年酮康唑工藝再驗(yàn)證方案

1、2009年酮康唑工藝驗(yàn)證 編號(hào)：STP-YZ-Y002-02 2009年 酮 康 唑 工 藝 驗(yàn) 證 方 案南 京 白 敬 宇 制 藥 有 限 責(zé) 任 公 司方案起草起草人簽名日期原料事業(yè)部 曹寶龍方案審核審核人簽名日期原料事業(yè)部技術(shù) 朱軍國(guó)際注冊(cè)經(jīng)理 邢亞菲方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人簽名批準(zhǔn)日期原料事業(yè)部生產(chǎn) 仇愛(ài)友質(zhì)量總監(jiān) 白堅(jiān)目 錄1. 目的2. 范圍3. 驗(yàn)證的產(chǎn)品4. 驗(yàn)證地點(diǎn)5. 責(zé)任分工6. 設(shè)備7. 驗(yàn)證8. 取樣計(jì)劃及可接受標(biāo)準(zhǔn) 9.驗(yàn)證結(jié)果10.附加研究11. 最終評(píng)價(jià)與結(jié)論12. 再驗(yàn)證條件及周期13附原始檢測(cè)數(shù)據(jù)(包括儀器校驗(yàn)、使用記錄，試劑配制以及稱量記錄)2009年酮康唑工藝驗(yàn)

2、證1. 目的酮康唑原料藥成品工藝原設(shè)計(jì)能力每月最大產(chǎn)量10噸，由于工藝技術(shù)人員的努力，這幾年該產(chǎn)品質(zhì)量越來(lái)越好，市場(chǎng)份額也隨之不斷擴(kuò)大，為了滿足市場(chǎng)需求，同時(shí)也為了降低制造成本，決定對(duì)設(shè)備進(jìn)行調(diào)整，酮康唑增加一臺(tái)縮合釜2000L、增加一臺(tái)乙酸乙酯回收釜2000L、增加二臺(tái)結(jié)晶釜1500L，將水析釜由原來(lái)2000L換成3000L,將原來(lái)的SS-800離心機(jī)換成SS-1000,SD-800 換成SB-1200吊袋式離心機(jī)，將常壓烘箱換成FG200沸騰干燥機(jī)，這樣就能使月產(chǎn)量由原來(lái)的10噸擴(kuò)產(chǎn)到20噸。另外考慮到成本因素以及發(fā)展循環(huán)經(jīng)濟(jì)，使溶劑越用越少，成本不斷降低為原則。在不降低酮康唑成品質(zhì)量的前

3、提下套用本步回收二甲基亞砜50%，這樣既能降低成本，又解決了生產(chǎn)中產(chǎn)生的廢溶劑問(wèn)題。另外，為了提高收率，決定取消預(yù)精制，用水析料直接精制。此次驗(yàn)證主要對(duì)設(shè)備擴(kuò)大后的生產(chǎn)過(guò)程中及對(duì)套用本步回收二甲基亞砜50%和用水析料直接精制可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變化的因素，確認(rèn)生產(chǎn)工藝、工藝質(zhì)量控制點(diǎn)、確認(rèn)驗(yàn)證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.范圍本次驗(yàn)證的工序: 酮康唑縮合、 水析、精制、結(jié)晶、離心過(guò)濾、干燥、混合、過(guò)篩、粉碎、包裝。以及乙酸乙酯回收工序。3.驗(yàn)證的產(chǎn)品原料藥酮康唑4.驗(yàn)證地點(diǎn) 酮康唑生產(chǎn)合成區(qū)、潔凈區(qū)5.責(zé)任分工5.1驗(yàn)證人員職責(zé)分工姓 名部 門職 務(wù)職責(zé)分工楊倬英質(zhì)量管理部總 監(jiān)組織驗(yàn)證，批準(zhǔn)驗(yàn)證方

