CTD詳解-質(zhì)量研究部分(原料藥)

1、國(guó)食藥監(jiān)注 2010 387 號(hào)附件：化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥）2.3.S.4 原料藥的控制2.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法不必詳細(xì)描述，可簡(jiǎn)述為HPLC，或中國(guó)藥典方法等）。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.4.1（注明頁(yè)碼）。檢查項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌?.3.S.4.2 分析方法列明各色譜方法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。分析方法詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.4.2（注明頁(yè)碼）。舉例：l 列明

2、各色譜方法的具體條件項(xiàng)目分析方法含量測(cè)定HPLC法色譜柱：流動(dòng)相：檢測(cè)波長(zhǎng)：流速：柱溫：采集時(shí)間：系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑2.3.S.4.3分析方法的驗(yàn)證按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果。示例如下：含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果及結(jié)論專屬性（1）稀釋液或流動(dòng)相與主成分之間達(dá)到良好分離；（2）強(qiáng)制破壞性（熱、光照、氧化、酸、堿）試驗(yàn)下主峰峰純度98.0%，降解產(chǎn)物和主成分達(dá)到良好分離線性和范圍在0.03-32mg/ml范圍內(nèi)線性良好，r2=0.9997定量限3µg/ml，符合檢測(cè)需要準(zhǔn)確度在80%-120%濃度范圍內(nèi)，平均回收率為98.7-101.3%，RSD

3、為0.53-1.21%，符合98%-102%、RSD<2%的要求精密度儀器精密度、重復(fù)性、中間精密度均2%溶液穩(wěn)定性樣品溶液在室溫下放置24h含量測(cè)定結(jié)果為99.0-101.0%，表明溶液在室溫下放置24h穩(wěn)定耐用性柱溫、流動(dòng)相、檢測(cè)波長(zhǎng)進(jìn)行微小調(diào)整，對(duì)檢測(cè)結(jié)果無(wú)影響，方法耐用性較好詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.4.3（注明頁(yè)碼）。2.3.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告三個(gè)連續(xù)批次（批號(hào)：）的檢驗(yàn)報(bào)告參見申報(bào)資料3.2.S.4.4（注明頁(yè)碼）。解析：l 以表格形式匯總不少于三個(gè)連續(xù)批次的檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品信息批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)3生產(chǎn)地點(diǎn)生產(chǎn)時(shí)間生產(chǎn)批量用途檢測(cè)項(xiàng)目放行標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)3外觀溶液顏色

4、與澄清度溶液PH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分含量2.3.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果參見申報(bào)資料3.2.S.4.5（注明頁(yè)碼）。2.3.S.5 對(duì)照品藥典對(duì)照品：來(lái)源、批號(hào)、含量。自制對(duì)照品：簡(jiǎn)述制備方法、含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.5（注明頁(yè)碼）。2.3.S.6 包裝材料和容器項(xiàng)目包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.6（注明頁(yè)碼）。2.3.S.7 穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)樣品情況：（按下表填寫）批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量包裝試驗(yàn)類型例如，影響因素、加速

5、或長(zhǎng)期試驗(yàn)考察條件：（按下表填寫）試驗(yàn)條件考察項(xiàng)目新增列計(jì)劃取樣點(diǎn)已完成的取樣點(diǎn)解析：l 除了給出試驗(yàn)樣品表格、考察條件表格外，還需要給出穩(wěn)定性結(jié)論：對(duì)各項(xiàng)穩(wěn)定性考察結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，并提出擬定的貯存條件和有效期。l 舉例如下：光照影響因素試驗(yàn)顯示本品對(duì)光照不穩(wěn)定，顏色加深、有關(guān)物質(zhì)明顯增加，提示本品要遮光保存；三批中試規(guī)模樣品（復(fù)合膜袋包裝）進(jìn)行了6個(gè)月的加速穩(wěn)定性研究和24個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，隨著貯存溫度的升高和貯存時(shí)間的延長(zhǎng)，有關(guān)物質(zhì)略有增加（增加約0.2%），在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，其他各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化。根據(jù)以上研究結(jié)果，可以支持本品在包裝條件下，遮光、密封保存24個(gè)月的有效期。2.3.S.

