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文檔簡(jiǎn)介
1、10版GMP對(duì)設(shè)施設(shè)備的要求 培訓(xùn)主題v10版GMP對(duì)設(shè)施設(shè)備的要求,重點(diǎn)對(duì)較難理解、易出錯(cuò)條款進(jìn)行解讀。缺陷頻率較高條款v第三十八條:廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求,應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò),便于清潔、操作和維護(hù)。v此條為原則性條款,此條不符合可能會(huì)導(dǎo)致多條缺陷,比如GMP條款第四十七條規(guī)定“生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間,確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品,避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染”,故若廠房的設(shè)計(jì)被指出存在污染和交叉污染的問(wèn)題,至少會(huì)導(dǎo)致兩條缺陷。另外,現(xiàn)在的設(shè)計(jì)院大多法規(guī)理解性不強(qiáng),導(dǎo)致設(shè)計(jì)出的圖紙存在較
2、多法規(guī)不符和現(xiàn)象.缺陷頻率較高條款v第四十五條:應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。 此條易出現(xiàn)的問(wèn)題為:廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的相關(guān)圖紙丟失、找不出、或沒(méi)有。若出現(xiàn)該類問(wèn)題則會(huì)被判為缺陷項(xiàng)。缺陷頻率較高條款v第四十六條:為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn),廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用,并符合下列要求:(一)應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素,確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性,并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告;(二)生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品,如高致敏性藥品(如青霉素類)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生
3、物制備而成的藥品),必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓,排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)凈化處理并符合要求,排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口;(三)生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備,并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)。 缺陷頻率較高條款(四)生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備;特殊情況下,如果采用特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證,上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。(五)用于上述(二)(三)(四)項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng),其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)
4、凈化處理;(六)藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。缺陷頻率較高條款v第四十九條:潔凈區(qū)的內(nèi)表面(墻壁、地面、天棚)應(yīng)當(dāng)平整光滑、無(wú)裂縫、接口嚴(yán)密、無(wú)顆粒物脫落,避免積塵,便于有效清潔,必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。 一般舊廠房在此條容易出現(xiàn)廠房有裂縫、接口不嚴(yán)的缺陷項(xiàng)。v第五十條:各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位,應(yīng)當(dāng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對(duì)其進(jìn)行維護(hù)。 比如照明燈的安裝方法不是鑲嵌式的,更換時(shí)要在室內(nèi)進(jìn)行,對(duì)潔凈區(qū)潔凈狀態(tài)影響較大,這種安裝方式在A級(jí)及其背景環(huán)境中盡量不要出現(xiàn)。 缺陷頻率較高條款v第五十一條:排水設(shè)施應(yīng)當(dāng)大小適宜,并安裝防
5、止倒灌的裝置。應(yīng)當(dāng)盡可能避免明溝排水;不可避免時(shí),明溝宜淺,以方便清潔和消毒。 此條中“不可避免時(shí),明溝宜淺,方便清潔和消毒”易出現(xiàn)問(wèn)題,有的明溝較深,日常生產(chǎn)時(shí)不容易清潔和消毒,造成清潔不徹底,微生物滋生嚴(yán)重,檢查時(shí)容易被判為缺陷項(xiàng)。 缺陷頻率較高條款v第五十二條:制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門(mén)設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。 此條條款在固體制劑車間容易凸顯出來(lái),特別是多產(chǎn)品同時(shí)生產(chǎn)時(shí),各產(chǎn)品的稱量室應(yīng)專用,防止污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)的發(fā)生。另外,稱量一般不允許在投料間進(jìn)行,因?yàn)榉Q量操作屬于產(chǎn)塵量較大的動(dòng)作,投料間設(shè)備布置情況較復(fù)雜,易造成不易清潔的狀況,且人員停留時(shí)間較長(zhǎng),會(huì)對(duì)人員健康產(chǎn)生不良影響