4、案和驗(yàn)證報(bào)告李曄質(zhì)量管理部QC經(jīng)理對(duì)本品涉及的標(biāo)準(zhǔn)、方法進(jìn)行確認(rèn)，組織人員按方案取樣檢驗(yàn)邢亞飛質(zhì)量管理部國(guó)際注冊(cè)經(jīng)理對(duì)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告進(jìn)行形式審核朱世琴質(zhì)量管理部QA對(duì)驗(yàn)證活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)控、指導(dǎo)朱軍原料事業(yè)部技術(shù)總監(jiān)對(duì)驗(yàn)證活動(dòng)進(jìn)行指導(dǎo)，審核驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告謝后奇原料事業(yè)部設(shè)備總監(jiān)組織人員對(duì)涉及的廠房、設(shè)備、公用設(shè)施進(jìn)行確認(rèn)和跟蹤監(jiān)控仇愛(ài)友原料事業(yè)部生產(chǎn)總監(jiān)組織人員按驗(yàn)證方案進(jìn)行生產(chǎn)呂重陽(yáng)原料事業(yè)部生產(chǎn)經(jīng)理按照驗(yàn)證方案安排生產(chǎn)曹寶龍?jiān)鲜聵I(yè)部工藝經(jīng)理起草驗(yàn)證方案和報(bào)告，謝衛(wèi)忠原料事業(yè)部生產(chǎn)工序組長(zhǎng)驗(yàn)證的現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施，并對(duì)參加驗(yàn)證操作人員進(jìn)行培訓(xùn)，驗(yàn)證數(shù)據(jù)和報(bào)告的整理匯總5. 2驗(yàn)證小組職責(zé)制定驗(yàn)證方

5、案，參與驗(yàn)證全過(guò)程，并對(duì)主要工藝、和質(zhì)量控制點(diǎn)把關(guān)，做好數(shù)據(jù)收集，保證數(shù)據(jù)完整，驗(yàn)證文檔管理。把好檢驗(yàn)關(guān)，對(duì)驗(yàn)證產(chǎn)品留樣，做好穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和加速留樣考察。6.驗(yàn)證所用設(shè)備： 設(shè)備名稱設(shè)備編號(hào)設(shè)備數(shù)量設(shè)備型號(hào)縮合釜 22000L水析釜1 3000 L粗品離心機(jī)1 SS-1000熱風(fēng)循環(huán)烘箱1CT-C-型精制釜11500L壓濾器10.3m2吊袋式離心機(jī)1SB-1200精制結(jié)晶釜41500L沸騰干燥機(jī)1FG200振蕩篩1ZS350料斗混合機(jī)1HZD-1000B氣流粉碎機(jī)1QYN-200電子臺(tái)秤1JPC75kg7.驗(yàn)證：7.1驗(yàn)證前確認(rèn)：本驗(yàn)證必須在空氣凈化系統(tǒng)、純化水制備系統(tǒng)、設(shè)備系統(tǒng)、設(shè)備清洗驗(yàn)證完

6、成確認(rèn)合格后進(jìn)行。7.1.1酮康唑工藝驗(yàn)證 STP-YZ-119-01酮康唑崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 SOP-SC-A-KE(001-009)-03 酮康唑生產(chǎn)線設(shè)備清洗驗(yàn)證。所用原輔料符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。檢查確認(rèn)人： 確認(rèn)日期:7.1.2檢驗(yàn)儀器的確認(rèn)儀器名稱儀器編號(hào)最近校正日期結(jié)論有效期至熔點(diǎn)儀快速水份測(cè)定儀卡氏滴定裝置分析天平氣相色譜儀檢查確認(rèn)人： 確認(rèn)日期:生產(chǎn)日期 驗(yàn)證粗品批號(hào)驗(yàn)證精品批號(hào)驗(yàn)證成品批號(hào)7.2驗(yàn)證批號(hào):7.3驗(yàn)證批號(hào)使用的原料:7.3.1原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料名稱物料代碼檢查項(xiàng)目質(zhì)量規(guī)格氫氧化鉀(STP-ZL-Y017-03)301003601外觀白色片狀結(jié)晶含量90乙醇95(STP-ZL

7、-Y09-03)301004301外觀無(wú)色透明易發(fā)揮液體含量v/v95.0收集7780餾份水份0.2水份0.2比重g/mld0.8600.870二甲基亞砜(STP-ZL-Y020-03)301006301外觀無(wú)色、無(wú)臭、強(qiáng)吸濕性液體或晶體含量99.0水份0.2比重d1.0991.105活性酯(STP-ZL-Y013-03)301004001外觀淺黃或類白色結(jié)晶性粉末熔點(diǎn)122 熔距4水份0.3%含量98.0%側(cè)鏈(STP-ZL-Y014-03)301004101外觀淺粉或類白色結(jié)晶性粉末熔點(diǎn)180 熔距3水份0.3%含量98.0%丙酮(STP-ZL-Y05-03)301006401外觀無(wú)色、易

