新法視角下疫苗企業(yè)的發(fā)展

1、    新法視角下疫苗企業(yè)的發(fā)展    王岳疫苗市場將向大企業(yè)集中，一些規(guī)模小、產(chǎn)品單一、工藝落后的小企業(yè)，唯有靠研發(fā)能力、提升產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以求在這種規(guī)范化大環(huán)境下得以生存中華人民共和國疫苗管理法（下稱疫苗管理法）將于2019年12月1日起施行。該法會(huì)給疫苗行業(yè)帶來一些新的變化。本文將從中國目前疫苗行業(yè)的發(fā)展情況出發(fā)，結(jié)合疫苗管理法的規(guī)定，從疫苗領(lǐng)域的研發(fā)、生產(chǎn)、流通這三個(gè)方面對疫苗行業(yè)進(jìn)行分析。研發(fā)上“秀肌肉”從國際市場經(jīng)驗(yàn)來看，目前國際疫苗市場的四大巨頭為：gsk、默沙東、輝瑞和賽諾菲，四者90%的市場占比幾乎壟斷了國際疫苗市場。國際疫苗市場目前的

2、特點(diǎn)在于市場集中，且集中企業(yè)的研發(fā)實(shí)力強(qiáng)，這將為我們對國內(nèi)疫苗市場的發(fā)展預(yù)測提供一個(gè)可視的方向。現(xiàn)代疫苗企業(yè)的生命力在于企業(yè)的研發(fā)能力，企業(yè)通過推出新型疫苗獲得競爭力，才能擴(kuò)大自己的市場份額，同時(shí)新產(chǎn)品的推出又能使整個(gè)疫苗行業(yè)發(fā)展水平實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定增長。而中國疫苗企業(yè)在國內(nèi)市場和國際市場的雙重壓力下，更需要強(qiáng)化其研發(fā)能力。一方面，隨著人們對健康的不斷追求，國內(nèi)市場對疫苗的需求也在增加，促進(jìn)了傳統(tǒng)疫苗（特別是二類疫苗）的升級換代，兩種新型疫苗出現(xiàn)：一是為滿足市場需求的高端疫苗，例如13價(jià)肺炎結(jié)合疫苗、hpv等;二是為滿足消費(fèi)升級的多價(jià)多聯(lián)的高端疫苗，是采用基因工程技術(shù)、分子微生物學(xué)技術(shù)、生物化學(xué)合成技

3、術(shù)等現(xiàn)代技術(shù)制造的疫苗，包括重組疫苗、合成肽疫苗、基因工程亞單位疫苗等。總體來講，中國疫苗研發(fā)能力還是較弱，在近幾年才陸續(xù)獲批生產(chǎn)了一種重磅疫苗產(chǎn)品，例如ev71疫苗、hpv疫苗和13價(jià)肺炎結(jié)合疫苗。另一方面，以國際市場為對象，中國疫苗市場的研發(fā)能力與外企相比還有很大的差距。中國上市的疫苗種類雖多，但大多是傳統(tǒng)減毒、滅活疫苗，技術(shù)落后、同質(zhì)化嚴(yán)重（參見表）。與此同時(shí)，中國疫苗企業(yè)對新型疫苗的研發(fā)投入遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國際市場四大巨頭等企業(yè)，大部分國內(nèi)疫苗企業(yè)的研發(fā)投入都低于銷售費(fèi)用。然而，要想進(jìn)軍國際市場，就得提升研發(fā)能力。此外，國家近來鼓勵(lì)疫苗研發(fā)和創(chuàng)新。疫苗管理法三次提到了“創(chuàng)新”，規(guī)定“國家支持疫

4、苗基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究，促進(jìn)疫苗研制和創(chuàng)新”“國家鼓勵(lì)疫苗上市許可持有人加大研制和創(chuàng)新資金投入，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，提升質(zhì)量控制水平，推動(dòng)疫苗技術(shù)進(jìn)步”“對疾病的預(yù)防、控制急需的疫苗和創(chuàng)新疫苗，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)予以優(yōu)先審評審批”。據(jù)興證證券研報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2018年中國前13名的企業(yè)批簽發(fā)產(chǎn)值同比增長了61%，多聯(lián)苗、多價(jià)苗、新型疫苗增長速度快，批簽發(fā)量同比增長8.9%。隨著鼓勵(lì)新藥的研發(fā)，審批速度的提升等種種系列的政策和法律的出臺(tái)，吸引了大批企業(yè)和投資者的關(guān)注，在生物制藥大分子類、單抗類、抗癌藥方面，有越來越多的創(chuàng)新品種進(jìn)入臨床。疫苗管理法的規(guī)定讓我們有理由相信，將來會(huì)有更多的政策鼓勵(lì)疫苗研

