達(dá)比加群脂的基本藥理知識(shí)

1、基本信息【中文商品名】泰畢全？【英文商品名稱】Pradaxa?【通用名】達(dá)比加群酯膠囊【漢語(yǔ)拼音】Dabijiaq un zhi Jia onang【英文通用名稱】Dabigatra n Etexilate Capsules【主要成分】達(dá)比加群酯【規(guī)格】（1）110mg （以達(dá)比加群酯計(jì)）和（2）150mg （以達(dá)比加 群酯計(jì)）【劑型】膠囊劑【單位】盒【包裝】雙鋁泡罩包裝：每盒10粒（1X10粒/板），每盒30粒（3X10 粒/板）或每盒60粒（6X10粒/板）膠囊【貯藏】密封，在25oC以下干燥保存?！居行凇?6個(gè)月【批準(zhǔn)文號(hào)】進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H , H , H , H1國(guó)藥準(zhǔn)字：J,

2、J【1【生產(chǎn)企業(yè)】Boehri nger In gelheim Pharma GmbH & Co.KG 【性狀】本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色顆粒?！局饕煞帧窟_(dá)比加群酯2化學(xué)名稱：快丙氨酸，N-2-4-（己氧基）羰基氨基亞氨基甲基苯基氨基甲基卜1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基羰基卜N-2-嘧啶-,乙酯，甲磺酸鹽化學(xué)分子式：C34H4lN7O5CH4O3S2分子圖【分子量】723.86 （甲磺酸鹽）627.75 （游離物）適應(yīng)癥預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）:先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞左心室射血分?jǐn)?shù)40%半有癥狀的心力衰竭，

3、紐約心臟病協(xié)會(huì)（ NYHA）心功能分級(jí)級(jí)年齡75歲年齡65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿?、冠心病或高血壓用法用量用水送服，餐時(shí)或餐后服用均可。請(qǐng)勿打開膠囊。成人的推薦劑量為每日口服 300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應(yīng)維持終生治療。特殊人群（1）存在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者下面列出了增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素：如，年齡> 75歲、中度腎功能受損肌酐清除率（CrCL）3050ml/min，或接受強(qiáng)效P-糖蛋白（P-gp ）抑制劑聯(lián)合治療，抗血小板藥物聯(lián)合治療或之前曾發(fā)生胃腸道出血等。對(duì) 于存在上述一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，醫(yī)生可考慮將患者的每日劑量 減少為220mg，即每次1粒110mg的膠

4、囊，每日兩次。（2）腎功能不全患者在開始本品治療前應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能受損的患者（即 CrCL<30mL/min ）。尚無(wú)數(shù)據(jù)支持在重 度腎功能受損患者中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療。輕、中度腎功能受損患者無(wú)需調(diào)整劑量，對(duì)于中度腎功能受損患者（肌酐清除率為3050ml/min ），應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評(píng)估。在治 療過(guò)程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量 不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估。達(dá)比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗(yàn)中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)有限。（3）老年患者80歲及以上年齡的患者治療

5、劑量為每日220mg ,即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。在老年人中開展的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，年齡相關(guān)的腎功能下降的患 者中，藥物暴露會(huì)增加。由于腎功能損傷在老年患者（>75歲）中很常見，在開始本品治療前 應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能受損 的患者（即CrCL<30mL/min ）。參見腎功能受損患者的用法用量。（4）與其他藥物的轉(zhuǎn)換治療從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥12小時(shí)之后進(jìn)行。從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療應(yīng)在下一次治療時(shí)間前 2小時(shí)內(nèi)服用本品，如果患者正在接受維持治 療（如靜脈給予普通肝素），則應(yīng)在停藥

6、時(shí)服用本品。從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當(dāng)INR （凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）<2.0時(shí)，可立即給予本品治療。從本品轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時(shí)開始維生素K拮抗劑（VKA ）治療：當(dāng)CrCL>50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前 3天開始給予VKA治 療；當(dāng)30ml/min < CrCL<50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前 2天給予 VKA治療。（5）其他心臟復(fù)律:心臟復(fù)律過(guò)程中，可維持本品治療。遺漏服藥:若距下次用藥時(shí)間大于 6小時(shí)，仍能服用本品漏服的劑量 如果距下次用藥不足6小時(shí)，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補(bǔ)

7、漏服劑 量而使用雙倍劑量的藥物。不良反應(yīng)在考察達(dá)比加群酯在房顫患者中預(yù)防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵研究中，共計(jì)12,042例患者接受達(dá)比加群酯治療。其中6,059例患者接受達(dá)比加群酯每次150mg、每日兩次的治療，5,983例患者接受每次110mg、 每日兩次的治療。共有22%接受卒中或SEE預(yù)防的房顫患者(最長(zhǎng)治療時(shí)間達(dá)3年)出現(xiàn)不良反應(yīng)。最常報(bào)告的不良反應(yīng)是出血，大約16.5%接受卒中和SEE預(yù)防治療的房顫患者發(fā)生不同程度的出血。雖然臨床試驗(yàn)中發(fā)生頻率很低，但大出血或嚴(yán)重出血仍有可能發(fā)生， 任何位置的出血有可能會(huì)導(dǎo)致殘疾、危及生命或致命性結(jié)果。表1為預(yù)防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究中所

8、觀察到的不良反應(yīng)，依據(jù)系統(tǒng)器官分類(SOC )列出并使用以下慣用發(fā)生頻率定義進(jìn) 行分類：十分常見(> 1/10;常見(> 1/100,<1/10);偶見(> 1/1,000,<1/100 );罕見(> 1/10,000,<1/1,000 );十分罕見(<1/10,000 );不明確(從現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法估計(jì))。表1 RE-LY試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)SOC/優(yōu)先術(shù)語(yǔ)達(dá)比加群酯110mg，每日兩次達(dá)比加群酯150mg，每日兩次治療患者數(shù)量5,9836,059血液和淋巴系統(tǒng)異常貧血常見常見血紅蛋白減少偶見偶見血小板減少癥偶見偶見紅細(xì)胞壓積減少罕見罕見免疫系統(tǒng)