6、7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.7.2（注明頁(yè)碼）。擬定貯存條件和有效期：2.3.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)按以下例表簡(jiǎn)述研究結(jié)果，詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.7.3（注明頁(yè)碼）?？疾祉?xiàng)目方法及限度（要求）試驗(yàn)結(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定在0至18月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)HPLC法，雜質(zhì)A不得過(guò)0.3%，其他單一雜質(zhì)不得過(guò)0.1%，總雜質(zhì)不得過(guò)0.8%在0至18個(gè)月考察期間，雜質(zhì)A最大為0.15%，單一雜質(zhì)最大為0.08%，總雜質(zhì)最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢(shì)含量HPLC法，不少于98.0%在0至18個(gè)月考察期間，含量變化范圍

7、為98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢(shì)說(shuō)明：對(duì)于選用CTD格式提交申報(bào)資料的申請(qǐng)人，除按照“CTD格式申報(bào)資料撰寫要求”整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜外，還應(yīng)基于申報(bào)資料填寫本表，并提交電子版。本表中的信息是基于申報(bào)資料的抽提，各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報(bào)資料保持一致，并在各項(xiàng)下注明所對(duì)應(yīng)的申報(bào)資料的項(xiàng)目及頁(yè)碼。本表的格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變。即使對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無(wú)相關(guān)信息或研究資料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱也應(yīng)保留，可在項(xiàng)下注明“無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容”或“不適用”。 對(duì)于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項(xiàng)下注明“參見附件（注明申報(bào)資料中的頁(yè)碼）”。CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）一

8、、目 錄3.2.S 原料藥3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3 理化性質(zhì)3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)

9、3.2.S.5對(duì)照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報(bào)資料正文及撰寫要求3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說(shuō)明。檢查項(xiàng)目方法（列明方法的編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌空f(shuō)明：l 放行標(biāo)準(zhǔn)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)為CTD新增內(nèi)容，放行標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，貨架期標(biāo)準(zhǔn)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)；l CTD格式的質(zhì)量標(biāo)

10、準(zhǔn)，有別于CP格式l 原料藥廠與制劑廠標(biāo)準(zhǔn)同一原料藥可根據(jù)制劑的不同特點(diǎn)，設(shè)置不同的針對(duì)性質(zhì)控項(xiàng)目l SFDA審定頒布CP格式的標(biāo)準(zhǔn)，因此申報(bào)時(shí)需在CDE網(wǎng)站提交CP格式的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)解析：l 檢查項(xiàng)目根據(jù)品種各有不同；l 試驗(yàn)方法只需要填寫方法名稱（例如，HPLC法），需要附帶方法編號(hào)，該編號(hào)企業(yè)自行擬定，但需要具有唯一性，對(duì)應(yīng)于3.2.S.4.2里面具體的分析方法。l 舉例3.2.S.4.2 分析方法提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測(cè)方法。基本要求：l 分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測(cè)方法l 質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究中使用、但未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分析方法l SOP格式的分析方法，有別于CP格式，較CP格式更為

11、詳盡l 分析方法選擇的相關(guān)考慮（1）常規(guī)通用檢測(cè)項(xiàng)目，采用藥典附錄收載的通用方法（2）分析方法應(yīng)盡量簡(jiǎn)便、快捷、先進(jìn)（3）檢測(cè)方法首選測(cè)定原理為業(yè)內(nèi)人員熟知的藥典方法（4）注意質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各方法的互補(bǔ)性（5）針對(duì)檢測(cè)項(xiàng)目的不同特點(diǎn)，選擇適宜的檢測(cè)方法解析：l 包括項(xiàng)目、檢查方法，具體試驗(yàn)操作，如供試品、對(duì)照品、流動(dòng)相、系統(tǒng)適應(yīng)性溶液等的配制方法，色譜條件，如色譜柱（型號(hào)、柱長(zhǎng)度、內(nèi)徑、填料粒徑）、柱溫、流速、檢測(cè)器、檢測(cè)波長(zhǎng)、運(yùn)行時(shí)間、系統(tǒng)適應(yīng)性、進(jìn)樣體積，計(jì)算公式等。分析方法按照企業(yè)SOP格式整理，不能按照中國(guó)藥典格式整理，例如“按照中國(guó)藥典2010版附錄XXX項(xiàng)下操作”。l 此處的分析方法應(yīng)

