脂肪組織對乳腺癌的影響

1、脂肪組織是乳腺癌細(xì)胞重要的、動態(tài)的伙伴摘要 眾所周知，脂肪細(xì)胞是組織構(gòu)成的重要成分，參與重要源供應(yīng)和內(nèi)分泌過程，但它與自然癌史關(guān)系的研究才剛剛開始展開。關(guān)于居民脂肪細(xì)胞在乳腺癌發(fā)展/進(jìn)展的影響有廣泛的文獻(xiàn)回顧。在體外和體內(nèi)的證據(jù)表明，位于靠近浸潤性癌細(xì)胞的脂肪細(xì)胞 ，被稱為惡性腫瘤關(guān)聯(lián)的脂肪細(xì)胞，對乳腺腫瘤的發(fā)展/發(fā)展至關(guān)重要。其有害的功能是依賴的，至少部分地，與浸潤性癌細(xì)胞的互相作用。事實(shí)上，這一事件導(dǎo)致了引人注目的表型和/或兩種類型的細(xì)胞功能的改變。脂肪細(xì)胞表現(xiàn)出脫脂和獲得成纖維細(xì)胞樣形態(tài)。同時(shí)，通過增強(qiáng)的遷移和侵略性，癌細(xì)胞的攻擊性增加了。此外，肥胖是目前在人類腫瘤的預(yù)后不良的標(biāo)志。在這

2、樣的背景下，大量的“肥胖”居民脂肪細(xì)胞被預(yù)測可能是有害的。相應(yīng)的，觀察到過度增長的脂肪細(xì)胞和癌相關(guān)脂肪細(xì)胞，分子改變之間有一些相似之處。脂肪細(xì)胞如何運(yùn)行有利于腫瘤發(fā)生，在分子水平上仍是未知。然而，仍有最新進(jìn)展，最近的分子線索開始出現(xiàn)。（專家）對解密脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞異型串?dāng)_的細(xì)胞和分子機(jī)制有極大的興趣，因?yàn)樗赡軙峁┬碌哪繕?biāo)，在提高診斷/預(yù)后和創(chuàng)新的治療策略方面。他們也可能提高我們對肥胖/代謝性疾病和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)和/或病人的預(yù)后之間的關(guān)系的理解。關(guān)鍵詞：脂肪細(xì)胞，乳腺癌，代謝，肥胖，糖尿病前言It is now well established that the tumor microenvir

3、onment actively participates in breast cancer progression (Basset et al., 1990; Jodele et al., 2006; Kessenbrock et al., 2010). 它是目前公認(rèn)的在腫瘤微環(huán)境方面積極參與乳腺癌的進(jìn)展（Basset等人。，1990；jodele等人。，2006；kessenbrock等人。，2010）。結(jié)締組織基質(zhì)，又稱基質(zhì)，是復(fù)合結(jié)構(gòu)，由細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）與多種類型的細(xì)胞，包括內(nèi)皮細(xì)胞，炎癥細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。本次回顧只限于后者的細(xì)胞類型，更精確的說是，乳腺上

4、的脂肪細(xì)胞對乳腺癌的影響。The first part focuses on cancer-associated adipocytes (CAAs) as local regulators of epithelial cancer cell growth, local invasion and/or metastases in carcinogenesis. 第一部分主要探討癌相關(guān)脂肪細(xì)胞（CAAS）作為上皮癌細(xì)胞的生長，在發(fā)生局部浸潤和/或轉(zhuǎn)移致癌作用的影響。雖然脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用的性質(zhì)仍是目前很大程度上是未知的，但是在過去的10年在該領(lǐng)域的研究表明，脂肪細(xì)胞在這種疾病中占有重要

5、地位。The morphological and functional alterations in both adipocytes and cancer cells induced by the CAA-cancer cell heterotypic crosstalk, are discussed, as well as the emerging molecular basis that underlies the pejorative effect of CAAs on the behavior of cancer cells. 脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞的形態(tài)和功能的改變是因?yàn)镃AA和癌細(xì)胞之間