8、揮發(fā)、易燃液體，有微香氣味比重0.7893水份0.5含量95%酸度0.25ml回收丙酮(STP-ZL-Y015-03)301006402外觀無(wú)色或淡黃、易揮發(fā)、易燃液體，有微香氣味比重0.7893水份0.5含量90%酸度0.25ml不溶物0.5回收二甲基亞砜(STP-ZL-Y023-03)301020001外觀無(wú)色、無(wú)臭、強(qiáng)吸濕性液體或晶體含量99.0水份0.3比重d1.0991.105不溶物0.5醋酸乙酯(STP-ZL-Y024-03)301001701外觀無(wú)色透明易發(fā)揮液體比重d0.8970.902水份0.2回收醋酸乙酯(STP-ZL-Y030-03)301001701外觀無(wú)色透明易發(fā)揮液

9、體比重d0.8970.902水份1767藥用炭(STP-ZL-Y033-03)301002801性狀黑色粉末；無(wú)臭，無(wú)味，無(wú)砂型重金屬0.003%熾灼殘?jiān)?.0%性狀黑色粉末；無(wú)臭，無(wú)味，無(wú)砂型7.3.2原料質(zhì)量驗(yàn)證水析批號(hào)原料名稱原料批號(hào)原料熔點(diǎn)()原料含量() 7.4 驗(yàn)證內(nèi)容 酮康唑增加一臺(tái)縮合釜2000L、增加一臺(tái)乙酸乙酯回收釜2000L、增加二臺(tái)結(jié)晶釜1500L，將水析釜由原來(lái)2000L換成3000L,將原來(lái)的SS-800離心機(jī)換成SS-1000,SD-800 換成SB-1200吊袋式離心機(jī)，將常壓烘箱換成FG200沸騰干燥機(jī)，這樣就能使月產(chǎn)量由原來(lái)的10噸擴(kuò)產(chǎn)到20噸。本次驗(yàn)證須增

10、加檢測(cè)項(xiàng)目，具體如下:7.4.1本次驗(yàn)證須增加檢測(cè)項(xiàng)目，具體如下7.4.1.1小試研究(縮合反應(yīng)溫度范圍加大)7.4.1.2縮合反應(yīng)終點(diǎn)判斷(轉(zhuǎn)化率)、雜質(zhì)分布(三批附圖并注明檢測(cè)方式)7.4.1.3水析料結(jié)晶溫度以及沖洗PH控制 7.4.1.4離心機(jī)要進(jìn)行效率驗(yàn)證7.4.1.5干燥時(shí)間驗(yàn)證，分段取樣檢測(cè)7.4.1.6混合均一性驗(yàn)證(粒度、晶形分布圖表)7.4.2 工藝簡(jiǎn)圖二甲基亞砜、活性酯側(cè)鏈、氫氧化鉀縮合反應(yīng)加水水析 丙酮沖洗離心甩濾干燥乙酸乙酯精制壓濾結(jié)晶甩濾干燥混合過(guò)篩粉碎化驗(yàn)潔凈區(qū)30萬(wàn)級(jí)包裝物料衡算1.酮康唑反應(yīng)：制備：±順1乙?；?對(duì)（2，4 二氯苯基）2（咪唑基1甲基

11、）1，3二惡戊烷基4）甲氧基哌嗪 分子量：?；颩=220.27 活性酯M=483.366 酮康唑M=531.44投料量：400理論量：440實(shí)際產(chǎn)量：387參考收率：88.0%0.9103×酮康唑酮康唑收率= ×100% 活性酯7.4.3關(guān)鍵工藝參數(shù)工藝步驟編號(hào)關(guān)鍵工藝參數(shù)描述關(guān)鍵參數(shù)限度目標(biāo)控制值控制原因1縮合反應(yīng)投料配比±0活性酯：側(cè)鏈：亞砜：KOH= 1：0.475：3.6：0.1625 產(chǎn)品外觀2縮合反應(yīng)溫度29-3429-34產(chǎn)品熔點(diǎn)3水析離心溫度15±115±1產(chǎn)品收率4水析沖洗PH7±0.57±0.5精制5水