12、該包括定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的分析方法和未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)但進(jìn)行了研究的方法。l 舉例如下:項(xiàng)目：雜質(zhì)檢查（3.2.S.4.2.X）檢查方法：HPLC法實(shí)驗(yàn)條件：C18柱（型號(hào)，長(zhǎng)25cm，內(nèi)徑4.6mm，填料粒徑5µm）；UV檢測(cè)器（檢測(cè)波長(zhǎng)220nm）；柱溫：50；流動(dòng)相：含三乙胺pH8.0磷酸鹽緩沖液/乙腈/四氫呋喃（9:6:1）；流速：1ml/min，運(yùn)行時(shí)間：40min。系統(tǒng)適應(yīng)性：取活性成分標(biāo)準(zhǔn)品3mg和雜質(zhì)II 6mg，加流動(dòng)相溶解稀釋至50ml，量取20µl,按上述色譜條件試驗(yàn)，活性成分、雜質(zhì)II先后洗脫，分離度大于2.5。按照上述色譜條件反復(fù)操作6次，所得活性成分峰面

13、積的標(biāo)準(zhǔn)差小于2.0%。具體試驗(yàn)操作：取本品（約相當(dāng)于活性成分12mg），加乙酸乙酯：正己烷（3:1）20ml，振蕩10min，離心；取上層液10ml，減壓揮干溶劑；殘留物加入流動(dòng)相5ml溶解得供試品溶液；精密量取供試品溶液1.0ml置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作對(duì)照溶液。量取對(duì)照溶液20µl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分的峰高約為記錄儀滿刻度的10%-20%；在分別量取供對(duì)照溶液和供試品溶液各20µl，分別注入液相色譜儀，色譜圖記錄至40min；對(duì)照溶液中的主峰面積At、供試品溶液中各雜質(zhì)的峰面積Ai均通過(guò)自動(dòng)積分法測(cè)定，以各雜質(zhì)峰面積與對(duì)照溶

14、液主峰面積的比值計(jì)算得出各雜質(zhì)的含量，總雜質(zhì)為各雜質(zhì)的和。雜質(zhì)I（相對(duì)保留時(shí)間為0.24-0.28），雜質(zhì)II（相對(duì)保留時(shí)間為1.18-1.22）。計(jì)算公式：各雜質(zhì)的量（%）=Ai/At雜質(zhì)總量（%）=i3.2.S 4.3分析方法的驗(yàn)證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則等以及現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準(zhǔn)

15、確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性說(shuō)明：l 驗(yàn)證內(nèi)容與結(jié)果根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的要求、結(jié)合檢測(cè)方法的特點(diǎn)，全面、針對(duì)性的驗(yàn)證方法的可行性l 原則上每個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目所采用的分析方法均需要進(jìn)行方法驗(yàn)證l 可不驗(yàn)證現(xiàn)行版藥典凡例和附錄收載的常規(guī)項(xiàng)目，如硫化物、硫酸鹽、熾灼殘?jiān)?、重金屬、pH值l 資料要求同制劑（1） 將進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證所用樣品的批號(hào)、批量、試制日期、試制地點(diǎn)等信息列表；方法驗(yàn)證用樣品信息制劑批號(hào)批量試制日期（年月）試制地點(diǎn)（2） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)的檢查方法的驗(yàn)證內(nèi)容、驗(yàn)證結(jié)果，列表給出數(shù)據(jù)，同時(shí)附上典型的圖譜；（3） 包括檢測(cè)方法的選擇和檢測(cè)方法的驗(yàn)證；（4） 先以表格的形式呈現(xiàn)驗(yàn)證結(jié)果，在

16、逐項(xiàng)呈現(xiàn)具體的驗(yàn)證方法和結(jié)果。l 舉例：3.2.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。解析：l 樣品應(yīng)能夠代表上市產(chǎn)品的質(zhì)量（中試以上規(guī)模）l 提供批檢驗(yàn)報(bào)告的目的：限度依據(jù)、方法重現(xiàn)性、工藝波動(dòng)性實(shí)際研發(fā)過(guò)程會(huì)有多批數(shù)據(jù)，一般情況下，除批檢驗(yàn)報(bào)告外，還需提供各個(gè)批次檢測(cè)結(jié)果的數(shù)據(jù)匯總（以表格的形式呈現(xiàn)）l 檢測(cè)項(xiàng)目、方法、限度應(yīng)與3.2.S.4.1及3.2.S.4.2相對(duì)應(yīng)l 以表格形式匯總不少于三個(gè)連續(xù)批次的檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品信息批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)3生產(chǎn)地點(diǎn)生產(chǎn)時(shí)間生產(chǎn)批量用途檢測(cè)項(xiàng)目放行標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)3外觀溶液顏色與澄清度溶液PH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分含量3.2.S