6、的異型串?dāng)_，此外，新興的分子基礎(chǔ)，惡變的癌相關(guān)脂肪細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的行為的影響。 第二部分主要介紹由于代謝性疾?。ㄈ绶逝?，糖尿?。┮鹬炯?xì)胞的改變可能會影響與乳腺癌的進(jìn)展。弄清楚脂肪細(xì)胞在乳腺腫瘤中的作用，可能存在許多機(jī)會來提高腫瘤的預(yù)后，以及設(shè)計(jì)創(chuàng)新的治療和/或改變患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。癌癥相關(guān)的脂肪細(xì)胞（CAA）和癌細(xì)胞的相互作用有利于（加快）乳腺腫瘤進(jìn)展脂肪細(xì)胞在正常乳腺的作用乳腺是一個(gè)動態(tài)的器官，其結(jié)構(gòu)和功能不斷的變化。上皮細(xì)胞與結(jié)締組織之間的相互作用對乳腺形態(tài)發(fā)生深刻的影響，發(fā)育和動態(tài)平衡（內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定），即使這些事件的細(xì)節(jié)并不完全理解。乳腺的正常發(fā)育和功能在其他目前的雜志有評論。這里只簡要

7、概述了成人乳腺解剖學(xué)是為了更好地了解乳腺組織中的脂肪細(xì)胞的特定的地方。完全分化的乳腺（第一胎泌乳周期后）是由兩個(gè)分隔組成（圖1）。上皮層由腺組成，（嚴(yán)格說來）由分支管和小葉肺泡分化單位（在必要的時(shí)候能夠生產(chǎn)乳蛋白）。這個(gè)腺體嵌入在結(jié)締組織室通常被稱為乳腺脂肪墊（2010Hovey and Aimo）因?yàn)樗饕兄窘M織。在人類，乳腺脂肪倉庫是由脂肪小葉（包含100-1000成熟的白色脂肪細(xì)胞）和間質(zhì)血管細(xì)胞，血管，淋巴結(jié)和神經(jīng)。在一般的方式，每個(gè)脂肪細(xì)胞本身的基底膜封裝。Once cells are committed pre-adipocytes, the original ECM is

8、remodeled.一旦細(xì)胞變成前脂肪細(xì)胞，原始的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑。 事實(shí)上，脂肪細(xì)胞分化的特點(diǎn)是豐富的纖連蛋白基質(zhì)和基底膜的轉(zhuǎn)換（Gregoire，2001）。在脂肪細(xì)胞分化過程中，有一個(gè)增加分泌基底膜成分如V型和VI型膠原蛋白（Nakajima等人。，2002）（Iyengar等人。，2005）。因此，在一般的方式，正常成熟脂肪細(xì)胞和上皮細(xì)胞被基底膜分離，限制2個(gè)類型的細(xì)胞之間異型串?dāng)_（heterotypic cross-talk相互作用？）的可能性。在正常乳腺，這種平衡是顯著阻斷在斷奶后乳腺復(fù)舊（退化？）。At this time, there is an intense res

9、tructuration of the gland and cells of the 2 compartments are mixed together within the ECM, as observed in invasive primary tumors (Lefebvre et al., 1992).在這個(gè)時(shí)候，細(xì)胞外基質(zhì)中，有強(qiáng)烈的重構(gòu)作用的腺體和2個(gè)隔室細(xì)胞混合在一起，上述現(xiàn)象在侵襲性原發(fā)腫瘤中被觀察到（(Lefebvre等人。，1992）。因此，脂肪組織是正常乳腺中的一個(gè)重要組成部分。這種明顯的鄰近的脂肪細(xì)胞和在乳腺中的上皮細(xì)胞形成一個(gè)假設(shè)，脂肪細(xì)胞可能在腫瘤發(fā)生中起一定作用。