9、異常藥物過(guò)敏反應(yīng)偶見偶見皮疹偶見偶見瘙癢偶見偶見蕁麻疹罕見罕見支氣管痙攣不明確十分罕見血管性水腫罕見罕見過(guò)敏反應(yīng)不明確不明確神經(jīng)系統(tǒng)異常顱內(nèi)出血偶見偶見血管異常血腫偶見偶見出血偶見偶見呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈異常鼻出血常見常見咯血偶見偶見胃腸道異常胃腸道出血常見常見腹痛常見常見腹瀉常見常見消化不良常見常見惡心常見常見直腸出血偶見偶見痔瘡出血偶見偶見胃腸道潰瘍偶見偶見胃食管炎偶見偶見胃食管返流性疾病偶見偶見嘔吐偶見偶見吞咽困難偶見偶見肝膽系統(tǒng)異常丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高偶見偶見天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高偶見偶見肝功能異常/肝功能檢查異常常見常見肝酶升高罕見罕見高膽紅素血癥罕見罕見皮膚和皮下組織異常皮膚出血偶

10、見偶見肌肉骨骼、結(jié)締組織和骨骼異常關(guān)節(jié)血腫罕見罕見腎臟和泌尿系統(tǒng)異常泌尿生殖系統(tǒng)出血偶見常見血尿偶見偶見全身性和給藥部位異常注射部位出血罕見罕見導(dǎo)管部位出血罕見罕見損傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥切口出血偶見偶見創(chuàng)傷性出血偶見偶見出血表2列出了房顫患者血栓栓塞性卒中和 SEE預(yù)防的關(guān)鍵研究中分類 為大出血和任何出血的出血事件。表2 RE-LY試驗(yàn)中的出血事件數(shù)量及年化事件率(%)達(dá)比加群酯110mg，每日兩次達(dá)比加群150mg，每日兩次華法林隨機(jī)化受試者6,0156,0766,022大出血342（2.87 %）399（3.32 %）421 （3.57 %）顱內(nèi)出血27（ 0.23 %）38（ 0.32

11、%）90（0.76 %）胃腸道出血134（ 1.14 %）186（ 1.57 %）125（ 1.07 %）致死性出血23（ 0.19 %）28（ 0.23 %）39（0.33 %）小出血1,566（ 13.16 %）1,787 （ 14.85 %）1,93（16.37 %）任何出血1,754 （ 14.74 %）1,993 （ 16.56 %）2,166（18.37 %）滿足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)可稱為大出血：出血伴有血紅蛋白水平至少下降 20g/L，或?qū)е滦栎斞蜓?xì)胞至少 達(dá)2個(gè)單位的出血。在關(guān)鍵部位或器官發(fā)生癥狀性出血：眼內(nèi)、顱內(nèi)、椎管內(nèi)或伴有骨筋 膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血、腹膜后出血、關(guān)

12、節(jié)內(nèi)出血或心包出血。滿足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)的大出血被稱為危及生命的出血：致死性出血、癥狀性顱內(nèi)出血；伴有血紅蛋白至少下降 50g/L的出血； 需要輸血或血細(xì)胞至少達(dá) 4個(gè)單位的出血，伴有低血壓而需靜脈使用升 壓藥的出血；必須外科手術(shù)治療的出血。與接受華法林治療者相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次110mg、每日兩次和每次150mg、每日兩次的患者，總體出血、危及生命的出血和顱 內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)呈顯著下降（pv0.05 ）。與華法林相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群 酯每次110mg、每日兩次的受試者的大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（危險(xiǎn)比0.80，p=0.0026）。與華法林相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次150mg、每日兩次的

13、受試者的胃腸道大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（危險(xiǎn)比1.47，p=0.0008）,這種情況主要出現(xiàn)在 > 75歲的患者中。各亞組（如：腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑制劑等聯(lián)合用藥）均表現(xiàn)出達(dá)比加群與華法林相比在預(yù)防卒中和SEE方面的益處，以及顱內(nèi)出血（ICH ）風(fēng)險(xiǎn)的下降。在使用抗凝血藥治療時(shí)大出血風(fēng)險(xiǎn)增 加的特定患者亞組中，達(dá)比加群的過(guò)高出血風(fēng)險(xiǎn)是由胃腸道出血導(dǎo)致， 一般出現(xiàn)在達(dá)比加群酯治療開始后的前36個(gè)月。心肌梗死在RE-LY研究中，達(dá)比加群酯的心肌梗死年化事件率為 0.82% （達(dá) 比加群酯110mg、每日兩次）和0.81%（達(dá)比加群酯150mg、每日兩次）， 華法林為0.64%

14、。禁己禁忌、*已知對(duì)活性成分或本品任一輔料過(guò)敏者。重度腎功能受損（CrCI<30ml/min ）患者。臨床上顯著的活動(dòng)性出血。有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病變或狀況，如當(dāng)前或近期消化道潰瘍，高出血風(fēng)險(xiǎn)的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)， 近期顱內(nèi)出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈 瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，如普通肝素（UFH ），低分子肝素（依 諾肝素、達(dá)肝素等），肝素衍生物（磺達(dá)肝癸鈉等），口服抗凝藥（華 法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至本品或反 之，以及UFH用于維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝康倪@些

15、情況下。-有預(yù)期會(huì)影響存活時(shí)間的肝功能受損或肝病。*聯(lián)合使用環(huán)抱菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)隆。*機(jī)械人工瓣膜。注意事項(xiàng)肝功能受損房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗(yàn)中排除了肝酶增高 2ULN（正常值上限）的患者。對(duì)這一患者亞組無(wú)治療經(jīng)驗(yàn)，所以不推薦該人 群使用本品。出血風(fēng)險(xiǎn)與其他所有抗凝藥物一樣，出血風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用達(dá)比加群酯。 在接受達(dá)比加群酯治療的過(guò)程中，任何部位都可能發(fā)生出血。如果出現(xiàn) 難以解釋的血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積或血壓的下降，應(yīng)注意尋找出血部 位。以下因素與達(dá)比加群血藥濃度增高有關(guān)：腎功能下降（CrCL3050mL/min ）、年齡 75歲、低體重50k

