《萬古霉素個(gè)體化給藥臨床藥師指引》

1、萬古霉素個(gè)體化給藥臨床藥師指引（廣東省藥學(xué)會(huì)2015年2月6日印發(fā)）衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）分離率逐年上升，已成為醫(yī)院感染重要的革蘭陽(yáng)性細(xì)菌1。萬古霉素作為首個(gè)糖肽類抗菌藥物，是具有三重殺菌機(jī)制的殺菌劑，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性以及阻止細(xì)菌胞漿內(nèi)RNA的合成而殺滅細(xì)菌，是治療MRSA感染的首選藥物之一。但由于萬古霉素的耳、腎毒性與其濃度相關(guān)，故臨床應(yīng)用時(shí)需對(duì)特定人群進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。并且在新生兒、兒童重癥監(jiān)護(hù)室患者、肥胖者、重癥感染患者等人群中萬古霉素的研究表明，部分上述患者沿用常規(guī)的萬古霉素劑量仍無法達(dá)到治療所需的理想血藥

2、濃度。因此，為了進(jìn)一步優(yōu)化和規(guī)范萬古霉素在不同人群中的使用，根據(jù)患者的病理生理情況調(diào)整給藥方案，有必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)。隨著研究對(duì)不同人群中萬古霉素藥代動(dòng)力學(xué)差異認(rèn)知的深化，如何科學(xué)、合理、個(gè)體化地使用萬古霉素已成為臨床迫切需要解決的問題。我國(guó)各省市間萬古霉素血藥濃度監(jiān)護(hù)存在一定差異，部分醫(yī)護(hù)人員仍缺乏實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，嚴(yán)重影響萬古霉素療效的發(fā)揮和不良反應(yīng)的預(yù)防。本指引基于國(guó)內(nèi)外指南、專家共識(shí)以及臨床研究證據(jù)，制定出萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測(cè)以及劑量調(diào)整方案，為萬古霉素的個(gè)體化給藥提供參考意見。1萬古霉素藥動(dòng)學(xué)特征1.1 吸收腹腔給藥生物利用度為：38%60%2；滴眼給藥：可在前房達(dá)到有效

3、治療濃度3；口服：口服基本不吸收，生物利用度低于5%4。1.2 分布蛋白結(jié)合率：18%（終末期腎病）至55%（正常腎功能），低蛋白血癥患者（燒傷、終末期腎病等患者）為19%29% 5。腎功能正常者萬古霉素表觀分布容積見表1。表1 萬古霉素表觀分布容積患者表現(xiàn)分布容積(L/kg)新生兒(<1月)0.50.9嬰兒0.50.9兒童0.50.9成人0.51.3 1.3 代謝無明顯代謝。1.4 排泄1.4.1腎臟清除率：成人：0.048 Lkg-1h-1；早產(chǎn)新生兒：0.31.7 mLkg-1min-16。1.4.2腎臟排泄率：靜脈途徑：40%100%7，約80%90%萬古霉素給藥后24 h經(jīng)尿排

4、泄8；口服途徑：低于0.76%4 。1.4.3血漿清除半衰期：正常成人血漿清除半衰期為47 h，65歲以上老年人可延長(zhǎng)至12.1 h，見表2。表2 萬古霉素血漿清除半衰期患者血漿清除半衰期(h)正常成人4765 歲以上老年人12.1新生兒6.7嬰兒(1月1歲)4.1兒童(2.5歲11歲)5.6燒傷患者42 給藥劑量2.1 口服給藥途徑成人：推薦劑量為每天0.52 g，分34次服用。常規(guī)推薦125 mg/次，每日4次，療程為710 d，若為重癥患者或伴腸梗阻時(shí)，則建議使用較高的劑量。兒童：每天40 mg/kg，分34次服用，療程為710 d，每天最大劑量不超過2 g。2.2靜脈給藥途徑成人：50

5、0 mg q6 h或者1 g q12 h（正常腎功能），腎功能受損患者則根據(jù)其腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整。兒童：常規(guī)給藥劑量為10 mg/kg q6 h。輕中度感染：40 mgkg-1d-1，分34次給藥。嚴(yán)重感染：4060 mgkg-1d-1，分4次給藥。腦膜炎：60 mgkg-1d-1，每6 h給藥1次，最大劑量為2 g。新生兒：患兒年齡小于1周，首劑15 mg/kg，15 mg/kg q24 h (<1.2 kg)；1015 mg/kg q1218 h (1.22 kg)；1015 mg/kg q812 h (>2 kg)。患兒年齡1周1月，首劑15 mg/kg，15 mg/kg q

