2022年2022年ALK基因突變和對應(yīng)的靶向藥物

1、精選學(xué)習(xí)資料 - - - 歡迎下載間變性淋巴瘤激酶（alk）突變的形式有過量表達(dá).與其他基因形成融合基因,發(fā)生點(diǎn)突變 等等； alk 基因融合突變?yōu)榉切〖?xì)胞肺癌（nsclc）常見的一種驅(qū)動基因,中國非小細(xì)胞肺腺癌中 alk 融合突變陽性的比例為 5.3% ,在非小細(xì)胞肺腺癌.年輕患者（小于 60 歲）以及不吸煙的人群中發(fā)生率較高, alk 陽性的非小細(xì)胞肺癌被認(rèn)為為一種分子亞型, 相對應(yīng)的靶向藥物與 egfr 分子亞型完全不同；alk 融合基因突變主要在肺腺癌里常見,一般肺鱗癌患者alk 融合基因突變概率很低, 有報道說1400 個肺鱗癌患者里alk 融合基因的發(fā)生率為1.3% ；考慮到 al

2、k 總體突變頻率僅有 5% ,所以對于鱗癌患者也為可以做一下alk 檢測的； 由于非小細(xì)胞肺癌里的驅(qū)動基因 突變一般為相互排斥的,或者說一山不容二虎,癌細(xì)胞也沒有必要搞兩個驅(qū)動突變；有討論說亞裔的egfr.kras 野生型的腺癌患者,alk 陽性比例高達(dá)30%-42%,因此假如發(fā)覺 egfr 和 kras 為野生型,為更有必要測下alk 基因的；一.alk 融合突變的檢測圖 1：非小細(xì)胞肺癌中alk 的重排形式據(jù)報道,目前已發(fā)覺21 種 eml4-alk 的融合形式,另外alk 仍可能與tfg.kif5b . klc1.ptpn3.strn 等基因發(fā)生融合,因此alk 融合突變的診斷為存在肯定

3、難度的；下表 為關(guān)于 alk 融合突變的診斷方法,及其相應(yīng)的特點(diǎn)；精品學(xué)習(xí)資料精選學(xué)習(xí)資料 - - - 歡迎下載表 1： alk 基因檢測的方法需要留意,臨床常用的三種方法為fish .ventana ihc及 rt-pcr,三種方法fish 的靈敏度最低；因此,假如為胸腔積液.細(xì)針穿刺取到的細(xì)胞學(xué)樣本做成的蠟塊,不建議使用fish ,防止假陰性；另外通過抽血檢測循環(huán)腫瘤dna（ ctdna ）,循環(huán)腫瘤細(xì)胞（ctc）也正在進(jìn)展起來； 總之在面對alk 檢測結(jié)果模棱兩可的時候,肯定要換一個檢測方法去驗(yàn)證, 也沒有哪一種方法靈敏度和特異性都為100% ；精品學(xué)習(xí)資料精選學(xué)習(xí)資料 - - - 歡迎

4、下載二.alk 的靶向藥物alk 融合突變陽性的患者使用克唑替尼可以獲益,克唑替尼具有alk.c-met .ros1三個靶點(diǎn)；克唑替尼治療alk 陽性的非小細(xì)胞肺癌客觀緩解率達(dá)60% ,無進(jìn)展生存期為8-10 個月, 顯著改善并延長的總生存期；需要留意的為, 克唑替尼的贈藥政策與其他靶向藥物不 同,第一年買四個月贈八個月,其次年仍需要買四個月,才能終身獲贈, 合計下來得幾十萬,價格相對較高,所以使用之前肯定明確為alk 突變才行；圖 2 ：相比多西他賽.陪美曲塞,alk 陽性的肺癌患者使用克唑替尼獲益明顯；不管如何, 靶向藥物都有一個短板就為耐藥,使用克唑替尼的患者往往在1-2 年內(nèi)顯現(xiàn)對克唑

5、替尼的耐藥,以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)進(jìn)展較為常見；精品學(xué)習(xí)資料精選學(xué)習(xí)資料 - - - 歡迎下載表 2： alk 耐藥的緣由和應(yīng)計策略克唑替尼耐藥后,后續(xù)仍有二代,三代的alk 抑制劑,最近的發(fā)覺三代alk 抑制劑勞拉替尼（3922 ）耐藥后, 患者假如為存在l1198f 導(dǎo)致的耐藥, 可以可以重新用回克唑替尼；幾種二代.三代alk 靶向藥物的簡介如下;1 .艾樂替尼（ alectinib,代號 ch5424802）,效率比克唑替尼強(qiáng)10 倍,可對抗大多數(shù)的 alk 激酶區(qū)突變,且對腦病灶掌握較好；日本的一項(xiàng)臨床討論使用的計量為每次300mg .每日兩次,46 名患者的43 名獲得客觀緩解（客觀緩