16、g或聯(lián)合使用強(qiáng)效P-gp抑制劑 （如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）（參見【用法用量】、【藥物相互 作用】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛會(huì)使達(dá)比加群的暴露量增加，并且可能表現(xiàn)出藥效學(xué)相互作用，結(jié)果導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。在一項(xiàng)預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達(dá)比加群與胃腸道（GI）大出血發(fā)生率較高相關(guān)，達(dá)比加群酯150mg每日兩次給藥后，大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，這種風(fēng)險(xiǎn)增加出現(xiàn)于老年 患者（75歲）中。使用乙酰水楊酸（ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎 藥（NSAID ）及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑（ PPI）或組 胺2 （ H2）-阻滯劑治療的胃食管反流會(huì)增加胃腸

17、道出血的風(fēng)險(xiǎn)。在這些 房顫患者中，應(yīng)考慮達(dá)比加群酯的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次?？煽紤]使用 PPI預(yù)防GI出血。聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛會(huì)使達(dá)比加群的暴露量增加，并且可能表現(xiàn)出藥效學(xué)相互作用，結(jié)果導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加（參見【藥物相互作用】）。在一項(xiàng)預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達(dá)比加群與胃腸道（GI）大出血發(fā)生率較高相關(guān)，達(dá)比加群酯150mg每日兩次給藥后，大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，這種風(fēng)險(xiǎn)增加出現(xiàn)于老年 患者（75歲）中。使用乙酰水楊酸（ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎 藥（NSAID ）及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑（ PPI）或組 胺2

18、（ H2）-阻滯劑治療的胃食管反流會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。在這些 房顫患者中，應(yīng)考慮達(dá)比加群酯的劑量為每日 220mg，即服用1粒110mg 膠囊，每日兩次（參見【用法用量】）?？煽紤]使用 PPI預(yù)防GI出血。聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs ）或選擇性5-羥色胺 去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs ）的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參 見【藥物相互作用】）。建議在整個(gè)治療期內(nèi)進(jìn)行密切臨床監(jiān)測(cè)（監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征），尤其是當(dāng)存在合并危險(xiǎn)因素時(shí)（參見【藥理毒理】）。表3總結(jié)了可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素。請(qǐng)同時(shí)參見【禁忌】中的禁忌癥。表3可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素藥效學(xué)和動(dòng)力學(xué)因素年齡75歲

19、增加達(dá)比加群血藥濃主要：度的因素中度腎功能受損（3050 ml/min CrCL ）聯(lián)合使用P-gp抑制劑（一些P-gp抑制劑為禁忌，參見【禁忌】和【藥物相互作用】）次要：低體重（50 kg ）藥效學(xué)相互作用ASANSAID氯吡格雷SSRIs 或 SNRIs其他可能減弱止血功能的藥物有特殊出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病/操作先天性或獲得性凝血功能異常血小板減少或功能性血小板缺陷近期活檢或大創(chuàng)傷細(xì)菌性心內(nèi)膜炎食管炎、胃炎或胃食管反流當(dāng)存在顯著增大出血風(fēng)險(xiǎn)的病變、狀況、操作和/或藥物治療（例如NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs和SNRIs，參見【藥物相互作用】）時(shí)， 需謹(jǐn)慎地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。本品僅用于獲益大

20、于出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。本品不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)。但是，達(dá)比加群相關(guān)抗凝作用檢測(cè)可能有 助于避免在其他危險(xiǎn)因素存在時(shí)達(dá)比加群的過(guò)高暴露。服用本品的患者 的INR檢測(cè)是不可靠的，可能會(huì)有INR升高的假陽(yáng)性報(bào)告。因此不應(yīng)進(jìn) 行INR檢測(cè)。稀釋凝血酶時(shí)間（dTT），蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間（ECT ）和 活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT ）可能提供有效的信息，但這些檢查未標(biāo) 準(zhǔn)化，解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見【藥理毒理】）。表4顯示了可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測(cè)指標(biāo)的下限。表4可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增咼的抗凝檢測(cè)指標(biāo)的下限檢測(cè)指標(biāo)（下限值）dTT n g/ml>200ECT 正常上限的x倍>3aPTT 正常上限的x&g

21、t;2倍INR不應(yīng)進(jìn)行（參見【藥理毒理】）發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應(yīng)停用本品（參見【禁忌】）。體重50Kg的患者中數(shù)據(jù)有限（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。如發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)停止治療，并調(diào)查出血來(lái)源（參見【藥物過(guò)量】）可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的藥物不應(yīng)與本品聯(lián)合給予，或應(yīng)謹(jǐn)慎給予 （參見【藥物相互作用】）。急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用急性缺血性卒中的治療時(shí)， 如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過(guò)當(dāng) 地參考值的正常上限，可考慮使用溶栓藥物。與P-gp誘導(dǎo)物的相互作用預(yù)計(jì)本品與P-gp誘導(dǎo)物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬 西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免 聯(lián)合使用

22、。手術(shù)和操作手術(shù)或有創(chuàng)操作會(huì)增加使用達(dá)比加群酯患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，接受 外科手術(shù)時(shí)可能需暫時(shí)停用達(dá)比加群酯。當(dāng)因?yàn)椴僮鞫鴷簳r(shí)停用本品治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)。腎功 能受損患者的達(dá)比加群清除可能需要花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間。在任何操作之前必 須考慮到這一點(diǎn)。在這類情況下，凝血檢查可能有助于測(cè)定止血功能是 否仍然受損。手術(shù)前表5總結(jié)了有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)表5有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)半衰期估 腎功能計(jì)值（小 （CrCL,ml/min ）時(shí)）擇期手術(shù)前停用達(dá)比加群出血風(fēng)險(xiǎn)高或大手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)> 80132天前24小時(shí)前>50 <801523天前12天前>30 <50184天