6、24 h (<1.2 kg)；1015 mg/kg q812 h (1.22 kg)；1015 mg/kg q68 h (>2 kg)3 靜脈配置與相容性3.1 靜脈配置先加1020 mL滅菌注射用水溶解，然后加入相應(yīng)體積的溶媒，稀釋至濃度不高于5 mg/mL的輸液供靜脈滴注。3.2 輸注輸注濃度應(yīng)不高于5 mg/mL，最大輸注速度不超過10 mg/min，滴注時(shí)間不低于1 h，輸注時(shí)間見表3。表3 萬古霉素推薦輸注時(shí)間劑量最小輸注時(shí)間*1 g1 h1.251.5 g1.5 h1.752 g2 h2.253 g3 h注：*如患者不能耐受，可適當(dāng)延長(zhǎng)輸注時(shí)間3.3 溶媒相容性萬古霉素

7、可以與以下溶媒配伍穩(wěn)定：0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林格氏液、5%葡萄糖氯化鈉注射液。萬古霉素與以下溶媒配伍時(shí)易產(chǎn)生變化，應(yīng)謹(jǐn)慎使用：腹膜透析液（Dianeal PD4（lactate buffered with dextrose 1.36%）、Physioneal 40 (lactate and bicarbonate buffered with dextrose 1.36%)、Nutrineal PD4 (lactate buffered with amino acids) 、Extraneal (lactate buffered containing

8、icodextrin）、枸櫞酸鈉9。4 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)人群20世紀(jì)60年代萬古霉素純度較低，上市初期臨床需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（Therapeutic Drug monitoring，TDM）。但隨著萬古霉素的純度提高，現(xiàn)在萬古霉素劑量與血藥濃度的線性關(guān)系基本明確，腎功能正常的患者不需要常規(guī)進(jìn)行TDM，但對(duì)于某些特殊人群，有必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行TDM。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（Infectious Diseases Society of America，IDSA）和美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)（American Society of Health-System Pharmacists，ASHP）推薦常規(guī)作TDM適應(yīng)

9、證患者為：應(yīng)用大劑量萬古霉素并且使用療程較長(zhǎng)的患者；腎功能不穩(wěn)定（如明顯惡化或明顯改善）的患者；聯(lián)合使用其它耳、腎毒性藥物的患者,另萬古霉素FDA批準(zhǔn)說明書上亦建議;兒童；新生兒需要進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè),萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)亦建議;老人。5 萬古霉素劑量調(diào)整原則5.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)步驟5.1.1計(jì)算給藥體重給藥體重的計(jì)算主要存在兩種方法，臨床可依據(jù)實(shí)際情況選擇合適的方法確定給藥體重。方法一：ASHP推薦，無論患者是否肥胖患者，給藥體重均為實(shí)際體重。方法二：Julie V.B Leong等10研究結(jié)果表明，當(dāng)患者不為肥胖患者，給藥體重為實(shí)際體重；當(dāng)患者為肥胖患者，給藥體重應(yīng)為調(diào)整體重。理

10、想體重: 男性=50kg+2.3kg×(實(shí)際身高厘米數(shù)/2.5460)女性=45kg+2.3kg×(實(shí)際身高厘米數(shù)/2.5460)此處理想體重計(jì)算公式與我們常規(guī)使用的理想體重計(jì)算公式：身高（cm）-105，有所不同。調(diào)整體重=0.4(實(shí)際體重-理想體重)+理想體重5.1.2計(jì)算肌酐清除率（140-年齡）×實(shí)際體重K×血清肌酐血清肌酐清除率 = 當(dāng)為女性，上述公式需要乘以0.85；當(dāng)血清肌酐單位為mmol/L時(shí)，K取0.818；當(dāng)血清肌酐單位為mg/L時(shí)，K取72；如果患者的血清肌酐值低于0.9 mg/L，則默認(rèn)血清肌酐為0.9 mg/L代入公式進(jìn)行計(jì)算。

11、 5.1.3密切監(jiān)測(cè)尿素氮、血清肌酐、出入量5.1.4制定合適的起始給藥方案5.1.5制定血藥濃度監(jiān)測(cè)方案5.1.6根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整5.2 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)5.2.1峰濃度的監(jiān)測(cè)常規(guī)不監(jiān)測(cè)峰濃度11，因?yàn)槿f古霉素作為時(shí)間依賴型抗菌藥物，監(jiān)測(cè)峰濃度對(duì)療效的監(jiān)測(cè)意義不大；并且萬古霉素的組織再次分布速度緩慢，導(dǎo)致峰濃度難以監(jiān)測(cè)。除非有以下特殊情況：動(dòng)力學(xué)的改變、腦膜炎，治療后無臨床應(yīng)答患者等。5.2.2谷濃度的監(jiān)測(cè)5.2.2.1起始谷濃度的監(jiān)測(cè) 為確保萬古霉素達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，其谷濃度應(yīng)在第4劑給藥前的30 min進(jìn)行監(jiān)測(cè)12。對(duì)于重癥患者，如需要在達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度前進(jìn)行評(píng)估，則可