6、解率達(dá)93.5% ）,日本已經(jīng) 批準(zhǔn)了該藥使用, 美國 fda 也已經(jīng)批準(zhǔn)該藥用于克唑替尼治療后耐藥的患者；2021 年 asco會議上報道了一項(xiàng)討論,艾樂替尼一線治療alk 陽性非小細(xì)胞肺癌中的無進(jìn)展（pfs）顯著優(yōu)于克唑替尼；克唑替尼的中位pfs 為 10.2 個月,而艾樂替尼的中位pfs 要大于 20.3 個月；相比克唑替尼,艾樂替尼使得疾病惡化或死亡風(fēng)險顯著降低66% ；2 .色瑞替尼（ ceritinib, ldk378）,對 c1156y 具有良好的活性,該藥的最大耐受 計量為每天750mg ,亞裔人的耐受計量可能到不了那么高,又說600mg的； 79 例克唑替尼耐藥的 alk 陽

7、性非小細(xì)胞肺癌使用該藥后,orr 為 57% ；一項(xiàng)涵蓋 114 名患者的臨床說明色瑞替尼的中位pfs 為 8.6 個月；最常見的副作用為惡心.腹瀉. 嘔吐和乏力； 有患者反映色瑞替尼的副作用特別大,很少有人耐受,但為假如撐過去了就可能獲益期較長；精品學(xué)習(xí)資料精選學(xué)習(xí)資料 - - - 歡迎下載3 .brigatinib（ ap26113）,一種新型的alk 和 egfr 雙重抑制劑,可強(qiáng)效抑制alk 的 l1196m 突變和 egfr 的 t790m 突變； 2021 年 asco 會議上公布的一項(xiàng)討論結(jié)果,即將患者 1:1 隨機(jī)分為兩組,a 組患者每天口服brigatinib藥物 90mg

8、,b 組患者前7 天每天口 服 brigatinib藥物 90mg ,后面加量到180mg ,兩組人群的orr 分別為 46%/54%,a 組有一例證明的完全緩解,b 組有五例證明的完全緩解,中位pfs 分別為 8.8 個月 /11.1個月；證明白該藥良好獲益；4 .勞拉替尼（ lorlatinib ,pf06463922 ）,該藥應(yīng)當(dāng)算為第三代 alk 抑制劑,可抑制克唑替尼耐藥的 9 種突變, 具有較強(qiáng)的血腦屏障透過才能, 入腦成效較強(qiáng), 特殊適合對其他 alk 耐藥的晚期 nsclc 患者； 2021 年 6 月 5 日,輝瑞在 asco 會議上公布了該藥的 i/ii 期臨床討論數(shù)據(jù),入

9、組的 54 例患者有 41 例為 alk 陽性, 12 例為 ros 陽性,其中 39 例有腦轉(zhuǎn)移；該臨床試驗(yàn)最終確定的給藥方案為每日1 次 100mg ,患者的總應(yīng)答率為46% , 3例實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答,16 例實(shí)現(xiàn)部分應(yīng)答,中位 pfs 為 11.4 個月, 另外仍顯示出縮小轉(zhuǎn)移性的 腦部腫瘤體積的成效；另外仍有幾個藥物如x-396 ,asp3026 等, 其相應(yīng)的靶點(diǎn)和相關(guān)數(shù)據(jù)見下圖,如有愛好的可以追溯相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行延長閱讀；圖 3：alk 新一代抑制劑的特點(diǎn),最終兩列為可以克服的克唑替尼耐藥位點(diǎn),以及無能為力的位點(diǎn)；三.hsp90抑制劑與 alk 耐藥聯(lián)合熱休克蛋白（hsp90）為一類稱

10、為 “分子伴侶 ”的蛋白質(zhì),可幫忙新合成的蛋白質(zhì)形 成發(fā)揮他們特定生物學(xué)功能的正確外形；體外細(xì)胞系討論發(fā)覺hsp90 抑制劑 ganetespib對alk 陽性的細(xì)胞系有活性,且不管為否經(jīng)過克唑替尼處理都為如此（見下圖）；我們可以看精品學(xué)習(xí)資料精選學(xué)習(xí)資料 - - - 歡迎下載到突變的eml4-alk 和 hsp90 為需要相互結(jié)合的；目前有關(guān)hsp90 抑制劑 ganetespib的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中；另一種 hsp90 抑制劑為auy922 ,目前正在進(jìn)行alk 陽性的 nsclc 的 ii 期臨床試驗(yàn),每周計量70mg/ 平米；疾病掌握率為59% （未經(jīng)克唑替尼治療的掌握率為100% ,

11、克唑替尼耐藥組的為36% ）；圖 4： alk 陽性 nsclc 的靶向治療機(jī)制四.egfr 和 alk 雙突變患者普遍認(rèn)為, alk 和 egfr 基因?yàn)榛コ獾?由于腫瘤其實(shí)沒有必要制造兩個驅(qū)動基因；但為對于后期經(jīng)過多種治療后,反復(fù)耐藥的患者；egfr 和 alk 共存的概率也不容忽視；對于這一部分患者,聯(lián)合使用egfr 和 alk 的抑制劑較好,比單獨(dú)使用一種起到更好的掌握作 用,但為聯(lián)合治療副作用會較大,也需要看患者的耐受情形；目前關(guān)于兩類靶向藥物聯(lián)用效果.副作用等仍缺乏數(shù)據(jù)；當(dāng)然這部分患者可以考慮下brigatinib （ ap26113 ）,該藥為 alk精品學(xué)習(xí)資料精選學(xué)習(xí)資料 -