23、前23天前（48小時(shí)）如需進(jìn)行緊急操作，應(yīng)暫時(shí)停用達(dá)比加群酯。在可能的情況下應(yīng)延遲 手術(shù)/操作至末次給藥后至少12小時(shí)。如果不能推遲手術(shù)，可能會(huì)存在 出血風(fēng)險(xiǎn)增加。應(yīng)就出血風(fēng)險(xiǎn)與操作的緊迫性進(jìn)行權(quán)衡。椎管內(nèi)麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺 椎管內(nèi)麻醉等操作可能需要徹底止血外傷或反復(fù)穿刺以及硬膜外導(dǎo)管使用時(shí)間延長(zhǎng)可能增加椎管或硬膜外血腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在拔除導(dǎo)管后，應(yīng)至少間隔2小時(shí)方可給予首劑達(dá)比加群酯。需要密切監(jiān)測(cè)這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)體征和椎管或硬膜外血腫 癥狀。出血風(fēng)險(xiǎn)增加的手術(shù)后患者有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者或有過(guò)量暴露風(fēng)險(xiǎn)的患者，尤其是中度腎功能不全的患者（CrCL 3050 ml/min ），治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（

24、參見【注意事項(xiàng)】和【藥理毒理】）。應(yīng)在完全止血后重新開始治療。高手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險(xiǎn)因素的患者這些患者使用達(dá)比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，因此，他們?cè)谑褂帽酒窌r(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。心肌梗死在III期研究RE-LY中，達(dá)比加群酯110mg每日兩次、達(dá)比加群酯150mg每日兩次和華法林，心肌梗死（Ml）的總體年化事件率分別為0.82%、0.81%和0.64%。在以下亞組中：既往曾有心肌梗死的患者、年 齡65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分?jǐn)?shù)40%的患者 和中度腎功能受損的患者，MI的風(fēng)險(xiǎn)較高（與治療藥物無(wú)關(guān)）；各組間無(wú)差異。此外，聯(lián)合服用ASA+氯吡格雷或僅氯吡格雷的患者，也

25、觀察到了較高的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。著色劑本品硬膠囊包含著色劑日落黃（E110 ），可能引起過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響尚未進(jìn)行研究。老年患者用藥80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg ,即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。參見用法用量項(xiàng)下的特殊人群。藥物相互作用抗凝血藥和抗血小板聚集藥以下與本品聯(lián)合使用時(shí)可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)的治療缺乏經(jīng)驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn) 有限：抗凝藥物如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH ）、和肝素 衍生物（磺達(dá)肝癸鈉、地西盧定）、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥。從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數(shù)據(jù)觀察到，無(wú)論達(dá)

26、比加 群酯還是華法林，聯(lián)合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發(fā) 生率約2.5倍，主要存在于從一種抗凝藥物換至另一種的情況。保持中央靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管通暢所需劑量的UFH可使用。從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數(shù)據(jù)觀察到，無(wú)論達(dá)比加群酯 還是華法林，聯(lián)合使用抗血小板藥物 ASA或氯吡格雷均可導(dǎo)致大出血發(fā) 生率加倍。氯吡格雷：在一項(xiàng)納入健康年青男性志愿者的臨床I期研究中，與氯吡格雷單藥治療相比，聯(lián)合使用達(dá)比加群酯和氯吡格雷并未導(dǎo)致毛細(xì)血 管出血時(shí)間的進(jìn)一步延長(zhǎng)。此外，與兩者的單藥治療相比，在聯(lián)合用藥 時(shí)，達(dá)比加群AUCr ,ss和Cmax,ss、用于評(píng)估達(dá)比加群效應(yīng)的凝血指標(biāo)、 或用于評(píng)

27、估氯吡格雷效應(yīng)的指標(biāo)血小板聚集抑制作用等指標(biāo)基本保持不 變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量時(shí)，達(dá)比加群 AUC ,ss 和Cmax,ss出現(xiàn)30%至40%的增加。ASA :曾有一項(xiàng)臨床II期研究在房顫患者中考察了達(dá)比加群酯和 ASA 聯(lián)合使用對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的影響，在此項(xiàng)研究中隨機(jī)聯(lián)合使用ASA?；贚ogistic回歸分析，81mg或325mgASA和達(dá)比加群酯150mg每日兩 次聯(lián)合使用，可能會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)從 12%分別增至18%和24%。NSAIDs :用于圍手術(shù)期間短期鎮(zhèn)痛治療的NSAIDs與達(dá)比加群酯聯(lián)合給藥，已顯示與出血風(fēng)險(xiǎn)增高無(wú)關(guān)。在RE-LY研究中，長(zhǎng)期使用NSAID

28、s會(huì)使達(dá)比加群酯和華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)增加約50%。因此，由于出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是使用消除半衰期 >12小時(shí)的NSAIDs時(shí)，建議對(duì)出 血的體征進(jìn)行密切觀察。LMWH :未對(duì)LMWH （如依諾肝素）和達(dá)比加群酯的聯(lián)合使用進(jìn)行 專門研究。從每日一次 40mg依諾肝素皮下給藥3天轉(zhuǎn)為達(dá)比加群酯， 依諾肝素最后一次給藥24小時(shí)后的達(dá)比加群暴露量稍微低于達(dá)比加群酯 單獨(dú)給藥后（單次劑量 220mg ）。依諾肝素預(yù)治療后給予達(dá)比加群酯后 觀察到的抗FXa/Flla活性高于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后。這可能是由于依 諾肝素治療的后遺作用，被認(rèn)為無(wú)臨床相關(guān)性。依諾肝素預(yù)治療未使其 他達(dá)比加群相關(guān)抗凝血檢查產(chǎn)生顯著

29、變化。達(dá)比加群酯和達(dá)比加群代謝特性相關(guān)的相互作用達(dá)比加群酯和達(dá)比加群不通過(guò)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，而且對(duì)人細(xì)胞色素P450酶無(wú)體外作用。因此，預(yù)期不會(huì)發(fā)生與達(dá)比加群相關(guān)的藥物 相互作用。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用P-gp抑制劑達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體 P-gp的底物。預(yù)計(jì)與強(qiáng)效P-gp抑制劑（如: 胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、酮康唑、決奈達(dá)隆、克拉霉素和替格瑞洛 等）的聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致達(dá)比加群血藥濃度升高。如果另外沒有專門描述，當(dāng)達(dá)比加群與強(qiáng)效P-gp抑制劑聯(lián)合使用時(shí)， 要求進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)（監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征）。凝血檢查有助于發(fā)現(xiàn)因達(dá)比加群暴露量增加而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的 患者。禁止使用環(huán)抱菌素、全身性

