慢性阻塞性肺疾病合并肺間質(zhì)纖維化的研究進(jìn)展

1、慢性阻塞性肺疾病合并肺間質(zhì)纖維化的研究進(jìn)展2013-02-28 20:26來源：國際呼吸雜志作者：宮 海艷 等字體大小-|+1 概述慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種具有氣流受限特征的疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。近來對我國北部及中部地區(qū)農(nóng)村 102 230 名成年人調(diào)查，COPD約占 15 歲以上人口的 3%，患病率之高十分驚人。間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）是一組主要累及肺間質(zhì)、肺泡和（或）細(xì)支氣管的肺部彌漫性疾病，通常亦稱作彌漫性

2、實(shí)質(zhì)性肺疾病。ILD 不是一種獨(dú)立的疾病，它包括 200 多個(gè)病因，盡管每一種疾病的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和病理學(xué)改變有各自的特征，然而，它們具有一些共同的臨床、呼吸病理生理學(xué)和胸部 X 線特征，表現(xiàn)為漸進(jìn)性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變，所以說 ILD 是多種原因引起的急慢性肺部疾病的共同結(jié)局。近年來，ILD 發(fā)病率日漸增高，隨著對該類疾病研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)多數(shù) ILD 病變在累及肺間質(zhì)的同時(shí)，也常累及肺實(shí)質(zhì)（肺泡腔、肺泡上皮細(xì)胞）、肺毛細(xì)血管內(nèi)皮

3、細(xì)胞和細(xì)支氣管等，而出現(xiàn)如肺泡炎、肺泡腔內(nèi)蛋白滲出等肺實(shí)質(zhì)改變，當(dāng)肺泡壁炎癥進(jìn)一步發(fā)展時(shí)，則累及間質(zhì)，發(fā)生不可逆性肺間質(zhì)纖維化（PIF），甚至蜂窩肺，導(dǎo)致呼吸功能衰竭面死亡，其發(fā)病率及病死率的逐年增高已引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，對其進(jìn)行深入研究已成為每年國際呼吸病會(huì)議討論的熱點(diǎn)，但突破性的研究進(jìn)展仍有待時(shí)日，尚存在的瓶頸問題包括病因不清、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病情多呈進(jìn)行性進(jìn)展、臨床缺乏早期診斷手段、缺乏有效的治療措施等。COPD 和 PIF 分別屬于阻塞型和限制型肺疾病，各有其自身病理及影像學(xué)特征。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，COPD 與 PIF是兩種相互獨(dú)立、不能共

4、存的疾病類型，在臨床特點(diǎn)、病理變化、治療及預(yù)后等方面均截然不同，?；殍b別診斷。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在 COPD 后期 PIF 改變逐漸取代肺氣腫的固有變化，病理學(xué)及影像學(xué)研究證明COPD 發(fā)展過程中肺纖維化是一種極為常見的病理改變，肺間質(zhì)和肺泡纖維化是病變隨病程向肺組織深處發(fā)展的結(jié)果，PIF 傾向是 COPD 發(fā)展的必然趨勢和病理結(jié)局。雙重的病理改變嚴(yán)重破壞肺組織結(jié)構(gòu)致嚴(yán)重的缺氧和彌散功能障礙，使 COPD 病情惡化加速。2 發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為 COPD 合并 

5、;PIF 發(fā)生機(jī)制是支氣管、肺反復(fù)感染，通過炎癥和免疫細(xì)胞系統(tǒng)的間接作用而引起的修復(fù)反應(yīng)。PIF 的形成是許多慢性肺疾病的共同結(jié)局，其病理特點(diǎn)是長期肺部炎癥導(dǎo)致肺泡持續(xù)損傷。2.1 修復(fù)損傷學(xué)說一般認(rèn)為支氣管 - 肺反復(fù)感染引起的慢性炎癥損傷和修復(fù)反應(yīng)中任一環(huán)節(jié)異常都可能導(dǎo)致過量的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積、肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞和肺纖維化。一些區(qū)域表現(xiàn)為高度增生活躍的纖維化，則由于連續(xù)的急性肺泡損傷。在細(xì)支氣管發(fā)生急、慢性炎癥反應(yīng)時(shí)，由于其具有壁薄、腔小、外膜與周圍肺組織間沒有潛在性腔相隔的特點(diǎn)，使細(xì)支氣管解剖形態(tài)發(fā)生窄、寬、扭曲變形，炎癥病變就有累及