12、在開始治療后的4872 h內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)以及評(píng)估，詳見表4。表4 重癥患者萬古霉素血藥濃度推薦評(píng)估時(shí)間萬古霉素給藥間隔血藥濃度評(píng)估推薦監(jiān)測(cè)時(shí)間q48 h給藥第2劑前30 minq24 h給藥第3劑前30 minq12 h或q8 h給藥第4劑前30 min5.2.2.2后續(xù)谷濃度的監(jiān)測(cè) 調(diào)整劑量后需要再次檢測(cè)谷濃度，直至患者在新的劑量方案中達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（至少在第4劑時(shí)進(jìn)行測(cè)定）。一旦患者達(dá)到目標(biāo)谷濃度時(shí)，除非患者臨床指標(biāo)發(fā)生急劇變化（如：腎功能的急劇改變等），至少1周測(cè)定1次谷濃度。5.2.2.3漏掉的谷濃度 在下一劑給藥前30 min重新檢測(cè)。5.2.2.4不合適采集的谷濃度 采集時(shí)間不合適的

13、谷濃度：重新檢測(cè)或應(yīng)用Bayesian動(dòng)力學(xué)公式（Bayesian動(dòng)力學(xué)校正可應(yīng)用CPKDP程序或Kinetica軟件進(jìn)行）進(jìn)行校正。5.2.3 萬古霉素標(biāo)本采集注意事項(xiàng)5.2.3.1取血時(shí)間 谷濃度：第4劑給藥前30 min；峰濃度：靜脈滴注結(jié)束后0.51 h5.2.3.2取血量 每次每人抽血23 mL。（靜脈滴注給藥時(shí)，不能從留置針采血，應(yīng)從對(duì)側(cè)靜脈采血。）5.2.3.3樣品采集 血樣置于干燥試管或抗凝試管中。5.3 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)原則5.3.1成人患者 成人患者應(yīng)用萬古霉素治療時(shí)，建議起始劑量為15 mgkg-1次-1，谷濃度常規(guī)推薦1015 g/mL13，若患者為重癥感染等，可將

14、谷濃度適當(dāng)提升至1520 g/mL。當(dāng)谷濃度大于20 g/mL時(shí)，患者容易發(fā)生不良反應(yīng)。如果患者應(yīng)用更高的起始劑量，則需要反復(fù)多次測(cè)定谷濃度，以確保達(dá)穩(wěn)態(tài)所需要的合適劑量，成人患者萬古霉素推薦給藥間隔詳見表5。表5 成人患者萬古霉素推薦給藥間隔血清肌酐清除率(mL/min) 14-15 給藥間隔60 q12 h4160 q24 h3140 q36 h2130 q48 h20 根據(jù)血藥濃度而定5.3.2間歇血透的患者 萬古霉素在低通量血液透析中基本不被清除，而應(yīng)用高通量血液透析，萬古霉素會(huì)被顯著清除16。萬古霉素間歇血透患者起始給藥劑量推薦為20 mg/kg(最大劑量為2.5 g)，應(yīng)用高通量血

15、液透析后應(yīng)予以劑量補(bǔ)充，具體如下：<75 kg，透析后予以500 mg補(bǔ)充。75 kg，透析后予以750 mg補(bǔ)充。 萬古霉素間歇血透患者，其萬古霉素濃度需要在血透后進(jìn)行檢測(cè)，以確定有多少萬古霉素被血透清除。當(dāng)每次透析后萬古霉素的補(bǔ)充劑量為一恒定值時(shí)，谷濃度只需要1周測(cè)1次。5.3.3連續(xù)腎臟替代療法患者 萬古霉素能夠被連續(xù)腎臟替代療法（Continuous Renal Replacement therapy，CRRT）顯著清除，CRRT患者應(yīng)用萬古霉素，起始劑量推薦20 mg/kg，CRRT患者應(yīng)用萬古霉素的劑量的大小根據(jù)患者的殘存腎功能、透析液的速度，透析的頻率等。CRRT患者萬古霉

16、素應(yīng)用指引詳見圖1。圖1 CRRT患者萬古霉素應(yīng)用指引5.3.4腹膜透析患者萬古霉素經(jīng)腹膜透析的清除率的大小主要依據(jù)：患者殘余腎功能，腹膜的滲透率以及透析時(shí)間。對(duì)于腹膜透析，含有抗菌藥物的透析液至少需要維持6 h方能保證徹底吸收，腹膜透析患者萬古霉素應(yīng)用指引見表6。表6 腹膜透析患者萬古霉素應(yīng)用指引給藥途徑劑量給藥頻次萬古霉素濃度腹膜透析20 mg/kg (最大劑量為250 mg) q57 d在給藥后的第5天開始測(cè)定濃度，如果患者腎功能較差（如每天尿量<100 mL），則需要更早測(cè)定濃度。當(dāng)谷濃度在1225 g/mL，沿用劑量。持續(xù)測(cè)定血清濃度直至制定出合適的劑量方案，之后谷濃度測(cè)定可改