30、酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)隆。 與其他強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁、維拉帕米和替格瑞洛） 聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。酮康唑：酮康唑單次400mg給藥可使達(dá)比加群總體AUCO- 和Cmax 分別增加達(dá)138%和135%,酮康唑400mg每日一次連續(xù)給藥這可使達(dá)比 加群總體AUC0- 8和 Cmax分別增加達(dá)153%和149%。酮康唑不影響本 品達(dá)峰時(shí)間、終末半衰期和平均停留時(shí)間。禁止本品與全身性酮康唑聯(lián) 合使用。決奈達(dá)?。寒?dāng)同時(shí)給予本品和決奈達(dá)隆時(shí)，決奈達(dá)隆400mg每日兩次連續(xù)給藥可使達(dá)比加群總體 AUC0和Cmax分別增加2.4倍和2.3倍（+136%和125% ），決奈達(dá)隆400

31、mg單次給藥可使達(dá)比加群總體AUC0- 8和 Cmax分別增加2.1倍和1.9倍（+114%和87% ）。達(dá)比加 群的終末半衰期和腎臟清除率不受決奈達(dá)隆的影響。當(dāng)服用達(dá)比加群2小時(shí)后單劑量和多劑量給予決奈達(dá)隆，達(dá)比加群 AUC0- 8分別增加1.3 倍和1.6倍。禁止本品與決奈達(dá)隆聯(lián)合使用。胺碘酮：當(dāng)本品與單劑 600mg胺碘酮口服聯(lián)合使用時(shí)，胺碘酮及其 活性代謝產(chǎn)物DEA吸收程度和吸收率基本無(wú)改變。達(dá)比加群的AUC和Cmax則分別增高約60%和50%。相互作用的機(jī)制尚未完全闡明。鑒于 胺碘酮的半衰期較長(zhǎng)，在胺碘酮停藥后數(shù)周還存在藥物相互作用的可能 性。當(dāng)達(dá)比加群酯與胺碘酮聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)

32、生出血時(shí)，建議進(jìn)行 密切的臨床監(jiān)測(cè)，輕度至中度腎功能受損患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)?？岫。嚎岫?200mg每?jī)尚r(shí)給藥一次至總劑量為 1000mg，達(dá) 比加群酯每日兩次連續(xù)用藥超過(guò)三天，在第三天與奎尼丁聯(lián)用或不聯(lián)用。以上聯(lián)合使用奎尼丁的情況下，達(dá)比加群AUCr ,ss和Cmax,ss分別平均 增加53%和56%。當(dāng)達(dá)比加群酯與奎尼丁聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血 時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，對(duì)輕度至中度腎功能受損患者尤其需要 進(jìn)行監(jiān)測(cè)。維拉帕米：當(dāng)達(dá)比加群酯（150mg ）與口服維拉帕米聯(lián)合使用時(shí)，達(dá) 比加群的Cmax和AUC增高，但其變化幅度因維拉帕米給藥時(shí)間和劑型 不同而存在差異。在達(dá)比加群酯給

33、藥前一小時(shí)口服給予首劑維拉帕米速釋劑型，達(dá)比加群暴露量出現(xiàn)最大增高 （Cmax增高約180% , AUC增加約150% ）。給 予緩釋劑型（Cmax增高約90% , AUC增加約70%）或維拉帕米多次給 藥（Cmax增高約60% , AUC增加約50% ），該效應(yīng)則依次下降。當(dāng)達(dá)比加群酯與維拉帕米聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行 密切的臨床監(jiān)測(cè)，對(duì)于輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在達(dá)比加群酯給藥兩小時(shí)后給予維拉帕米則未觀察到有意義的相互 作用（Cmax增高大約10%，AUC增加大約20% ）。這可以被解釋為達(dá) 比加群在給藥兩小時(shí)后已被完全吸收?？死顾兀寒?dāng)健康志愿者聯(lián)合使用克

34、拉霉素500mg每日兩次與達(dá)比加群酯時(shí)，觀察到 AUC增加大約19%，Cmax增高大約15%，無(wú)任何 臨床安全性問(wèn)題。但是，服用達(dá)比加群的患者聯(lián)合使用克拉霉素時(shí)，不 能排除臨床相關(guān)相互作用。因此，當(dāng)達(dá)比加群酯與克拉霉素聯(lián)合使用時(shí)， 尤其在發(fā)生出血時(shí)，應(yīng)進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)，對(duì)于輕度至中度腎功能受損患 者尤其需要進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。替格瑞洛：當(dāng)將75mg單次劑量的達(dá)比加群酯與起始劑量為180mg的替格瑞洛同時(shí)服用時(shí)，達(dá)比加群的AUC和Cmax可分別增至1.73倍和1.95倍（+73%和95% ）。在給予90mg每日兩次的多次劑量替格瑞 洛后，達(dá)比加群暴露量Cmax和AUC則分別增至1.56倍和1.46倍（+

35、56% 和 46% ）。未對(duì)以下強(qiáng)效P-gp抑制劑進(jìn)行臨床研究，但根據(jù)體外研究結(jié)果，預(yù) 計(jì)與酮康唑有相似效果：伊曲康唑、他克莫司和環(huán)抱菌素，這些藥物禁止與本品同時(shí)使用（。未獲得泊沙康唑的臨床和體外研究結(jié)果，不建議泊沙康唑與本品聯(lián)合使用。P-gp誘導(dǎo)物預(yù)計(jì)與P-gp誘導(dǎo)物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、 或苯妥英等）聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使 用。利福平：在達(dá)比加群酯給藥前給予誘導(dǎo)物利福平600mg每日一次連續(xù)七天，可使達(dá)比加群暴露峰值和暴露總量分別降低65.5%和67%。在利福平停藥后第七天，誘導(dǎo)效應(yīng)減小，從而使得達(dá)比加群暴露量接近參 比值。再過(guò)七天之后，未