6、管壁全層并向周圍肺組織擴(kuò)散的可能，逐漸波及細(xì)支氣管及肺泡，細(xì)支氣管管壁炎癥細(xì)胞浸潤、充血、水腫、黏膜變性壞死和潰瘍形成，其底部有肉芽組織，逐漸出現(xiàn)機(jī)化纖維組織增生，導(dǎo)致管腔狹窄，于氣道慢性損傷和修復(fù)過程中發(fā)生肺纖維化。由此形成以慢性細(xì)支氣管炎灶為中心的肺氣腫和肺間質(zhì)纖維化，故纖維化主要發(fā)生在支氣管各級分支，特別是級以下的支氣管分支周圍，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)管壁周圍灶性結(jié)節(jié)和肺泡壁的灶狀纖維化，也是慢性細(xì)支氣管炎和細(xì)支氣管周圍炎發(fā)展的必然結(jié)局和 COPD 的肺部病變特征。COPD 可能因長期吸入煙等有害物質(zhì)或反復(fù)合并肺部感染引起的炎癥反應(yīng)或肺間質(zhì)免疫復(fù)合物沉積等，均會(huì)誘發(fā)致

7、纖維化細(xì)胞因子產(chǎn)生，是形成慢性肺纖維化的主要因素。香煙煙霧中的氧化劑、毒性化合物及細(xì)菌等炎性刺激導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞炎性破壞及基底膜破壞。在修復(fù)損傷反應(yīng)中，成纖維細(xì)胞通過受損的基底膜移行到這些部位，增生并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，形成成纖維細(xì)胞灶和產(chǎn)生大量 ECM，裸露的損傷部位就是啟動(dòng)修復(fù)反應(yīng)的部位和成纖維細(xì)胞灶形成的部位。肺泡上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等參與炎癥過程，蛋白酶一抗蛋白酶失衡和氧化應(yīng)激作用加上反復(fù)感染等諸多因素的影響，最終使周圍氣道上皮化生和纖維化。隨病情發(fā)展膠原增加，過量 ECM 沉積；成纖維細(xì)胞灶的肌成纖維細(xì)胞互相平行排列，使其具有收縮牽拉

8、肺結(jié)構(gòu)的作用；眾多炎性細(xì)胞炎性介質(zhì)參與下氣道黏液過度分泌、氣道壁平滑肌的增厚、小氣道狹窄、肺間質(zhì)彈性纖維斷裂、肺泡腔擴(kuò)大等不可逆性病理改變；肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷加上肺動(dòng)脈高壓的作用，上述變化最終導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)重塑，出現(xiàn)網(wǎng)格樣、蜂窩樣變化，從而造成 COPD 患者肺泡彌散面積、彌散時(shí)間和厚度改變，致使患者肺彌散功能降低，通氣 / 血流比例失調(diào)，加重患者缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致低氧血癥 / 呼吸衰竭的發(fā)生。2.2 炎性細(xì)胞 煙霧等有毒粉塵作為 COPD 及 PIF 發(fā)病的共同危險(xiǎn)因素，也是引起 