12、析料乙酯沖洗量10±1L10±1L產(chǎn)品雜質(zhì)6水析料丙酮沖洗量每機(jī)60L每機(jī)60L產(chǎn)品雜質(zhì)7水析料干烘溫度,時(shí)間80-90、20小時(shí)80-90、20小時(shí)產(chǎn)品水份8精制配比±0水析料:乙酸乙酯=1:17產(chǎn)品外觀9精品離心溫度0±20±2產(chǎn)品收率7.4.4驗(yàn)證操作7.4.4.1本次驗(yàn)證工藝配方酮康唑縮合反應(yīng)原料名稱物料代碼化學(xué)名投料量重量比活性酯301004001順一2一(2,4一二氯苯基)一2一(1H一咪唑基一1一甲基)一1,3一噁戊烷基一4一甲基對(duì)甲基苯磺酸酯400kg1側(cè)鏈3010041011一乙?；?一(4一羥苯基)哌嗪190kg0.475

13、二甲基亞砜50%+回收二甲基亞砜50%3010063011440kg3.6氫氧化鉀30100360165kg0.16257.4.4.2工藝操作過(guò)程7.4.4.2.1打開酮康唑縮合反應(yīng)釜真空閥,按投料比抽入經(jīng)計(jì)量后的二甲基亞砜，抽畢,關(guān)真空閥，開放空閥，開攪拌,開冷凍閥降溫至40，打開鍋蓋，開真空閥約1/3，負(fù)壓下分別投入秤量好的氫氧化鉀、側(cè)鏈、活性酯。投料畢，30分鐘后，開冷凍或汽閥，調(diào)節(jié)反應(yīng)釜溫度至30，并在2934保溫反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)畢,打開水析釜真空閥及攪拌，打開縮合反應(yīng)釜底閥，將縮合反應(yīng)釜料全部抽入水析結(jié)晶釜，抽畢，關(guān)縮合釜底閥，關(guān)真空閥，打開鍋蓋, 水析釜再補(bǔ)加飲用水至鍋口(以不溢

14、出為準(zhǔn))，開冷凍閥降溫至15，關(guān)冷凍閥，1小時(shí)后可離心甩濾。7.4.4.2.2打開水析釜底閥放料，放料時(shí)要將料液緩慢、分次加入離心機(jī)，全部料液分7機(jī)濾完，每機(jī)過(guò)濾量為潮重70-80kg,亞砜母液灌桶，每機(jī)過(guò)濾后的亞砜母液可加5L回收高沸點(diǎn)乙酸乙酯作消泡劑以便灌桶,每機(jī)離心過(guò)濾料要用水沖洗三次,前二次都要水沖60秒并甩干,沖水時(shí)要將4分水管閥開到最大。第三次先用15L(不銹鋼小拎桶1滿桶) 回收高沸點(diǎn)乙酸乙酯沖洗并甩干,最后一次用水沖洗至PH7,用廣泛PH試紙測(cè)，再用60%丙酮沖洗，每機(jī)沖洗量為60L。沖水完畢后甩40分鐘，按離心機(jī)停機(jī)按扭停機(jī)。離心機(jī)自然停止運(yùn)行后出料得酮康水析料，進(jìn)烘，在80

15、-90烘20小時(shí)，出烘，填寫請(qǐng)驗(yàn)單,通知化驗(yàn)室取樣，用混合樣化驗(yàn)。7.4.4.2.3酮康唑精制（乙酸乙酯密度d20=0.9）原料名稱規(guī)格投料量重量比酮康唑粗品自制105kg1醋酸乙酯自制1500L13活性炭工業(yè)6kg0.057 (按水析料：醋酸乙酯=1：13加醋酸乙酯) 計(jì)算精制所需醋酸乙酯量。7.4.42.4定量稱取粗品酮康唑105kg，醋酸乙酯1500L，投入酮康唑精制鍋，加活性炭6kg，升溫回流30分鐘后壓濾。7.4.42.5壓入結(jié)晶鍋內(nèi)，用冰鹽水降溫至5以下,保溫6小時(shí)后離心甩濾，濾干，進(jìn)烘，出烘。7.4.42.6過(guò)篩、打粉、混合化驗(yàn)合格后,包裝、入庫(kù)。7.4.4.3乙酸乙酯回收7.4