5、發(fā)和創(chuàng)新，會(huì)有更多的創(chuàng)新品種進(jìn)入臨床或者通過國際合作進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)化。集中火力研發(fā)新型疫苗，要求企業(yè)具有較好的研發(fā)和創(chuàng)新能力的同時(shí)，要求其具有能力負(fù)擔(dān)巨大的資金，以及時(shí)間成本和抵御風(fēng)險(xiǎn)的能力。新型疫苗的研發(fā)具有三個(gè)特點(diǎn)：成本高、周期長、風(fēng)險(xiǎn)大。疫苗的研發(fā)周期一般為8年10年，這一階段需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研制、臨床前研究、臨床試驗(yàn)（包括i期臨床試驗(yàn)、ii期臨床試驗(yàn)和iii期臨床試驗(yàn)），臨床研究和試驗(yàn)的每一階段都要向國家衛(wèi)生監(jiān)管部門進(jìn)行申請，任何一個(gè)階段出現(xiàn)問題都可能使疫苗無法上市。從國際市場來看，四大巨頭占據(jù)國際市場90%的份額，呈現(xiàn)出一種市場高度集中的狀態(tài)。較之而言，中國有45家疫苗生產(chǎn)企業(yè)，除智飛生物

6、、康泰生物、沃森生物和華蘭生物4家上市公司，以及中國生物技術(shù)集團(tuán)旗下的8家國字號企業(yè)外，有3個(gè)上市疫苗品種的企業(yè)只有2家，有7家企業(yè)只有1個(gè)或2個(gè)疫苗品種，呈現(xiàn)出一種“多、小、散”的格局。2018年9月，中央深改委通過的關(guān)于改革和完善疫苗管理體制的意見中，要求推動(dòng)疫苗制造水平，短時(shí)間內(nèi)提高疫苗生產(chǎn)集約化水平，形成權(quán)責(zé)清晰、運(yùn)行高效的疫苗管理體系，使疫苗監(jiān)管和產(chǎn)品質(zhì)量安全接近或達(dá)到國際先進(jìn)水平，更好滿足人民群眾健康需要。并要求優(yōu)化疫苗產(chǎn)業(yè)布局，鼓勵(lì)企業(yè)聯(lián)合重組，提高規(guī)?；a(chǎn)能力，解決疫苗生產(chǎn)企業(yè)過多過濫的問題，開展疫苗上市后再評價(jià)，淘汰落后產(chǎn)能。疫苗管理法中也規(guī)定國家制定疫苗行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)

7、政策，支持疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，鼓勵(lì)疫苗生產(chǎn)規(guī)?；?、集約化，不斷提升疫苗生產(chǎn)工藝和質(zhì)量水平。這樣的市場動(dòng)態(tài)發(fā)展和政策，會(huì)在一定程度上促使疫苗市場向大企業(yè)集中，淘汰一些缺乏技術(shù)優(yōu)勢、規(guī)模小、產(chǎn)品單一、工藝落后的小企業(yè)，因此，小疫苗企業(yè)更應(yīng)當(dāng)提高企業(yè)本身的研發(fā)能力，提升產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以求在這種規(guī)范化大環(huán)境下得以生存。市場不再容納“新生”中國是全世界最大的人用疫苗生產(chǎn)國。據(jù)國家藥監(jiān)局局長焦紅介紹，中國目前45家疫苗生產(chǎn)企業(yè)可以生產(chǎn)60種以上的疫苗，能夠預(yù)防34種疾病，年產(chǎn)超過10億劑次，是世界上為數(shù)不多的能夠依據(jù)自身的能力解決全部的計(jì)劃免疫疫苗的國家之一。中國疫苗行業(yè)根據(jù)是否為國家免疫規(guī)劃疫苗而將