9、COPD 合并 PIF 的原因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，將犬暴露于香煙煙霧中既可引起肺氣腫，又可引起肺纖維化，且纖維化的程度與香煙煙霧暴露的時(shí)間及量成正比。香煙煙霧可以趨化中性粒細(xì)胞進(jìn)入肺泡，嗜天青顆粒中含有多種酶，彈性蛋白酶活性增加可以降解 ECM 大部分組分，從而導(dǎo)致 COPD。已知肺纖維化過程中肺泡巨噬細(xì)胞可以釋放多種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，引起肺組織增生。而 COPD 在病變發(fā)展過程中有肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等參與，炎癥細(xì)胞被激活釋放炎性介質(zhì)，破壞肺的結(jié)構(gòu)。此外，巨噬細(xì)胞募集到炎癥部位并激活常駐的肺泡巨噬細(xì)胞釋放金

10、屬蛋白酶，一旦接觸細(xì)胞膜或 ECM 就可發(fā)揮溶解基質(zhì)和彈性纖維作用。另外，與氣道損傷有關(guān)的成熟 T 細(xì)胞在COPD 的發(fā)病過程中除其自身細(xì)胞毒性作用外，還通過其細(xì)胞因子與其他細(xì)胞相互作用，以尚未明確的作用機(jī)制協(xié)同導(dǎo)致 COPD 的發(fā)生、發(fā)展。而目前 PIF 的機(jī)制也存在 2 種學(xué)說，即炎性反應(yīng)啟動(dòng)途經(jīng)及肺泡上皮損傷與異常修復(fù)啟動(dòng)途徑，均同 COPD 造成的肺實(shí)質(zhì)損傷機(jī)制有相似之處。2.3 細(xì)胞因子 由炎性細(xì)胞分泌并且對炎性細(xì)胞起調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子與成纖維細(xì)

11、胞移行、增殖、表現(xiàn)型變化和ECM 重塑有關(guān)，促進(jìn)肺纖維化形成。研究證明白介素 6（IL-6）參與早期肺泡炎和后期肺纖維化的形成，而腫瘤壞死因子（TNF-）在早期的肺泡炎癥及晚期的纖維化形成及維持中也起重要作用。此外還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)氧自由基和清除氧自由基的酶系統(tǒng)的失衡是其發(fā)病機(jī)制之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，結(jié)締組織生長因子（CTGF）在 COPD 形成過程中早期高表達(dá)，并早于肺的結(jié)構(gòu)重塑性改變，提示 CTGF 可能參與了 COPD 的早期纖維性改變，且隨著吸煙時(shí)間的延長 CTGF 蛋白表達(dá)量有明顯

12、的增加。此外，纖維原性細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子1（TGF-1）、血小板源性生長因子、胰島素樣生長因子 -1、IL-4、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、內(nèi)皮素 -1 都能啟動(dòng)上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的交互反應(yīng)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞移行到損傷處，并增生和轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，形成成纖維細(xì)胞灶和產(chǎn)生大量 ECM。總之，成纖維細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞及其分泌的介質(zhì)和細(xì)胞因子在引起肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病上起重要作用。3 診斷COPD 合并 PIF 的臨床表現(xiàn)介于其兩種病變之間，而 COPD 和&

13、#160;PIF 各自的臨床特點(diǎn)不明顯；在臨床上其診斷過程應(yīng)結(jié)合吸煙等高危因素史、臨床癥狀、體征、肺功能和彌散功能檢查、肺 CT 或高分辨率 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）、肺泡灌洗及肺活檢等綜合判定。3.1 病史、臨床表現(xiàn)主要根據(jù)吸煙史及可能接觸職業(yè)粉塵、化學(xué)物質(zhì)、空氣污染物的暴露史為診斷提供線索；癥狀常無特異性，典型的表現(xiàn)為患 COPD 多年后，在慢性咳嗽和（或）咯痰的基礎(chǔ)上出現(xiàn)氣短、呼吸困難進(jìn)行性加重，且呼吸困難類型逐漸由呼氣性轉(zhuǎn)變?yōu)闇\而快的混合性呼吸困難，待除