36、發(fā)現(xiàn)生物利用度出現(xiàn)進(jìn)一步的增高。影響P-gp的其他藥物蛋白酶抑制劑（包括利托那韋及其與其他蛋白酶抑制劑的復(fù)方制劑） 會(huì)影響P-gp （作為抑制劑或誘導(dǎo)物）。未對(duì)它們進(jìn)行過(guò)研究，因此不建 議與本品聯(lián)合使用。P-gp底物地高辛：在一項(xiàng)納入24名健康人的研究中，當(dāng)本品與地高辛聯(lián)合使 用時(shí)，未觀察到對(duì)地高辛產(chǎn)生影響，也未觀察到達(dá)比加群暴露量產(chǎn)生具 有臨床相關(guān)性的改變。聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺 去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）RE-LY的所有治療組中，SSRIs和SNRIs均增加出血風(fēng)險(xiǎn)。胃內(nèi)pH值泮托拉唑：當(dāng)達(dá)比加群酯與泮托拉唑聯(lián)合使用時(shí)，曾經(jīng)觀察到達(dá)

37、比加 群血藥濃度時(shí)間曲線下面積出現(xiàn)大約30%的下降。臨床研究中曾經(jīng)將泮托拉唑和其他質(zhì)子泵抑制劑（PPI ）與本品聯(lián)合使用，并未觀察到對(duì)本品 療效方面的影響。雷尼替?。豪啄崽娑∨c達(dá)比加群酯聯(lián)合使用未對(duì)達(dá)比加群吸收程度產(chǎn) 生臨床上相關(guān)性影響。藥理作用達(dá)比加群酯作為小分子前體藥物，未顯示有任何藥理學(xué)活性?？诜o 藥后，達(dá)比加群酯可被迅速吸收，并在血漿和肝臟經(jīng)由酯酶催化水解轉(zhuǎn) 化為達(dá)比加群。達(dá)比加群是強(qiáng)效、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性、直接凝血酶抑制劑， 也是血漿中的主要活性成分。由于在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化 為纖維蛋白，抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成。達(dá)比加群還可抑制游離凝血 酶、與纖維

38、蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集?；趧?dòng)物的體內(nèi)、體外試驗(yàn)顯示：不同血栓形成動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí) 了達(dá)比加群靜脈給藥和達(dá)比加群酯口服給藥后的抗血栓形成療效和抗凝 活性。根據(jù)II期研究結(jié)果，達(dá)比加群血漿濃度和抗凝效果密切相關(guān)。達(dá)比加 群可延長(zhǎng)凝血酶時(shí)間（TT ）、ECT和aPTT。校準(zhǔn)稀釋TT（ dTT）檢測(cè)提供了達(dá)比加群血漿濃度的估測(cè)，因此可與預(yù)期的達(dá)比加群血漿濃度進(jìn)行對(duì)比。ECT可提供直接凝血酶抑制劑活性的直接測(cè)量。aPTT檢查已獲廣泛應(yīng)用，并且能夠提供達(dá)比加群治療所產(chǎn)生的抗凝 強(qiáng)度的近似指示信息。但是，aPTT檢查的敏感度有限，而且不適用于抗 凝效果的精確定量，尤其是在達(dá)比加群酯血藥

39、濃度較高時(shí)。高aPTT值解釋時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎?？傊?，推測(cè)抗凝活性的這些檢測(cè)方法能夠反映達(dá)比加群水平，并且能 夠?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估提供指導(dǎo)，例如，超過(guò)90th分位的達(dá)比加群谷濃度或谷值時(shí)測(cè)得的抗凝指標(biāo)如 aPTT，考慮與出血風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。每日兩次150mg達(dá)比加群酯給藥后約2小時(shí)測(cè)量的穩(wěn)態(tài)幾何平均達(dá) 比加群峰血藥濃度為 175ng/ml，范圍為117275ng/ml （第25th75th 百分位數(shù)范圍）。給藥間隔結(jié)束時(shí)（即，150mg達(dá)比加群晚上劑量給藥后 12小時(shí)）在早晨測(cè)量的達(dá)比加群幾何平均谷濃度為91.0ng/ml，范圍為61.0143ng/ml （第25th75th百分位數(shù)范圍）。對(duì)于使用150m

40、g達(dá)比加群酯每日兩次預(yù)防卒中和 SEE的非瓣膜性房 顫患者， 90th分位的谷值時(shí)（前次劑量 1016小時(shí)后）測(cè)定的達(dá)比加群血 漿濃度約為200ng/ml ,谷值時(shí)（前次劑量1016小時(shí)后）的ECT ,大約3倍于正常上限， 該升高相當(dāng)于觀察到的 90th分位的ECT延長(zhǎng)，其值為103秒，谷值時(shí)（前次劑量1016小時(shí)后）aPTT比值大于2倍正常上限， 相當(dāng)于觀察到的90th分位aPTT延長(zhǎng)，其值大約為80秒。毒理作用根據(jù)安全性藥理學(xué)、重復(fù)劑量毒性和遺傳毒性的常規(guī)研究，非臨床數(shù) 據(jù)表明本品對(duì)人體無(wú)特殊危害。重復(fù)劑量毒性研究中觀察到的效果是由于達(dá)比加群放大的藥效學(xué)作 用所致。對(duì)雌性動(dòng)物生育力的影響表

41、現(xiàn)為 70mg/kg （相當(dāng)于患者血漿暴露水平 的5倍）時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。在對(duì)母體產(chǎn)生毒性的劑量下（相當(dāng)于患者血漿暴露水平的 510倍），觀察到大鼠和家兔的胎仔體 重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后 的研究中，在對(duì)母體產(chǎn)生毒性的劑量水平下（高于患者中觀察到的血漿 暴露水平的4倍），觀察到胎仔死亡率增加。在大鼠和小鼠中開展的終生毒理學(xué)研究中，在達(dá)比加群最大劑量達(dá)到200mg/kg時(shí)，也未發(fā)現(xiàn)潛在致瘤性證據(jù)。藥物過(guò)量達(dá)比加群酯超出推薦劑量會(huì)使患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。在疑似藥物過(guò)量的情況下，凝血檢查有助于測(cè)定出血風(fēng)險(xiǎn)。校準(zhǔn)定量（dTT）檢查或重復(fù)性dTT檢查可預(yù)測(cè)