8、疫苗劃分為一類疫苗和二類疫苗。一類疫苗為國家規(guī)定強(qiáng)制接種的疫苗產(chǎn)品，由國家醫(yī)保進(jìn)行支付，中國目前國家免疫規(guī)劃疫苗有14種，可以預(yù)防15種疾病。二類疫苗為自主接種的品種，接種者自行付費(fèi)。疫苗市場因?yàn)閮煞N疫苗的不同性質(zhì)而呈現(xiàn)出不同的狀態(tài)，但二者生產(chǎn)程序都同樣嚴(yán)格。從分布上看，中國的疫苗市場主要以一類疫苗為主，作為國家免疫系統(tǒng)的重要組成部分，一類疫苗市場基本為國企七大所中生旗下六大所以及昆明所壟斷，占比高達(dá)74%，民企和外企分別占比24.3%和1.7%。究其原因，一類疫苗由國家醫(yī)保支付，由財(cái)政撥款集中招標(biāo)采購，毛利低，很多民企都不愿涉足，外企亦然。一類疫苗市場很大程度上受到價(jià)格調(diào)控的影響，利潤和發(fā)展

9、空間有限，但下游需求穩(wěn)定，基本不會(huì)受到經(jīng)濟(jì)周期波動(dòng)影響。目前一類疫苗市場的特點(diǎn)呈現(xiàn)出相對飽和的狀態(tài)，隨著免疫接種工作的推進(jìn)，大部分疫苗接種覆蓋率超過了95%，疫苗存量已經(jīng)逐漸被市場所消化，近一年內(nèi)的一類疫苗的批簽發(fā)量呈下降趨勢。與一類疫苗不同，二類疫苗是自費(fèi)接種，毛利高，吸引民營企業(yè)的進(jìn)入，市場化競爭程度很高，民企占比達(dá)67.5%，一些大品種的二類疫苗市場（例如水痘疫苗、狂犬病疫苗）均以民營企業(yè)為主，國企和外企占比分別為24.4%和8.1%。并且，二類疫苗對研發(fā)的要求更高，民企若具有較高的研發(fā)能力則具有更高的優(yōu)勢。例如，一些多聯(lián)多價(jià)的新型疫苗往往能受到市場的青睞，新型疫苗上市后往往可以迅速放量

10、占領(lǐng)市場。據(jù)中國食品藥品檢定研究院（下稱“中檢院”）數(shù)據(jù)，2017年二類疫苗批簽發(fā)的品種有流感疫苗、狂犬疫苗、b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗、水痘疫苗等。不同于一類疫苗趨近于飽和的市場，二類疫苗市場的成熟品種同質(zhì)化競爭激烈。與此同時(shí)，隨著新型疫苗以及升級換代疫苗的不斷獲批，國內(nèi)市場有望迎來新的增長點(diǎn)。相較于民企市場占比，外企的占比僅8.1%，但是隨著gsk的二價(jià)hpv和默沙東的四價(jià)hpv疫苗上市銷售，預(yù)計(jì)外企的占比份額將會(huì)有很大的提高。疫苗管理法對疫苗實(shí)施全過程、全環(huán)節(jié)、全方面嚴(yán)加管控，從事疫苗生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)經(jīng)省級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，取得藥品生產(chǎn)許可證。疫苗應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)

11、量控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)和檢驗(yàn)，生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求并由疫苗上市許可持有人按照規(guī)定對疫苗生產(chǎn)全過程和疫苗質(zhì)量進(jìn)行審核、檢驗(yàn)。疫苗生產(chǎn)者按照批準(zhǔn)的流程進(jìn)行生產(chǎn)，疫苗上市許可人全程負(fù)責(zé)，生產(chǎn)的疫苗都要通過中檢院的批簽發(fā)并取得合格證才可上市銷售。中檢院對疫苗產(chǎn)品的批簽發(fā)制度指對國內(nèi)出廠或國外進(jìn)口的疫苗制品進(jìn)行強(qiáng)制性的檢驗(yàn)和審核，如果檢驗(yàn)不合格或者審核沒批準(zhǔn)，不得上市或進(jìn)口。中國從2006年1月1日起開始對每批上市疫苗實(shí)施批簽發(fā)制度，強(qiáng)制性檢驗(yàn)審核疫苗的安全性和有效性指標(biāo)。中檢院對企業(yè)報(bào)請批簽發(fā)的每批疫苗都要通過資料審核、現(xiàn)場核實(shí)和樣品檢驗(yàn)等方式進(jìn)行安全性檢驗(yàn)。有效性指標(biāo)的審核由于檢