14、外感染、左心衰竭、腫瘤等原因后癥狀仍不能及時(shí)緩解，伴有難以用其他原因解釋的低氧血癥，而二氧化碳潴留沒有單純 COPD 明顯；體征：部分患者肺部聽診時(shí)可于吸氣末期在肺底部聞及 Velcro 音，常與呼吸音增粗和（或）濕性啰音并存，隨病情發(fā)展可出現(xiàn)發(fā)紺、杵狀指（趾）。3.2 動(dòng)脈血?dú)夥治雠c肺功能測定 COPD 合并 PIF 時(shí)動(dòng)脈血?dú)夥治鎏攸c(diǎn)為低氧血癥尤其明顯，面二氧化碳潴留不如單純 COPD 患者嚴(yán)重，因?yàn)閱渭?#160;COPD 時(shí)隨病情發(fā)展，肺泡持續(xù)擴(kuò)張，回縮障礙，殘氣量增多，肺氣腫

15、的加重亦導(dǎo)致大量肺泡周圍的毛細(xì)血管受膨脹肺泡的擠壓而退化，致使肺毛細(xì) m 管大量減少，肺泡間血流量減少。如此，肺泡及毛細(xì)血管大量喪失，彌散面積減少，產(chǎn)生通氣與血流比例失調(diào)，導(dǎo)致通氣與換氣功能障礙，由此可引起缺氧和二氧化碳潴留，發(fā)生不同程度的低氧血癥和高碳酸血癥。肺功能檢查中單純 COPD 患者因?yàn)榉谓M織的彈性回縮力下降及氣道陷閉，呼吸流速是降低的，但在合并 PIF 時(shí)彈性回縮力及呼氣流速是增加的；前者的肺總?cè)萘恳驗(yàn)闅獾栏邏杭熬窒扌钥諝庀蓍]而明顯增加，后者卻因?yàn)榉谓M織瘢痕形成及皺縮而減少，故多為混合性通氣功能障礙；單純 COP

16、D 患者彌散功能障礙一般較輕，因?yàn)榉螝饽[時(shí)肺泡壁破壞、融合，血管纖維化和閉塞，可造成肺彌散面積、時(shí)間、彌散距離的改變，引起通氣血流比例失調(diào)，使得肺彌散功能降低，但在合并 PIF 時(shí)不僅有肺氣腫的病理改變，同時(shí)由于肺泡外膜纖維性增厚，使 DLCO 更進(jìn)一步下降。3.3 影像學(xué)檢查3.3.1 X 線胸片 雖然胸片是傳統(tǒng)的影像學(xué)診斷方法，但由于影像重疊而使病灶顯示不清，對 COPD 合并 PIF 的靈敏度及特異性均較低，胸片所見常無特征性，其主要功能用于除外 COPD&#

17、160;合并并發(fā)癥的檢查，且胸片異常的嚴(yán)重程度與癥狀輕重及肺功能受損程度無相關(guān)性，部分患者的肺部病理改變和臨床癥狀已較明顯，而胸片卻可無異常；或者隨著病變發(fā)展除具有雙肺透過度增強(qiáng)、桶狀胸等肺氣腫征象外，可表現(xiàn)為彌漫點(diǎn)狀、結(jié)節(jié)狀、網(wǎng)格、蜂窩狀影等肺纖維化征象。3.3.2 HRCT 在 COPD 合并 PIF 時(shí)，CT 特別是 HRCT 能更細(xì)致地觀察到肺內(nèi)結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是無實(shí)體病理標(biāo)本時(shí)，能直視肺內(nèi)形態(tài)學(xué)變化的最佳手段。HRCT 采用 11.5 mm 的薄層掃描，降低了傳統(tǒng)的&#

18、160;CT 10 mm 平均容積效應(yīng)，高空間頻率算法重建提高了組織微細(xì)結(jié)構(gòu)的分辨率，使其分辨率優(yōu)于普通 X 線胸片及常規(guī) CT 檢查。正是因?yàn)?#160;HRCT 具有上述優(yōu)點(diǎn)，近年來成為檢查 PIF 的重要手段，尤其在疾病中晚期，根據(jù)胸部 HRCT的特異性表現(xiàn)，結(jié)合臨床癥狀和體征可以作出特異性及準(zhǔn)確性均較高的診斷。COPD 合并 PIF 者 HRCT 表現(xiàn)為：同時(shí)具備肺氣腫及 PIF 表現(xiàn)且肺氣腫程度愈重，間質(zhì)纖維化程度愈重；PIF