42、達(dá)到特定達(dá)比加群水平的時(shí)間， 即使已經(jīng)開始進(jìn)行其他措施（如透析）。如果出現(xiàn)過(guò)度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無(wú)針對(duì)達(dá)比加群的特 定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥，必須終止治療，并查找出血來(lái)源。由 于達(dá)比加群主要經(jīng)由腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應(yīng)該在醫(yī)師的 指導(dǎo)下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補(bǔ)充血容量?？煽紤]使用活化的凝血酶原復(fù)合濃縮物（如FEIBA ）或重組Vila因子，或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn) 達(dá)比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實(shí)踐中的有效性以及導(dǎo)致血栓栓 塞反彈的潛在風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后，抗凝檢測(cè)可能不 可靠，因此進(jìn)行這些檢測(cè)

43、時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用 長(zhǎng)效抗血小板藥物的病例，應(yīng)考慮給予血小板濃縮物。所有對(duì)癥治療應(yīng) 根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。如有條件，大出血發(fā)生時(shí)，應(yīng)考慮請(qǐng)抗凝專家會(huì)診。因其蛋白結(jié)合率較低，達(dá)比加群可經(jīng)透析清除，但在此情況下使用透 析治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。藥代動(dòng)力學(xué)口服給藥后，達(dá)比加群酯迅速且完全轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，后者是本品在 血漿中的活性成分。前體藥物達(dá)比加群酯通過(guò)酯酶催化水解形成有效成 分達(dá)比加群是主要代謝反應(yīng)。本品口服給藥后達(dá)比加群的絕對(duì)生物利用 度約為6.5%。健康志愿者口服本品后，達(dá)比加群在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué) 特點(diǎn)表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高，給藥后0.5至2.0小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax ）

44、。吸收有研究評(píng)估了達(dá)比加群酯的術(shù)后吸收情況，結(jié)果顯示，與健康志愿者 相比，手術(shù)后1至3小時(shí)的吸收速度相對(duì)較慢，血漿濃度-時(shí)間曲線平緩， 且無(wú)明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。在手術(shù)后階段，由于與口服藥物制劑無(wú) 關(guān)的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應(yīng)等影響因素，導(dǎo)致服藥后6小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，吸收減緩和延遲通常僅出現(xiàn)在 手術(shù)當(dāng)天。在此之后，達(dá)比加群吸收迅速，在給藥后2小時(shí)血漿濃度達(dá)到峰值水平。進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯的生物利用度，但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。與參比膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素（HPMC ）膠囊外殼直接服用其中的顆粒時(shí)的口服生物利用度可能會(huì)出現(xiàn)最高達(dá)75%的增加。

45、因此，在臨床使用過(guò)程中應(yīng)始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避 免無(wú)意導(dǎo)致達(dá)比加群酯生物利用度的增高。所以應(yīng)告知患者不可打開膠 囊而單獨(dú)服用其中的顆粒（例如，分散在食物或置于飲料中服用）。分布曾觀察到達(dá)比加群非濃度依賴性的較低的（3435% ）人血漿蛋白結(jié)合率。達(dá)比加群的分布容積為 6070L,后者超過(guò)了人體體液總量，提 示達(dá)比加群具有中度的組織分布特性。Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積呈劑量依賴性。達(dá)比加群血漿濃度 呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康老年人中約為11小時(shí)。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時(shí)。半衰期不依賴于給藥劑量。生物轉(zhuǎn)化在健康男性的試驗(yàn)中評(píng)估了單劑靜脈給予放射性標(biāo)

46、記達(dá)比加群后其代謝和排泄情況。靜脈給藥后，達(dá)比加群相關(guān)的放射性主要經(jīng)由尿液排 泄（85% ）。糞便排泄占給藥劑量的 6%?？傮w放射性回收量在給藥后 168小時(shí)達(dá)到給藥劑量的8894%。達(dá)比加群可經(jīng)由共軛反應(yīng)形成具有 藥理學(xué)活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物。共有1-0、2-0、3-O和4-0-乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構(gòu)體，血漿中每種成分占達(dá)比加群總量的 比例低于10%。僅可通過(guò)高敏分析方法測(cè)得存在微量的其他代謝產(chǎn)物。 達(dá)比加群主要以原形經(jīng)由尿液清除，清除率與腎小球?yàn)V過(guò)率相一致，約為 100ml/min。特殊人群腎功能不全在一項(xiàng)I期臨床研究中，與不伴有腎功能受損的志愿者相比，在中度 腎功能受損（Cr

47、CL : 3050ml/min ）的志愿者中口服本品后的達(dá)比加群 暴露量（AUC）大約可增高2.7倍。與不伴有腎功能受損者相比，在少數(shù)伴有重度腎功能受損（CrCLIO 30ml/min ）的志愿者中，達(dá)比加群暴露量（AUC ）可增高約6倍，半衰 期大約延長(zhǎng)2倍。達(dá)比加群的透析清除已在 7例終末期腎?。‥SRD ）且無(wú)房顫的患者 中進(jìn)行了研究。透析速度為 700ml/min ,時(shí)間為4小時(shí)，血流速度為 200ml/min或350-390ml/min。結(jié)果是達(dá)比加群濃度的 50%至60%分別 被清除。當(dāng)血流速度升高至 300ml/min時(shí)，透析清除的藥物量與血流速 度呈等比例。達(dá)比加群的抗凝活性隨

48、著血漿濃度的下降而下降，而PK/PD關(guān)系未受操作影響。RE-LY 研究中的中位 CrCL 為 68.4ml/min。近一半（45.8% ） RE-LY 患者的CrCL在5080ml/min之間。與無(wú)腎功能受損的患者（CrCL>80ml/min ）相比，中度腎功能受損的患者 （CrCL在30-50ml/min 之間）在給藥前和給藥后達(dá)比加群血藥濃度分別平均高2.29倍和1.81倍。老年人I期研究中，老年人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，AUC較年輕人增加40%至60% , Cmax則增高超過(guò)25%。年齡對(duì)達(dá)比加群暴露量的影響在 RE-LY研究中也得到了證實(shí)，該項(xiàng) 研究顯示，與年齡介于 65歲至75歲