6、,但產(chǎn)塵量較低的產(chǎn)品可能會(huì)被允許,主要看檢查員的觀點(diǎn)。缺陷頻率較高條款v第五十三條:產(chǎn)塵操作間(如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間)應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門(mén)的措施,防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。 缺陷頻率較高條款v第五十八條:倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的設(shè)計(jì)和建造應(yīng)當(dāng)確保良好的倉(cāng)儲(chǔ)條件,并有通風(fēng)和照明設(shè)施。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)當(dāng)能夠滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件(如溫濕度、避光)和安全貯存的要求,并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。v冷藏:2-10 陰涼: 20及以下 常溫10-30 。缺陷頻率較高條款解讀v第六十二條:通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣,應(yīng)當(dāng)
7、能夠防止污染或交叉污染。缺陷頻率較高條款解讀v第六十四條:實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途,并能夠避免混淆和交叉污染,應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。缺陷頻率較高條款解讀v第六十五條:必要時(shí),應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門(mén)的儀器室,使靈敏度高的儀器免受靜電、震動(dòng)、潮濕或其他外界因素的干擾。缺陷頻率較高條款解讀v第七十一條:設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途,應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn),便于操作、清潔、維護(hù),以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。v第七十二條:應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程,并保存相應(yīng)的操作記錄。缺陷頻率較高
8、條款解讀v第七十七條:設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品和容器造成污染,應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。v潤(rùn)滑油的管理方法:1、起草相關(guān)的操作規(guī)程,建立管理小組、明確責(zé)任。2、按照“五定”(定點(diǎn)、定人、定質(zhì)、定量、定周期)實(shí)施潤(rùn)滑。3、嚴(yán)格按照潤(rùn)滑工作單指令選用潤(rùn)滑油對(duì)指定潤(rùn)滑部件及部位進(jìn)行潤(rùn)滑,并做好潤(rùn)滑油使用記錄。4、廢油回收,集中存放、安全銷毀。5、應(yīng)避免非食品級(jí)潤(rùn)滑油接觸到與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備表面,如有接觸應(yīng)做好清潔,避免交叉污染。缺陷頻率較高條款解讀v第七十八條:生產(chǎn)用模具的采購(gòu)、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)操作規(guī)程,設(shè)專人專柜保管,并有相應(yīng)記錄。v第八十條:應(yīng)
9、當(dāng)制定設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和操作規(guī)程,設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。v第八十三條:生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用。缺陷頻率較高條款解讀v第八十四條:應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。缺陷頻率較高條款解讀v第八十五條:已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。v第八十六條:用于藥品生產(chǎn)或檢驗(yàn)的設(shè)備和儀器,應(yīng)當(dāng)有使用日志,記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維護(hù)和維修情況以及日期、時(shí)間、所生產(chǎn)及檢驗(yàn)的藥品名稱、規(guī)格和批號(hào)等。v第八十七條:生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí),標(biāo)明設(shè)備編號(hào)和內(nèi)容物(如名稱、規(guī)格、批號(hào));沒(méi)有內(nèi)容物的應(yīng)當(dāng)標(biāo)明清潔狀態(tài)。v第八十八條:不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)當(dāng)搬出生產(chǎn)和質(zhì)量
10、控制區(qū),未搬出前,應(yīng)當(dāng)有醒目的狀態(tài)標(biāo)識(shí)。v第八十九條:主要固定管道應(yīng)當(dāng)標(biāo)明內(nèi)容物名稱和流向。缺陷頻率較高條款解讀v第九十條:應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對(duì)生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查,并保存相關(guān)記錄。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的適用范圍。v第九十四條:不得使用未經(jīng)校準(zhǔn)、超過(guò)校準(zhǔn)有效期、失準(zhǔn)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。缺陷頻率較高條款解讀v第九十九條:純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán),注射用水可采用70以上保溫循環(huán)。v第一百零一條:應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清潔消毒