16、.4.3.1將乙酸乙酯濾液分次泵入乙酸乙酯回收釜，緩慢升溫至有液體從玻璃管流出并充滿分水器形成回流，回流時(shí)塔頂溫度在77，釜內(nèi)溫在73，回流過(guò)程會(huì)不斷有水珠沉到分水器下部，形成明顯水層，該水層20分鐘放一次，放入下面不銹鋼桶內(nèi)?；亓鞣炙?，開始減壓回收乙酸乙酯。剛開始轉(zhuǎn)減壓時(shí)易沖料要觀察減壓釜，可用放空閥調(diào)節(jié)負(fù)壓大小使之平穩(wěn)回收，待液面穩(wěn)定后關(guān)放空閥，進(jìn)行減壓回收，此時(shí)負(fù)壓應(yīng)逐步控制在0.08Mpa以上，減壓過(guò)程大約1.5小時(shí)，減壓畢，關(guān)閉汽閥停止升溫并關(guān)真空泵。8.取樣計(jì)劃及可接受標(biāo)準(zhǔn)8.1取樣計(jì)劃:除常規(guī)取樣外增加加速試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)的取樣，按藥典規(guī)定留樣數(shù)量取樣外,驗(yàn)證批號(hào)所涉及的原輔料、

17、中間體、包材不能按常規(guī)取樣,需按批每桶或每袋取樣并詳細(xì)記錄以保證驗(yàn)證成功.取樣計(jì)劃表格日期名稱取樣批號(hào)取樣量取樣人崗位檢測(cè)項(xiàng)目8.1.2取樣規(guī)定:按成品批號(hào)每桶取樣，水析料烘干后每袋取樣混合后檢測(cè)，回收乙酸乙酯每批取三次樣檢測(cè)，回收二甲基亞砜套用需每桶取樣。8.2內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)8.2.1酮康唑水析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性 狀淺黃或類白色粉狀結(jié)晶熔 點(diǎn)146水 份0.3%8.2.2酮康唑精品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性 狀類白色粉狀結(jié)晶精制熔點(diǎn)148水 份0.4%8.2.3酮康唑成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn):中國(guó)藥典20059.驗(yàn)證結(jié)果9.1小試研究(縮合反應(yīng)溫度范圍加大)序號(hào)投料量(克)溫度范圍得量熔點(diǎn)旋光含量12

1834320034-38結(jié)論 檢驗(yàn)人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 9.2 縮合反應(yīng)終點(diǎn)判斷(轉(zhuǎn)化率) 9.2.1轉(zhuǎn)化率驗(yàn)證批號(hào)轉(zhuǎn)化率9.2.2雜質(zhì)分布(三批附圖并注明檢測(cè)方式)附錄結(jié)論 檢驗(yàn)人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 9.3水析料結(jié)晶溫度以及沖洗PH控制 批號(hào)溫度PH含量有機(jī)物無(wú)機(jī)物9.4離心機(jī)要進(jìn)行效率驗(yàn)證批號(hào)離心機(jī)次殘留溶劑有機(jī)物無(wú)機(jī)物水份結(jié)論 檢驗(yàn)人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 9.5干燥時(shí)間分段取樣檢測(cè)批號(hào)溫度時(shí)間水份%655101565915136581517結(jié)論 檢驗(yàn)人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 9.6混合均一性驗(yàn)證批號(hào)裝量時(shí)間轉(zhuǎn)速熔點(diǎn)含量外觀溶解比

19、色結(jié)論 檢驗(yàn)人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 9.7過(guò)篩后晶形、粒度分布9.7.1粒度分布（1）、本公司鹽酸左旋咪唑產(chǎn)品有普粉，一次微粉，二次微粉三種?，F(xiàn)將粒度分布情況介紹如下： 普粉粒度分布：在841m420m約占20% 在420m150m約占50% 在150m58m約占30%（2）、本公司生產(chǎn)的鹽酸左旋咪唑連續(xù)三批產(chǎn)品粒度分布表及粒度分布圖篩號(hào)目數(shù)篩孔內(nèi)徑m通過(guò)百分比（%）批號(hào)批號(hào)批號(hào)1208412305903404204503555603006801807100150812012591401001016085111808012200751325058注：檢測(cè)方法為篩分法，檢測(cè)儀器為中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)篩。補(bǔ)充分布圖，附錄一次微粉（批號(hào)）加工后粒度分布圖補(bǔ)充分布圖附錄二次微粉（批號(hào)）加工后粒度分布補(bǔ)充分布圖附錄9.6.2晶形分布(電子顯微掃描附圖三批) 附錄結(jié)論 檢驗(yàn)人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 9.7 酮康唑水析檢驗(yàn)結(jié)果序號(hào)水析批號(hào)檢驗(yàn)項(xiàng)目(內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn))性 狀熔點(diǎn)（）水 份（）123結(jié)論 檢驗(yàn)人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 9.8酮康唑水