17、為1周1次。IV/IM初始劑量:1000 mg 維持劑量: 500 1000 mgq4872 h在給藥后的48 h開始測(cè)定濃度，如果患者腎功能較差（如每天尿量<100 mL），則需要更早測(cè)定濃度。當(dāng)谷濃度在1225 g/mL，沿用劑量。持續(xù)測(cè)定血清濃度直至制定出合適的劑量方案，之后谷濃度測(cè)定可改為1周1次。5.3.5兒童患者17兒童應(yīng)用萬古霉素治療時(shí)，常規(guī)推薦起始劑量為40 mgkg-1d-1，常規(guī)推薦峰濃度為2540 g/mL，谷濃度為1015 g/mL；若患者為重癥感染等，可應(yīng)用較高的起始劑量：60 mgkg-1d-1，目標(biāo)峰濃度推薦為3540 g/mL，目標(biāo)谷濃度推薦為1015 g

18、/mL；當(dāng)峰濃度大于80 g/mL或谷濃度大于20 g/mL時(shí)，患兒更容易發(fā)生不良反應(yīng)。谷濃度在1520 g/mL可用于嚴(yán)重感染的兒童患者，但需要避免與其它有腎毒性的藥物聯(lián)用以及需要密切監(jiān)測(cè)患兒的腎功能;谷濃度15 g/mL發(fā)生腎損害是谷濃度<15 g/mL的3倍，并且ICU停留時(shí)間、速尿的聯(lián)用等均增加腎損害的發(fā)生機(jī)率。兒童患者萬古霉素推薦給藥間隔見表7。表7 兒童患者萬古霉素推薦給藥間隔血清肌酐清除率(mL/min) 給藥間隔>60 q68 h4160 q12 h3140 q24 h2130 q36 h20 根據(jù)血藥濃度而定血透患者 參照血透部分5.3.6新生兒患者新生兒患兒應(yīng)用

19、萬古霉素治療時(shí)，常規(guī)推薦起始劑量為10 mgkg-1次-1，常規(guī)推薦峰濃度為2540 g/mL，谷濃度為510 g/mL；若患者為重癥感染等，可應(yīng)用較高的起始劑量：15 mgkg-1d-1，目標(biāo)峰濃度推薦為3040 g/mL，目標(biāo)谷濃度推薦為510 g/mL；當(dāng)峰濃度大于80 g/mL或谷濃度大于10 g/mL時(shí)，患兒更容易發(fā)生不良反應(yīng)?？筛鶕?jù)患者的臨床狀態(tài)與培養(yǎng)結(jié)果，使用較高的谷濃度（1015 g/mL）。新生兒萬古霉素給藥間隔見表8。表8 新生兒萬古霉素給藥間隔PMA*(周)出生后天數(shù)（d）給藥間隔（h）29014>1418123036014>gt;71

20、2845all6注：PMA(Postmenstrual age)= 胎齡+出生后天數(shù)5.3.7鞘內(nèi)注射患者患者若為腦室炎/腦膜炎，可予以鞘內(nèi)注射萬古霉素，其初始推薦劑量如下，新生兒：5 mg/d；兒童：510 mg/d；成人：20 mg/d。鞘內(nèi)注射萬古霉素，需在第1劑后的24 h后測(cè)定初始腦脊液（Cerebro-Spinal Fluid，CSF）濃度，然后每24 h監(jiān)測(cè)CSF濃度，劑量調(diào)整需根據(jù)CSF萬古霉素濃度進(jìn)行調(diào)整，24 hCSF谷濃度（1020 g/mL）可作為參考值，但針對(duì)具體的病種，臨床可根據(jù)治療的應(yīng)答情況以及相關(guān)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行目標(biāo)谷濃度的調(diào)整。5.4 萬古霉素劑量調(diào)整原則標(biāo)準(zhǔn)給藥間隔為: q8 h、q12 h、q24 h、q36 h、q48 h。例如：患者的給藥頻次為q12 h，增加1個(gè)給藥間隔則變?yōu)閝24 h，反之，減少1個(gè)給藥間隔則為q8 h。5.4.1谷濃度設(shè)定在1015 g/mL劑量調(diào)整原則，詳見表9。表9 谷濃度設(shè)定在1015 g/mL劑量調(diào)整原則谷濃度劑量