10、組織學(xué)證據(jù)表明，脂肪細(xì)胞于乳腺癌有關(guān) 脂肪細(xì)胞在腫瘤的侵襲過程中的作用，直到最近仍被忽視。這種失誤主要是由于脂肪細(xì)胞迅速消失，通過結(jié)締組織結(jié)締組織增生反應(yīng)在早期介入的步驟。因此，乳腺腫瘤活檢組織學(xué)圖像包含很少的脂肪細(xì)胞，或通常是完全沒有脂肪細(xì)胞。However, from the breast anatomy (see above and Fig. 1), it might be expected that early local tumor invasion occurs in the immediate proximity of pre-adipocytes and/or adipocyt

11、es, allowing heterotypic cross-talk between invasive cancer cells and adipocytes, even if this event is ephemeral. 然而，從乳房的解剖結(jié)構(gòu)（見上圖，圖1），可以預(yù)期早期腫瘤局部浸潤發(fā)生在這一時(shí)段，即前脂肪細(xì)胞或脂肪細(xì)胞使異型浸潤性癌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞之間的串?dāng)_，即使這一事件是短暫的。在這種情況下，乳腺癌的組織學(xué)切片顯示動態(tài)促結(jié)締組織增生事件涉及脂肪細(xì)胞發(fā)生（出現(xiàn)）在腫瘤侵襲前沿位于原發(fā)腫瘤邊緣（圖2）（andarawewa等人。，2005）（dirat等人。，2011）。 Indeed

12、, this area is devoid of fully constituted stroma and exhibits a high ratio of adipocytes to fibroblasts.事實(shí)上，這個(gè)區(qū)域是沒有充分構(gòu)成基質(zhì)和具有高比例的脂肪細(xì)胞/成纖維細(xì)胞。 Interestingly, a reduction in adipocyte size compared with those observed at a distance is observed. 有趣的是，減少脂肪細(xì)胞的規(guī)模相比較那些成纖維細(xì)胞有一些距離。這種規(guī)模的脂肪細(xì)胞的減少意味著脂肪分解，脂滴的改變，脂肪

13、細(xì)胞相關(guān)基底膜的改變和細(xì)胞外基質(zhì)ECM的改變。By contrast, at the tumor center, an extremely high fibroblast-like cell:adipocyte ratio is observed in the stroma surrounding cancer cells.相比之下，在腫瘤中心，一個(gè)非常高的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞：脂肪細(xì)胞在周圍的間質(zhì)腫瘤細(xì)胞的比率被觀察到。因此，一個(gè)最明顯的形態(tài)發(fā)生的變化，發(fā)現(xiàn)連續(xù)的癌細(xì)胞的侵襲涉及到脂肪細(xì)胞，提出癌癥相關(guān)的脂肪細(xì)胞的概念。由此可見，在腫瘤進(jìn)展過程中，當(dāng)這兩種類型的細(xì)胞密切接觸，CAA與癌細(xì)胞相互作

14、用發(fā)生，至少在侵襲性腫瘤。這一事件導(dǎo)致了一種“脂肪脫分化”和最終的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞的積累。腫瘤的進(jìn)展可能取決于CAA的“激活”被入侵的癌細(xì)胞的刺激引起的。此外，這些數(shù)據(jù)強(qiáng)烈支持，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFS）可能至少部分來源于癌相關(guān)脂肪細(xì)胞（andarawewa等人。，2005；motrescu和 Rio，2008）。有趣的是，許多研究表明，細(xì)胞株與腫瘤周圍成纖維細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)和生化支持癌癥發(fā)展（Ronnov-Jessen 等人。，1995）（kessenbrock等人。，2010）。 因此，脂肪細(xì)胞在通過與浸潤性癌細(xì)胞異型串?dāng)_（相互作用）影響腫瘤的生物學(xué)行為起著關(guān)鍵的作用。反過來，癌細(xì)胞生存的關(guān)