12、測耗時(shí)太長而疫苗有效期較短，則按照國際通行的做法，從流通環(huán)節(jié)隨機(jī)抽取5%進(jìn)行檢驗(yàn)。從整體上來講，中國疫苗公司需要擴(kuò)大產(chǎn)能，由于疫苗行業(yè)的生產(chǎn)和招標(biāo)都具有季節(jié)性的特點(diǎn)，現(xiàn)有疫苗行業(yè)的產(chǎn)能利用率低。同時(shí)，企業(yè)需要獲得gcp、gmp、gsp認(rèn)證，才能對疫苗進(jìn)行生產(chǎn)銷售，成本高、周期長，結(jié)合前文所講疫苗市場高度集中化的趨勢，筆者認(rèn)為未來將很難再出現(xiàn)新的疫苗企業(yè)，這種市場和政策狀態(tài)下，目前的骨干疫苗企業(yè)將獲得更好的發(fā)展空間。疫苗的流通中國疫苗的流通過程，也分為一類疫苗的流通過程和二類疫苗的流通過程。一類疫苗統(tǒng)一由省疾控中心招標(biāo)采購并逐級下發(fā)配送。疫苗管理法中規(guī)定國家免疫規(guī)劃疫苗由國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門會(huì)

13、同國務(wù)院財(cái)政部門等組織集中招標(biāo)或者統(tǒng)一談判，形成并公布中標(biāo)價(jià)格或者成交價(jià)格，各省、自治區(qū)、直轄市實(shí)行統(tǒng)一采購。二類疫苗的流通則經(jīng)歷了兩次重要改革。在疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例實(shí)施前，二類疫苗流通過程與一類疫苗相同，未市場化。第一次改革發(fā)生于2005年疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例的頒布，該條例規(guī)定，符合條件的疫苗流通企業(yè)可以經(jīng)營二類疫苗，疫苗生產(chǎn)企業(yè)可以直接向疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)、接種單位、疫苗批發(fā)銷售本企業(yè)生產(chǎn)的二類疫苗。第二次改革則源起于2016年3月份山東的毒疫苗案，價(jià)值5.7億元人民幣的疫苗沒有經(jīng)過嚴(yán)格的冷鏈運(yùn)輸就銷往24個(gè)省市，涉及25種二類疫苗。同年4月國務(wù)院通過了國務(wù)院關(guān)于修改疫苗流通和

14、預(yù)防接種管理?xiàng)l例的決定，其內(nèi)容重點(diǎn)對二類疫苗的流通進(jìn)行了嚴(yán)格規(guī)定，取消了疫苗批發(fā)企業(yè)銷售疫苗的資格，將疫苗的采購全部納入省級公共資源交易平臺(tái)。具體程序?yàn)榭h疾控中心匯總需求上交至省疾控中心，由省疾控中心通過省級公共資源交易平臺(tái)組織集中采購，確定中標(biāo)企業(yè)、品種、規(guī)格和價(jià)格，再由縣疾控中心與中標(biāo)企業(yè)簽訂采購合同，生產(chǎn)企業(yè)只能通過省級交易平臺(tái)將疫苗銷售給縣疾控中心，并需要直接或者委托配送，配送要求全程冷鏈運(yùn)輸，由此，疫苗行業(yè)開始了“一票制”（參見圖）。2016年下半年，省級招標(biāo)采購平臺(tái)尚未完全建立，冷鏈運(yùn)輸系統(tǒng)尚未完全建立，大部分二類疫苗的流通處于停滯狀態(tài)，二類疫苗流通行業(yè)在改革剛開始時(shí)嚴(yán)重受挫。但在