19、 主要分布在雙肺中下肺野和外帶，以支氣管血管束變細(xì)為常見，支氣管壁增厚，支氣管血管束邊緣毛糙和扭曲變形；肺周圍間質(zhì)異常，小葉間隔增厚，胸膜下線，小葉內(nèi)間質(zhì)增厚，磨玻璃影；牽張性支氣管擴(kuò)張及蜂窩狀改變?yōu)?#160;PIF 的不可逆改變。3.4 組織病理學(xué)檢查 經(jīng)支氣管肺活檢（transbronchoscopic lung biopsy TBLB）、經(jīng)皮穿刺肺活檢、外科肺活檢（SLB，包括胸腔鏡或開胸肺活檢）獲取肺組織進(jìn)行病理學(xué)檢查，是診斷 PIF 的重要手段。TBLB 的創(chuàng)傷性小，費(fèi)用較低，目前在臨床上應(yīng)用較多，但同樣也因取得的肺組織很

20、?。ㄖ睆?#160;12 mm），不能全面觀察肺泡炎的范圍和程度，確診率較低，應(yīng)與其他檢查聯(lián)合進(jìn)行。經(jīng)皮穿刺肺活檢并發(fā)氣胸的可能性較高，并且因取材過小，不易作出病理診斷，較少在 PIF 中使用，因其可并發(fā)氣胸和出血，操作前應(yīng)掌握好適應(yīng)證。SLB 中，經(jīng)胸腔鏡肺活檢創(chuàng)傷較小，并發(fā)癥較少，可取得 2 cm×2 cm 以上大小的肺組織，病理檢查確診率達(dá)90%100%，可滿足臨床診斷需要；開胸肺活檢的創(chuàng)傷性和并發(fā)癥及上述微創(chuàng)方法的日益廣泛應(yīng)用，使得開胸肺活檢的必要性大大降低；如需 SLB 應(yīng)在治療前進(jìn)行。應(yīng)根據(jù) 

21、HRCT 所見精確地確定活檢部位，把中間異常區(qū)域或毗鄰已形成蜂窩旁的比較正常的肺區(qū)域作為取活檢的靶位，以明確診斷；其風(fēng)險(xiǎn)性相對較小，很多報(bào)道顯示其死亡率不足 2%，并發(fā)癥的發(fā)生率為 5%10%。目前，由于肺組織活檢為有創(chuàng)性檢查且費(fèi)用較高，未被患者廣泛接受，因此未能作為常規(guī)檢查手段。3.5 支氣管肺泡灌洗（bronchoalvoelar lavage，BAL）BAL 是通過將纖維支氣管鏡嵌頓在相應(yīng)的支氣管內(nèi)，以無菌生理鹽水灌人后再回吸獲得支氣管肺泡灌洗液（bronchoalvoelar lavage fluid，BALF）進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)、生化

22、和炎癥介質(zhì)等的檢測。近 20 年，在 BAL 檢測范圍和檢測項(xiàng)目上都有了長足發(fā)展，對某些疾病的發(fā)病機(jī)制、診斷、鑒別診斷和病變活動(dòng)性、療程及預(yù)后判定等已顯示出重要的臨床價(jià)值：BALF 中細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比增加，見于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、膠原血管病伴肺纖維化、家族性肺纖維化、組織細(xì)胞增生癥X、閉塞性細(xì)支氣管炎伴有機(jī)化性肺炎和急性呼吸窘迫綜合征。BALF 中細(xì)胞總數(shù)和淋巴細(xì)胞百分比增加，見于結(jié)節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎、慢性鍍病、淋巴細(xì)胞浸潤性疾?。馨图?xì)胞間質(zhì)性肺炎、淋巴瘤和假性淋巴瘤等）、肺結(jié)核和肺泡蛋白沉著癥。BALF 