15、鍵信號通路，腫瘤的生長和/或轉(zhuǎn)移的發(fā)展可能無意中激活。在體內(nèi)的證據(jù)表明，脂肪細(xì)胞有利于腫瘤的進(jìn)展CAA和癌細(xì)胞的串?dāng)_（互相作用）對腫瘤惡化進(jìn)展有影響嗎？許多最近的臨床研究已經(jīng)評估了脂肪組織局部浸潤的癌細(xì)胞腫瘤邊緣的預(yù)后價(jià)值。大多數(shù)的數(shù)據(jù)報(bào)告與患者的預(yù)后差呈正相關(guān)。這個(gè)事實(shí)不僅對乳腺癌（Kimijima et al., 2000; Yamaguchi et al., 2008），對前列腺癌，胰腺癌，腎臟癌和結(jié)腸癌也是這樣（(Rio，2011）。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告類似的脂肪細(xì)胞影響癌癥進(jìn)展的。結(jié)果表明，小鼠皮下注射后，脂肪細(xì)胞豐富的環(huán)境，有利于SPI小鼠乳腺癌細(xì)胞生長， it was proposed

16、that the adipose tissue exerts an estrogen-dependent positive regulatory effect on SPI (Elliott et al., 1992).并提出將脂肪組織對雌激素依賴的正調(diào)控作用的SPI（Elliott 等人。，1992）。在腫瘤發(fā)展中，乳腺脂肪墊的影響也被進(jìn)行了廣泛的研究（愛德華茲，2000）。此外，在體外和體內(nèi)移植瘤小鼠模型中，脂肪基質(zhì)細(xì)胞已被證明對雌激素受體（ER）-陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲起刺激作用。然而，應(yīng)該指出的是，乳腺脂肪墊和脂肪基質(zhì)細(xì)胞（包括前脂肪細(xì)胞和/或脂肪細(xì)胞），以及其他細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞，這

17、可能會有干擾。一個(gè)在體內(nèi)注射系統(tǒng)采用3T3-L1小鼠脂肪細(xì)胞和 SUM159PT人乳腺癌細(xì)胞概述異型串?dāng)_在原發(fā)性乳腺腫瘤發(fā)生證明，脂肪細(xì)胞有利于腫瘤細(xì)胞（Iyengar等人。，2003）。使用一個(gè)類似的模型，它最近已表明，脂肪細(xì)胞也有利于轉(zhuǎn)移發(fā)展。Indeed, tail vein injection of breast cancer cells previously co-cultured in the presence of adipocytes gives more lung metastases than breast cancer cells grown without adipoc

18、ytes (Dirat et al., 2011).事實(shí)上，在尾靜脈注射癌細(xì)胞前預(yù)先注射脂肪細(xì)胞，肺癌轉(zhuǎn)移多于沒有脂肪細(xì)胞的乳腺癌細(xì)胞（dirat等人。，2011）。 因此，臨床觀察和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)強(qiáng)烈支持乳腺上的脂肪細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展有重要功能。在體外的證據(jù)表明，脂肪細(xì)胞有利于癌細(xì)胞的侵略性因?yàn)轶w內(nèi)，有其他幾個(gè)局部或全身性因素的干擾，體外細(xì)胞模型的目的是為了發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中脂肪細(xì)胞的內(nèi)在特性和功能。前脂肪細(xì)胞和成熟的脂肪細(xì)胞各種腫瘤細(xì)胞的影響已被幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室研究。成熟的脂肪細(xì)胞，但不是前脂肪細(xì)胞，已被證明通過癌間質(zhì)細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)膠原凝膠中培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞的生長（(Manabe等人。，2003）