15、2017年，隨著省級招標(biāo)平臺(tái)的完善，二類疫苗的流通渠道已經(jīng)全部恢復(fù)。事實(shí)再一次證明了政策的完善是疫苗行業(yè)健康發(fā)展的直接動(dòng)因之一。中國鼓勵(lì)疫苗生產(chǎn)企業(yè)按照國際采購要求生產(chǎn)、出口疫苗。疫苗管理法附則中規(guī)定，出口的疫苗應(yīng)當(dāng)符合進(jìn)口國（地區(qū)）的標(biāo)準(zhǔn)或者合同要求。中國是世界上最大的疫苗生產(chǎn)國，但是中國所生產(chǎn)的疫苗大多流通于國內(nèi)市場，此項(xiàng)規(guī)定無疑將成為中國疫苗企業(yè)走出國門的政策導(dǎo)向。綜合來看，不論是立法的鼓勵(lì)還是國際市場的現(xiàn)有格局，都為中國疫苗企業(yè)提供了一個(gè)新的歷史機(jī)遇。疫苗管理法的規(guī)定在一定程度上認(rèn)可了國際疫苗標(biāo)準(zhǔn)，有利于中國疫苗標(biāo)準(zhǔn)與國際標(biāo)準(zhǔn)的接軌，促進(jìn)中國疫苗的出口。其中，預(yù)認(rèn)證制度將是中國疫苗企業(yè)

16、參與國際競爭的重要一步。國家藥品監(jiān)督管理局局長焦紅稱，“目前已經(jīng)有4個(gè)產(chǎn)品經(jīng)過世界衛(wèi)生組織（who）的預(yù)認(rèn)證，出口到十幾個(gè)國家和地區(qū)，現(xiàn)在有20多個(gè)產(chǎn)品正在申請who的預(yù)認(rèn)證?！蓖ㄟ^who預(yù)認(rèn)證，意味著who對該藥品、疫苗的安全性和效力性表示認(rèn)可，聯(lián)合國采購機(jī)構(gòu)就可將這一藥品、疫苗列入其采購目錄。目前也有很多發(fā)展中國家對who的預(yù)認(rèn)證直接認(rèn)可，以此為借鑒，中國在未來或可提高對于國際標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)可程度，充分鼓勵(lì)中國疫苗企業(yè)進(jìn)行國際市場競爭。另外，企業(yè)也可以通過注冊的方式進(jìn)入他國市場，就像hpv疫苗進(jìn)入中國市場，這需要企業(yè)提升創(chuàng)新生產(chǎn)等各方面的能力，使產(chǎn)品質(zhì)量有保證、價(jià)格有競爭性，用高品質(zhì)的新型產(chǎn)品占

17、領(lǐng)國際市場。目前國際疫苗市場呈現(xiàn)高度集中狀態(tài)，2017年國際疫苗市場突破500億美元規(guī)模，預(yù)計(jì)未來五年將以10%的增長率增長，2020年國際市場有望達(dá)到600億美元規(guī)模。gsk、輝瑞、默沙東和賽諾菲四大巨頭占比國際疫苗市場的90%，四家主要企業(yè)份額和增速大體相當(dāng)，2017年全球銷售額前十大重磅疫苗中，默沙東有4個(gè)，賽諾菲有2個(gè)，gsk有3個(gè)，輝瑞有1個(gè)。從品種上看，疫苗國際市場的主要品種為呼吸系統(tǒng)疫苗、hpv疫苗、水痘疫苗等，其中呼吸系統(tǒng)疫苗中抗肺炎球菌疫苗、百白破疫苗、抗腦膜炎球菌疫苗和流感疫苗占比63%。雖然國際市場呈現(xiàn)出一種寡頭形式，但是國際市場并未飽和，中國疫苗企業(yè)走出去將會(huì)擁有更大的市場。全球疫苗免疫聯(lián)盟（gavi）首席執(zhí)行官塞斯·伯克萊（sethberkley）接受記者采訪時(shí)表示：“有很多疫苗品種，我們面臨供應(yīng)企業(yè)偏少，甚至只有一家的情況，為了保障供應(yīng)量，我們希望更多的中國企業(yè)走出國門?！眊avi的宗旨是與政府和非政府組織合作促進(jìn)全球健康和免疫事業(yè)的發(fā)展，通過該組織資助推廣的疫苗目前有乙型肝炎、流感、黃熱病等。gavi通過一種新型采購方法，通過先期市場承諾（amc），在壓低疫苗采購價(jià)格的同時(shí)保證疫苗