12、 - - 歡迎下載和 egfr 雙靶點(diǎn)的抑制劑,可以考慮參與入組試驗(yàn)等；但問題為該藥可以抑制egfr 和 alk守門員突變（ t790m ,l1196m ）,如最開頭就使用brigatinib ,這可能為把最終一張牌給打 了；筆者曾見過一個原發(fā)性雙突變的患者,同時具有egfr 和 alk 陽性,該患者的治療情形也將準(zhǔn)時追蹤,后續(xù)再和大家呈報；五.什么時候停藥即便為顯現(xiàn)局部進(jìn)展,也不為馬上停止克唑替尼等靶向藥物的理由,由于可能仍有許多癌細(xì)胞被藥物所抑制；立刻停止靶向藥物,會導(dǎo)致腫瘤的爆發(fā)性進(jìn)展；一項(xiàng)關(guān)于使用克唑替尼抑制alk 陽性非小細(xì)胞肺癌的討論發(fā)覺,克唑替尼治療進(jìn)展后, 連續(xù)使用克唑替尼相比

13、停止克唑替尼的患者獲益更好；6 個月總生存率為76.3% vs 31.2%,1 年總生存率為64.7% vs 32.9%, os 為 16.4 個月 vs 3.9 個月；也有部分患者使用克唑替尼后,腫瘤病灶快速消逝掉了,于為患者把藥給停止了,后來導(dǎo)致報復(fù)性的復(fù)發(fā),有些患者再用克唑替尼也掌握不了,即為一種脫靶效應(yīng),雖然這其中的機(jī)理不知道,但為的確為存在的；這些現(xiàn)象為某些患者的血淚教訓(xùn),雖然沒有臨床數(shù)據(jù),但值得小心；由于ct 看不到腫瘤了,不代表腫瘤細(xì)胞完全被殺滅潔凈了；停藥為一個特別謹(jǐn)慎的事情,望廣大患者和家屬慎之再慎；六.完善的閉環(huán)？勞拉替尼（ lorlatinib , pf06463922

14、）被作為alk 靶點(diǎn)的最終一張王牌,由于克唑替尼 耐藥的全部位點(diǎn)該藥好像都能克服；直到顯現(xiàn)了l1198f ；新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報道了一名患 者治療經(jīng)過（見下圖）；該患者第一使用克唑替尼,耐藥后檢測發(fā)覺了c1156y ,但為這個患者對二代alk 抑制劑沒有應(yīng)答,不得已使用勞拉替尼,但為后面新顯現(xiàn)的l1198f 導(dǎo)致對勞拉替尼耐藥,看似山窮水盡,卻不曾想l1198f 突變導(dǎo)致了與克唑替尼結(jié)合更好,逆轉(zhuǎn)了c1156y 的作用,患者對克唑替尼重新復(fù)敏；精品學(xué)習(xí)資料精選學(xué)習(xí)資料 - - - 歡迎下載圖 5： l1198f 導(dǎo)致的勞拉替尼耐藥對克唑替尼重新復(fù)敏這為一個特別有意思的發(fā)覺,即勞拉替尼這個藥物也不

15、為最終的一張牌,這個藥物耐藥了,或許之前被舍棄的藥物仍可以有效；所以也有說法alk 為一種鉆石突變；但需要謹(jǐn)慎 的為不為每一個勞拉替尼耐藥的患者都這樣；我們從圖示看出患者同時存在c1156y 和l1198f 突變,才造成了這種逆轉(zhuǎn)；或許其他的突變位點(diǎn)如l1196m 等和 l1198f 就沒有這 種協(xié)同成效；或者仍有可能勞拉替尼耐藥的緣由為其他的旁路激活,如kras 或 egfr 等,詳細(xì)的仍為可以依據(jù)基因檢測結(jié)果來謹(jǐn)慎分析和對待,不過現(xiàn)在的測序技術(shù)抽血測ctdna 檢測 alk 的這些激酶突變總可能會有陰性,armspcr 等檢測方法也仍沒有相應(yīng)的產(chǎn)品,暫時只能盡量地取耐藥后的新發(fā)組織樣本,進(jìn)行二代測序檢測；本文為 “癌度 ”原創(chuàng)文章,轉(zhuǎn)載需授權(quán)并注明作者和來源；關(guān)注我們：搜尋微信公眾號“癌度 ”,不但能給你最規(guī)范的信息,仍能幫你查找同疾病友,在這里,大家溝通第一手的資料,相互勉勵,與癌共舞！參考文獻(xiàn)：1.馮勤楊欣林冬梅,alk 陽性非小細(xì)胞肺癌的診斷,中國肺癌雜志2 0 1 5 年 2 月第 18 卷第 2 期；2.蔣濤周彩存,中國肺癌雜志2021 年 2 月第 1 8 卷第 2 期3.alice t、 j clin oncol. 2021 mar 10; 31