17、.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說(shuō)明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。解析：l 從項(xiàng)目設(shè)置、分析方法和限度三個(gè)方面論述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能否有效控制藥品質(zhì)量l 自制品的批數(shù)、批號(hào)、批產(chǎn)量；市售品的來(lái)源、批號(hào)、生產(chǎn)日期；對(duì)比研究的項(xiàng)目、結(jié)果；全面評(píng)估其質(zhì)量是否“一致”或“等同”l 報(bào)告產(chǎn)品的雜質(zhì)譜分析情況，明確標(biāo)準(zhǔn)中特定雜質(zhì)的控制依據(jù)l 關(guān)注影響產(chǎn)品安全性、有效性的重要質(zhì)量特征，例如粒度、晶型等研究問(wèn)題與討論：l 質(zhì)控項(xiàng)目選擇的相關(guān)考慮（1） 參考標(biāo)準(zhǔn)要素，設(shè)置常規(guī)研究項(xiàng)目（2） 充分考慮品種具體特點(diǎn)，結(jié)合藥學(xué)研究結(jié)果，確定針對(duì)

18、性的質(zhì)控項(xiàng)目（3） 注意與藥品安全、有效及制劑生產(chǎn)與制劑標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)性（4） 跟蹤同品種或同類品種國(guó)際前沿質(zhì)量控制發(fā)展動(dòng)態(tài)，不斷提升質(zhì)控水平（5） 根據(jù)上市后的變更情況，必要時(shí)調(diào)整質(zhì)量控制的相關(guān)類容l 標(biāo)準(zhǔn)限度確定的相關(guān)考慮（1） 基于對(duì)藥品安全性和有效性的考慮（2） 藥典標(biāo)準(zhǔn)仿制藥確定限度的參考依據(jù)為國(guó)內(nèi)外最新藥典標(biāo)準(zhǔn)（3） 相關(guān)研究資料，與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比（4） 用于毒理和臨床研究用樣品的試驗(yàn)數(shù)據(jù)（5） 加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究結(jié)果（6） 生產(chǎn)工藝、分析方法可能波動(dòng)的合理范圍l 如何實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)的全面控制（1）雜質(zhì)控制理念的變遷：純度控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜控制（2）雜質(zhì)分析的檢測(cè)手段（3）雜

19、質(zhì)譜分析的切入點(diǎn) 依據(jù)制備工藝，分析潛在的工藝雜質(zhì) 基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物 通過(guò)強(qiáng)降解試驗(yàn)，驗(yàn)證降解產(chǎn)物的存在和檢出 與原研市售品的雜質(zhì)情況對(duì)比研究，明確雜質(zhì)異同強(qiáng)降解試驗(yàn)：確定潛在的降解產(chǎn)物情況，了解藥物的降解途徑；用于檢測(cè)方法的專屬性驗(yàn)證；更好的了解藥物分子內(nèi)在的穩(wěn)定性情況，為穩(wěn)定性試驗(yàn)條件的選擇提供信息。試驗(yàn)設(shè)計(jì)：樣品一批；試驗(yàn)內(nèi)容熱（高于加速試驗(yàn)溫度10,如50、60）、濕（RH 75%或更大）、氧化、光照、水解等；樣品狀態(tài)：固體、溶液或混懸液；降解條件：無(wú)明確規(guī)定，強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間等需要根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行設(shè)計(jì)、試驗(yàn)，選擇適度的降解條件（一般主成分降解5-20%）。3.

