng)用中。目前已經(jīng)應(yīng)用和正在開發(fā)的主要品種有阿維菌素、依維菌素（由阿維菌素經(jīng)過化學(xué)修飾獲得）、doramectin、moximectin、milbmectin、milbemycin、milbemycin oxime和emanect

14、in、prinomectin等。1990年，Monaghan等將這類微生物產(chǎn)生的活性物質(zhì)，命名為生物藥物素?？股匮芯康念I(lǐng)域，已不單純局限于“抗菌”抗生素，抗生素研究進入一個開發(fā)微生物產(chǎn)生的有實用價值的生理活性物質(zhì)的新階段?？股氐臍v史還遠未結(jié)束。尋找新抗生素的工作還需要繼續(xù)進行。新的抗生素的發(fā)現(xiàn)是無止境的，這是科學(xué)發(fā)展的必然要求，更是人類健康事業(yè)的需要。三、常用 抗生素種類抗生素，顧名思義是抵抗致病微生物的藥物。是由細菌、真菌或其他微生物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類物質(zhì)。用于治病的抗生素除由此直接提取外，還可用人工合成及部分人工合成（稱半合成抗生素）的方法制造而得，形成了

15、龐大的抗生素家族，也是臨床上廣泛應(yīng)用的抗感染藥物。目前，臨床上應(yīng)用的抗生素品種繁多，主要有以下大類。 青霉素類抗生素（1）青霉素、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素V（苯氧甲基青霉素）。（2）苯唑西林、氯唑西林（3）氨芐西林（如必仙素®氨芐西林膠囊）、阿莫西林（如阿莫西林膠囊）；哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、青霉素V。頭孢菌素類抗生素常用有頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢拉定（如克必力®頭孢拉定膠囊）、頭孢硫脒（如仙力素®頭孢硫脒）、頭孢呋辛、頭孢克洛（如優(yōu)克諾®頭孢克洛片）、頭孢丙烯（如銀力舒®頭孢丙稀分散片）、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮

16、、頭孢吡肟、頭孢克肟（如世福素®頭孢克肟膠囊/顆粒）。喹諾酮類抗菌藥諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星（如蓋洛仙®氧氟沙星片）、環(huán)丙沙星（如奎諾仙®鹽酸環(huán)丙沙星片）、左氧氟沙星（如銀力泰®鹽酸左氧氟沙星片）、加替沙星、莫西沙星。酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑阿莫西林/克拉維酸如金力舒®阿莫西林克拉維酸鉀片（7:1）替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素（如紅霉素腸溶片）、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素（如乙酰螺旋霉素片）、交沙霉素、柱晶白霉素。大環(huán)內(nèi)酯類新品種阿奇霉素（如使力康®阿奇霉素膠囊）、克拉霉素（如使力安®克拉霉素片）、羅紅霉素（如新卡羅®羅紅霉素膠囊）。四環(huán)素類及氯霉素類抗生素四環(huán)素、金霉素、土霉素及半合成四環(huán)素類多西環(huán)素（強力霉素）、美他環(huán)素（甲烯土霉素）和米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）。氯霉素、甲砜霉素、林可霉素類和糖肽類抗生素林可霉素及克林霉素。萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧。其他