23、中 CD4+ 細(xì)胞增加，CD8+ 細(xì)胞減少，CD4+/CD8+ 比值增高，見于結(jié)節(jié)病、慢性鈹病和進(jìn)行性全身硬化癥及皮肌炎合并肺纖維化；CD4+ 細(xì)胞減少，而 CD8+ 細(xì)胞增高，CD4+/CD8+ 比值降低，見于外源性過敏性肺泡炎，慢性類風(fēng)濕及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。PIF 患者 BALF中細(xì)胞成分及相對比例變化有助于 PIF 劃分和鑒別診斷，并對疾病活動(dòng)性的判定及治療具有指導(dǎo)意義。BALF的中性粒細(xì)胞10%，提示為高密度肺泡炎，處于活動(dòng)期，應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療。淋巴細(xì)胞比例增高

24、對激素治療效果好，如嗜酸粒細(xì)胞增多，提示疾病處于晚期，激素療效差，預(yù)后不良。RALF 中嗜酸粒細(xì)胞明顯增多（40%80%），有助于肺嗜酸細(xì)胞性肉芽腫和嗜酸性綜合征的診斷。BALF 細(xì)胞學(xué)檢查對彌漫型和周邊型肺部腫瘤有較高的檢出率。BAL 對肺部感染的診斷也有重要作用，當(dāng)痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)不能確立病原菌時(shí)，通過防污染毛刷行 BAL，并結(jié)合 TBLB 和刷檢，可獲取微生物學(xué)標(biāo)本，其不良反應(yīng)小，診斷率高。BAL 對確診COPD 急性加重的病原菌有重要作用。但是，由于 COPD 患者年齡大，且常伴有冠心病、

25、高血壓病、心律失常，或存在嚴(yán)重通氣和換氣功能障礙等情況而不能行 BAL，因此，BAL 在 COPD 合并 PIF 的研究方面很少有相關(guān)報(bào)道。目前 BALF 中可溶性成分及細(xì)胞因子檢測與某些疾病的發(fā)病機(jī)制和基因治療方面的關(guān)系正處于研究階段。3.6 血清學(xué)指標(biāo) 血清學(xué)指標(biāo)能反映疾病的變化但靈敏度及特異性較低，波動(dòng)較大，僅作為一類參考。如血清透明質(zhì)酸是人體結(jié)締組織基質(zhì)的主要成分，是反映 COPD 合并 PIF 程度有實(shí)用價(jià)值的新指標(biāo)，對于掌握病情、估計(jì)預(yù)后有一定的臨床意義

26、。4 治療4.1 一般治療教育和勸導(dǎo)患者及其家庭成員戒煙，在疾病的任何階段戒煙都有益于防止 COPD 的發(fā)生和發(fā)展；控制職業(yè)和環(huán)境污染，減少有害氣體或有害顆粒的吸入，可減輕氣道和肺的異常炎癥反應(yīng)。4.2 內(nèi)科治療控制感染及祛痰、平喘、止咳治療能暫時(shí)緩解部分患者的部分癥狀。對于重度和極重度 COPD 患者（級和級），以及反復(fù)加重的患者，長期吸入糖皮質(zhì)激素與長效2 腎上腺素受體激動(dòng)劑聯(lián)合制劑，可增加運(yùn)動(dòng)耐量，減少急性加重發(fā)作頻率，提高生活質(zhì)量，而且有些患者的肺功能能得到一定程度改善。目前常用劑型有沙美特羅加恩替卡松、福