20、2.S.5 對(duì)照品藥品研制過(guò)程中如果使用了藥典對(duì)照品，應(yīng)說(shuō)明來(lái)源并提供說(shuō)明書和批號(hào)。藥品研制過(guò)程中如果使用了自制對(duì)照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過(guò)程。研發(fā)中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)選用的一般考慮：l 中檢所已有發(fā)放、提供（1）使用方法與說(shuō)明書相同：使用中檢所提供的現(xiàn)行批號(hào)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供標(biāo)簽、使用說(shuō)明書，不應(yīng)使用其他來(lái)源；（2）使用方法與說(shuō)明書不同：定性對(duì)照品用作定量、效價(jià)測(cè)定用作理化測(cè)定法定量、UV法或容量法對(duì)照品用作色譜法定量等，建議采用適當(dāng)方法重新標(biāo)定，并提供標(biāo)定方法和數(shù)據(jù)；色譜法含量測(cè)定用作UV法或容量法，定量用對(duì)照品用作定性等，則可直接應(yīng)用，不必重新標(biāo)定。l 中檢所尚無(wú)對(duì)照品供應(yīng)時(shí)：（1） 使用可

21、靠來(lái)源的對(duì)照品國(guó)外官方對(duì)照品（標(biāo)簽、說(shuō)明書）（2） 制備標(biāo)定對(duì)照品提供相應(yīng)研究資料，制定對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（3） 及時(shí)與中檢所接洽上市后標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定事宜l 自制對(duì)照品的相關(guān)信息（1） 主成分對(duì)照品 通用名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量 化學(xué)名、含量、來(lái)源、用途、貯藏 制備方法 定量：各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無(wú)機(jī)鹽等）、主成分含量測(cè)定（各種技術(shù)）（2） 雜質(zhì)對(duì)照品 名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量 化學(xué)名、含量、來(lái)源、用途、貯藏 定性：UV、IR、NMR、MS、X-射線衍射（解析或提供對(duì)照?qǐng)D譜） 定量：各種雜質(zhì)含量、主成分含量測(cè)定（各種技術(shù)）（3） 混合對(duì)照品（定位） 各組分名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量

22、、含量（如必要） 來(lái)源、用途、貯藏 定性具體方法與限度要求3.2.S.6 包裝材料和容器（1）包材類型、來(lái)源及相關(guān)證明文件：項(xiàng)目包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來(lái)自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研究。解析：l 提供包材的生產(chǎn)商、注冊(cè)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告等證明性文件，包材注冊(cè)證是否在有效期內(nèi)l 選擇依據(jù)是否充分：避免不合理的包材的使用，例如PVC（輸液）、

23、天然膠塞、非易折安瓿等包材強(qiáng)制淘汰的材料。l 內(nèi)包材是否對(duì)藥品起到足夠的保護(hù)作用：避光，防止微生物污染，避免氧氣/水蒸汽的滲透3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期?？梢员砀裥问教峁┮陨腺Y料，具體可參見制劑項(xiàng)下。解析：l 原研產(chǎn)品的貯藏條件為穩(wěn)定性考察條件的選擇提供信息；l 考察項(xiàng)目：選擇在藥品貯藏期間易于變化，并可能影響到藥品質(zhì)量、安全性和有效性的指標(biāo)，以便靈敏、客觀、全面地反應(yīng)藥品穩(wěn)定性；（1） 各項(xiàng)目的檢測(cè)方法和限度與貨架期標(biāo)準(zhǔn)一致（2） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未包括的項(xiàng)目，是否提供

24、了方法學(xué)研究資料l 有效期：根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究情況最終確定。3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。解析：l 后續(xù)穩(wěn)定性研究方案（試驗(yàn)方案，各時(shí)間點(diǎn)的考察項(xiàng)目，考察項(xiàng)目、方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)均用表格形式呈現(xiàn)）l 舉例：表3.2.S.7.2.X穩(wěn)定性試驗(yàn)溫度濕度包裝形式保存時(shí)間表3.2.S.7.2.X 穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目、方法及限度項(xiàng)目試驗(yàn)方法貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別滲透壓比pH值有關(guān)物質(zhì)粒度分布不溶性微粒無(wú)菌苯扎氯銨含量（抑菌劑）含量再分散性重量變化（半透性容器）表3.2.S.7.2.X 各時(shí)間點(diǎn)的檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)項(xiàng)目長(zhǎng)期試驗(yàn)性狀鑒別*1滲透壓比、滲透壓pH值有關(guān)物質(zhì)粒度分布不溶性微粒*1無(wú)菌*1苯扎氯銨含量（抑菌劑）含量再分散性重量變化（半透性容器）*1：12、24、36個(gè)月時(shí)檢測(cè)。3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求