49、之間的受試者相比，年齡 >75歲者 的血藥濃度谷值增高約 31%，年齡<65歲者的血藥濃度谷值降低約 22%肝功能不全與12例對(duì)照者相比，12名伴有中度肝功能受損（ChildPughB ）患者 的達(dá)比加群暴露量無(wú)改變體重與體重介于50至100kg者相比，體重100kg的患者的達(dá)比加群血 藥濃度谷值降低約20%。大多數(shù)受試者（80.8% ）體重介于50kg100kg 范圍內(nèi)，并未發(fā)現(xiàn)明顯差異。體重輕于50kg的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。性別在房顫患者中，女性的谷濃度和給藥后濃度平均高出30%。不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。種族白種人、非洲裔美國(guó)人、西班牙人、日本人或中國(guó)人之間在達(dá)比加群 藥代動(dòng)力學(xué)和

50、藥效學(xué)方面未觀察到臨床上相關(guān)的種族差異。藥代動(dòng)力學(xué)相互作用前體藥物達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp的底物，而達(dá)比加群則不是它的底物。因此，已對(duì)與 P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（胺碘酮、維拉帕米、克 拉霉素、奎尼丁、決奈達(dá)隆、替格瑞洛和酮康唑）和誘導(dǎo)劑（利福平） 的聯(lián)合用藥進(jìn)行過(guò)研究。體外相互作用研究未發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞色素P450主要同功酶的任何抑制或誘導(dǎo)。這也通過(guò)健康志愿者的體內(nèi)研究得到了確認(rèn)，未發(fā)現(xiàn)本品治療和 以下活性物質(zhì)有相互作用：阿托伐他?。?CYP3A4 ）、地高辛（P-gp轉(zhuǎn) 運(yùn)蛋白相互作用）和雙氯芬酸（CYP2C9 ）。研發(fā)歷程：一個(gè)新藥誕生的故事編輯啟程研發(fā)泰畢全的旅程始于1992年，當(dāng)時(shí)，在

51、德國(guó)Biberach的團(tuán)隊(duì)決定 啟動(dòng)旨在開發(fā)一種抗凝藥物的最新研究計(jì)劃。凝血酶被設(shè)定為靶點(diǎn)，它 是在凝血過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用的酶。研究團(tuán)隊(duì)想要尋找一種新型化 合物，這種化合物能夠直接阻斷這種酶的活性部位，從而阻止血栓栓塞 性疾病背后的發(fā)生機(jī)制。從確定研發(fā)方案到早期的臨床 II期試驗(yàn)，中間經(jīng)歷了大約 8年時(shí)間， 這是一段漫長(zhǎng)、枯燥的過(guò)程，也充滿了各種不確定性。最早的一兩年中， 科學(xué)家需要發(fā)現(xiàn)一種與某一疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)或基因，而潛在的藥物正 可與這種蛋白質(zhì)或基因發(fā)生相互作用。隨后，在第三、四年，化學(xué)家們合成了新的候選化合物，尋找那些可 牢固地與靶點(diǎn)結(jié)合的化合物，即所謂的首選化合物，這一過(guò)程通常意

52、味 著需要對(duì)數(shù)以千計(jì)的化合物進(jìn)行篩選檢驗(yàn)，僅有百分之一的化合物有資 格成為首選化合物。接下來(lái)的幾年中，化學(xué)家還要對(duì)這些化合物結(jié)構(gòu)進(jìn) 行優(yōu)化，改善其特性，使其能被開發(fā)成為安全和有效的藥物。至此，在I期臨床之前，在這款藥與第一位患者見面之前，科學(xué)家們 已經(jīng)為找尋它花去了 8年時(shí)間。在找到某種化合物后，還要經(jīng)歷3期臨床試驗(yàn)，每期臨床試驗(yàn)都將耗費(fèi)23年的時(shí)間。I期臨床試驗(yàn)，主要用于人類的耐受性和安全性信息，還包括人體內(nèi)的吸收、分布、代謝性降 解和排泄進(jìn)行考察。到了 2001年至2003年：在大約2300名患者中開展II期臨床試驗(yàn)（BISTROI試驗(yàn)），此時(shí)，化合物已經(jīng)有了學(xué)名 達(dá)比加群酯”。II期臨床

53、 的結(jié)果顯示，達(dá)比加群具有抗栓治療的潛力。在此基礎(chǔ)上，BISTROII試 驗(yàn)所獲得的結(jié)果展示了光明的前景，這也是首次獲得的令人信服的臨床 信號(hào)。就在進(jìn)行二期臨床的時(shí)候，勃林格殷格翰另外一路人馬正在為產(chǎn)品的 商品名而忙碌。在2001年，公司簽約了一家專業(yè)的全球性廣告公司來(lái)為 達(dá)比加群找到一個(gè)好名字。勃林格殷格翰公司決定新創(chuàng)一個(gè)名詞，新創(chuàng) 名詞通常被認(rèn)為更加獨(dú)特、更容易被記住。廣告公司提供了包括100個(gè)名字的列表來(lái)聽取勃林格殷格翰公司的 反饋，并了解其設(shè)計(jì)方向是否正確。在對(duì)最初的想法進(jìn)行明確之后，廣 告公司又提供了 1000多個(gè)通過(guò)人工或計(jì)算機(jī)輔助工具設(shè)計(jì)的名字。最后，產(chǎn)生了 150個(gè)候選名字以供進(jìn)行法律核查和語(yǔ)言學(xué)篩選，其中的50個(gè)被提名接受徹底審查、 搜索商標(biāo)注冊(cè)、與已經(jīng)上市的藥品名稱進(jìn) 行比對(duì)、并在醫(yī)生中進(jìn)行檢測(cè)。選名字的工作持續(xù)了 1年時(shí)間，到2002年，最終的名稱列表被提供 給到公司管理層。管理層為達(dá)比加群選擇了最佳的商品名，并將這些商 品名提交藥監(jiān)當(dāng)局進(jìn)行審批，而最終的選擇就是，這個(gè)名字被一致認(rèn)為 具有獨(dú)特性、在大多數(shù)語(yǔ)言背景中都容易發(fā)音，而且因?yàn)榕c其他現(xiàn)有的 藥品名稱具有差異，所以能將混淆的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。最成功的臨床試驗(yàn)在二期臨床后，更大規(guī)模的I