19、。More recently, a co-culture system in which adipocytes and breast cancer cells were separated by an insert to allow the diffusion of soluble factors, but not direct heterotypic cell-cell contact, was used to mimic the CAA-cancer cell crosstalk. 最近，一個(gè)共培養(yǎng)系統(tǒng)中，脂肪細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞分離的插入使可溶性因子的擴(kuò)散，而不是直接的異型細(xì)胞與細(xì)胞接觸，被

20、用來模擬CAA癌細(xì)胞的串?dāng)_。脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞共培養(yǎng)的影響被進(jìn)行了評價(jià)。從以前的組織學(xué)研究上預(yù)期（見上圖文），在乳腺癌細(xì)胞中共培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞（adbcc-脂肪細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞），觀察到顯著的形態(tài)學(xué)改變與單獨(dú)培養(yǎng)相比（AD脂肪細(xì)胞）。在原發(fā)性乳腺腫瘤的侵襲前觀察，脂肪細(xì)胞變得更細(xì)長，呈成纖維細(xì)胞樣表型并脫脂（圖3）。這里癌細(xì)胞形態(tài)沒有明顯的改變。然而，脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞（bccad）共培養(yǎng)獲得新的特性，特別是遷移和侵入性的表型增加，和沒有脂肪細(xì)胞的癌細(xì)胞相比 (BCC)，（圖4）（dirat等人。，2011）（我們未發(fā)表過的結(jié)果）。因此，該模型較好地反映了人類乳腺腫瘤浸潤前沿。這些數(shù)據(jù)表明，從脂肪細(xì)

21、胞和癌細(xì)胞的串?dāng)_的影響這兩種類型的細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性因子。事實(shí)上，脂肪細(xì)胞來源的分泌因子已被證明能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲（Iyengar等人。，2003）。有趣的是，類似的效果已報(bào)道用于其他類型的癌細(xì)胞。脂肪細(xì)胞已被證明能促進(jìn)結(jié)腸癌和前列腺癌細(xì)胞的增殖，這表明這種現(xiàn)象并不局限于乳腺癌，僅僅是一個(gè)普通的事件（Rio，2011）。這些數(shù)據(jù)表明，在體外脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞的串?dāng)_導(dǎo)致產(chǎn)生了增加癌細(xì)胞侵略性的可溶性因子。脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞的串?dāng)_（互相作用）的分子生物學(xué)特性到目前為止，在體內(nèi)、外CAA /脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞異型串?dāng)_的導(dǎo)致腫瘤惡化的原因，在分子機(jī)制上很大程度上是未知的。然而，也許可以推測，它們包括

22、旁分泌途徑作用在兩個(gè)方向的浸潤性癌細(xì)胞向脂肪細(xì)胞/ GaAs，和脂肪細(xì)胞/ GaAs的癌細(xì)胞。此外，脂肪細(xì)胞或癌細(xì)胞的自分泌途徑也可能被激活。迄今為止，很少的研究結(jié)果表明，各種生物過程的影響，包括組織重構(gòu)，脂肪細(xì)胞/能量代謝，腫瘤，炎癥和免疫反應(yīng)。細(xì)胞外基質(zhì)重塑相關(guān)因素脂肪細(xì)胞分化相關(guān)因子免疫反應(yīng)和炎癥相關(guān)因子腫瘤發(fā)生的相關(guān)因素結(jié)論： 總的來說，這些數(shù)據(jù)支持的概念，相互作用（crosstalk）與脂肪細(xì)胞賦予選擇性的優(yōu)勢為浸潤性癌細(xì)胞。因此，脂肪細(xì)胞參與一種惡性腫瘤的浸潤性癌細(xì)胞周期啟動（圖6）（motrescu和力拓，2008）。雖然一些線索開始出現(xiàn)，所涉及的分子機(jī)制仍有待確定。脂肪細(xì)胞/代