27、莫特羅加布地奈德。長期家庭氧療可提高患者生活質(zhì)量和生存率，急性加重期進(jìn)行氧療、吸入2 受體激動(dòng)劑和抗膽堿藥物、合理使用抗生素及短程全身糖皮質(zhì)激素的使用是治療的重點(diǎn)?？寡字委熢诓煌?#160;PIF 患者治療效果差異頗大，相當(dāng)多的 PIF 患者糖皮質(zhì)激素治療效果差，甚至無效，多數(shù)患者在使用糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒性藥物治療時(shí)，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，因此應(yīng)優(yōu)先考慮這種治療方案的利弊，而不是急于制定治療方案。但國際統(tǒng)一意見認(rèn)為當(dāng) COPD 臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查提示合并 PIF 時(shí)，就應(yīng)立即開始相應(yīng)的治療。如果決定應(yīng)用糖皮

28、質(zhì)激素和細(xì)胞毒性藥物，就必須遵循 ATS/ERS 推薦的用法，并且定期對患者進(jìn)行評估，把不良反應(yīng)發(fā)生的可能性降到最小。許多 PIF 共同的病理特征包括彌漫性的肺泡炎、肺實(shí)質(zhì)炎癥和肺（間質(zhì)）纖維化，其發(fā)病機(jī)制與免疫有一定關(guān)系，而糖皮質(zhì)激素能抑制炎癥和免疫過程，免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等也有抑制炎癥反應(yīng)的作用，故糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑 / 細(xì)胞毒藥物等為 PIF 治療的基本藥物。COPD 合并 PIF 患者在肺泡炎階段早期使用糖皮質(zhì)激素可以減輕滲出及炎性反應(yīng)，抑制致纖維化細(xì)

29、胞因子的形成和釋放，絕大部分患者可以得到控制或改善。對中晚期患者不主張使用激素，以對癥治療和預(yù)防感染為主。推薦方案為強(qiáng)的松聯(lián)合環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤二者之一。對于糖皮質(zhì)激素不能耐受或治療無效者可以考慮使用秋水仙堿，其與其他藥物相比并無優(yōu)越的抗纖維化作用，但其不良反應(yīng)（如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等）要比環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤甚至比強(qiáng)的松都小。藥物治療后即使肺功能和臨床癥狀沒有任何顯著的改善，但能穩(wěn)定或減慢疾病進(jìn)程依然是一個(gè)理想的治療目標(biāo)。抗氧化劑可用來預(yù)防肺損害，有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量乙酰半胱氨酸（富露施）可以顯著改善 COPD 合并PIF 患者的臨床癥狀、CT 表現(xiàn)、肺

30、功能及動(dòng)脈血氧分壓，通過降低 COPD 合并 PIF 患者 IL-6、IL-8、TNF-及TGF-1 表達(dá)，從而抑制纖維化的進(jìn)展。此外，干擾素、吡啡尼酮、某些血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或他汀類藥物等也被發(fā)現(xiàn)具有抗肺纖維化作用，但大多處于臨床觀察階段，治療效果尚不令人滿意。另外，小劑量的紅霉素口服也發(fā)現(xiàn)有減輕肺炎的作用，但其最佳療程和遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步揭示。4.3 中醫(yī)治療中醫(yī)研究認(rèn)為：氣血兩虛、痰瘀阻絡(luò)可謂 COPD 合并 PIF 的共同發(fā)病機(jī)制，因此益氣化痰通絡(luò)法為治療 COPD 合并 PIF 的根本法。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，予益氣化痰通絡(luò)合劑，臨床觀察表明，益氣養(yǎng)陰、化痰通絡(luò)法具有明顯緩解 COPD 合并 PIF 患者的臨床癥狀、減少支氣管舒張劑的使用劑量、提高血氧分壓、減輕二氧化碳潴留、改善肺通氣功能的作用。4.4 外科治療肺移植是治療終末期患者惟一有效的方法，最常見的是單肺移植和雙肺移植術(shù)。阻塞性肺病不適合單肺移植，自體肺缺乏彈性回縮力將過度膨脹，甚至引起縱隔移位壓迫移植肺，而灌注傾向移植肺，造成嚴(yán)重的 V/Q&#