23、謝紊亂影響乳腺癌的進(jìn)展/發(fā)展嗎？ 流行病學(xué)證據(jù)表明，肥胖和胰島素抵抗和糖尿病的乳腺癌患者是有害的 省略一些 從流行病學(xué)研究的主要結(jié)論是，肥胖以及胰島素抵抗/糖尿病增加癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤的生物學(xué)行為和臨床結(jié)果。過量的脂肪組織對癌癥患者是有害的，無論任何器官。這里對脂肪細(xì)胞有助于細(xì)胞癌變機(jī)制有極大的興趣，因?yàn)榉逝?代謝性疾病是全球流行性疾病。過度的脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞引物與癌癥相關(guān)的脂肪細(xì)胞（CAAS）顯示出類似的分子修飾脂肪細(xì)胞如同”腫瘤細(xì)胞燃料”總的結(jié)論： 目前的綜述對在腫瘤上的脂肪細(xì)胞的功能提供了新的深刻的見解。正如上文所述，在乳腺癌細(xì)胞中的脂肪細(xì)胞有明確的細(xì)胞動態(tài)，有助于人類乳腺癌演進(jìn)。其有害的

24、功能是通過與癌細(xì)胞的串?dāng)_（crosstalk with相互作用）發(fā)起。本文強(qiáng)烈支持的概念是，脂肪組織穩(wěn)態(tài)的虧損有利于腫瘤的侵略行為。在這個(gè)背景下，它提供了洞察肥胖/糖尿病和癌癥之間的關(guān)系。這是特別的興趣，因?yàn)樽罱牧餍胁W(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，肥胖是癌癥的主要危險(xiǎn)因素之一。此外，一些重要的因素出現(xiàn)這樣的數(shù)據(jù)，特別是關(guān)于殘余癌細(xì)胞在術(shù)后重建與自體脂肪移植，隆乳術(shù)中殘余惡性細(xì)胞或微小癌可能促進(jìn)癌癥復(fù)發(fā)。圖一、乳腺解剖結(jié)構(gòu)圖一、1, chest wall; 2, pectoralis muscles; 3, lobules; 4, nipple; 5, areola; 6, duct; 7 fatty ti

25、ssues; 8, skin. Resident adipocytes represent one of the most prominent cell types of the mammary gland.1、胸壁;2、胸肌;3、小葉;4、乳頭 5、乳暈;6、輸乳管7,脂肪組織;8、皮膚。脂肪組織是乳腺上最突出的一種細(xì)胞類型。圖2、在入侵前的組織和人乳腺癌中心。蘇木精-伊紅染色的組織學(xué)檢查。（a）原發(fā)腫瘤侵襲前。結(jié)締組織的特點(diǎn)是對癌細(xì)胞局部浸潤有反應(yīng)，有顯著地改變。最重要的是，癌相關(guān)脂肪細(xì)胞（白色脂肪）位于入侵的癌細(xì)胞的接觸面，相比之下，正常脂肪細(xì)胞距離較遠(yuǎn)；（b）同一腫瘤中心顯示成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞（CAFS）的積累，和脂肪細(xì)胞不再存在。圖3。在體外脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞的串?dāng)_導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的去分化。（一）共培養(yǎng)模型的方案使可溶性因子通過，僅缺乏異型細(xì)胞與細(xì)胞接觸的通道方案。（b）脂肪細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)（adbcc）表明，脫脂和更細(xì)長的成纖維細(xì)胞樣表型與脂肪細(xì)胞單獨(dú)培養(yǎng)相比（AD）。在adbcc觀察到的與體內(nèi)乳腺腫瘤的侵襲前癌相關(guān)脂肪細(xì)胞所觀察到的相似，（見圖2）。脂滴被油紅染成紅色。圖4。在體外脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞的串?dāng)_增加癌細(xì)胞的侵略性。（a）共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)方案。乳腺癌細(xì)胞在存在脂肪細(xì)胞下培養(yǎng)的（bccad）或無（BCC）脂肪細(xì)胞