11、,并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。缺陷頻率較高條款解讀v第一百三十八條:企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作,以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。v第一百三十九條:企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn),應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn),并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。缺陷頻率較高條款解讀v第一百四十三條:清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,證實(shí)其清潔的效果,以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率,
12、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。公用系統(tǒng)v空調(diào)系統(tǒng)v純化水系統(tǒng)空調(diào)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與控制v風(fēng)險(xiǎn)1:環(huán)境中的微生物/塵埃粒子不合格。v原因:高效過(guò)濾器的過(guò)濾效果不能達(dá)到要求及其他(此處不做介紹)。v控制措施:定期對(duì)高效過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試;定期對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)控(包括塵埃粒子、微生物);定期對(duì)環(huán)境監(jiān)控的數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析;設(shè)定合理的警戒限和行動(dòng)限??照{(diào)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與控制v風(fēng)險(xiǎn)2:不同操作間的交叉污染v原因:不同操作間壓差不合理。v控制措施:對(duì)關(guān)鍵操作間安裝壓差表;產(chǎn)塵房間不安裝回風(fēng)口;使用自動(dòng)式回風(fēng)閥;定期/生產(chǎn)開(kāi)始前、中、后檢查壓差讀數(shù)??照{(diào)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與控制v風(fēng)險(xiǎn)3:外界對(duì)GMP區(qū)域
13、的影響v來(lái)源:外界同GMP區(qū)域相通區(qū)域的影響,如緩沖間、傳遞窗、緊急出口等。v控制措施:設(shè)定合理的壓差梯度;傳遞窗管理(如兩側(cè)窗設(shè)定打開(kāi)的間隔時(shí)間);新風(fēng)口/排風(fēng)口加裝止回閥??照{(diào)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與控制v風(fēng)險(xiǎn)4:操作間內(nèi)環(huán)境的維持能力差v原因:送風(fēng)量、風(fēng)速過(guò)低不能達(dá)到要求。v控制措施:送風(fēng)機(jī)采用變頻風(fēng)機(jī);定期對(duì)送風(fēng)量、風(fēng)速進(jìn)行測(cè)試;采用定風(fēng)量送風(fēng)閥;高效過(guò)濾器定期更換;對(duì)產(chǎn)塵量大的房間加裝局部排風(fēng)??照{(diào)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與控制v風(fēng)險(xiǎn)5:溫濕度不合格。v原因:房間內(nèi)有產(chǎn)熱或產(chǎn)濕的設(shè)備;外界極端氣候。v控制措施:在產(chǎn)熱、產(chǎn)濕的設(shè)備附近加裝局部排風(fēng);機(jī)組控?zé)?、控濕能力的設(shè)計(jì);房間內(nèi)采用溫濕度記錄儀進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控
14、;冷水機(jī)、蒸汽設(shè)施的性能及穩(wěn)定性。空調(diào)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與控制v風(fēng)險(xiǎn)6:人員安全、舒適度。v原因:GMP區(qū)域內(nèi)新風(fēng)過(guò)少。v控制措施:考慮合適的新風(fēng)量(保證室內(nèi)每人每小時(shí)的新鮮空氣量不少于40m3);回風(fēng)管道考慮加裝排風(fēng)。制藥用水系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)分析v風(fēng)險(xiǎn)1:消毒/滅菌。v常用的水系統(tǒng)消毒方法:熱、臭氧。v風(fēng)險(xiǎn)2:儲(chǔ)罐v首選立式v放在制水間,而不是潔凈區(qū)v安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器v應(yīng)能排凈v加裝適當(dāng)數(shù)量的噴淋球v避免多罐設(shè)計(jì)v不可使用邊側(cè)壁狀水位測(cè)量裝置制藥用水系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)分析v風(fēng)險(xiǎn)3:空氣過(guò)濾器v疏水性濾芯v蒸汽加熱或電加熱濾殼v在位消毒v完整性測(cè)試v風(fēng)險(xiǎn)4:換熱器v優(yōu)選雙管板結(jié)構(gòu)管殼式換熱器、管管換熱器。若不用此結(jié)構(gòu),應(yīng)保證潔凈側(cè)壓力高于非潔凈側(cè)。制藥用水系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)分析v風(fēng)險(xiǎn)5:泵v應(yīng)選用衛(wèi)生泵,且頻率可調(diào),以實(shí)現(xiàn)回水流速的要求。v風(fēng)險(xiǎn)6:閥門(mén)v應(yīng)選用衛(wèi)生閥,純化水、注射用水可選用蝶閥、隔膜閥,純蒸汽可選用衛(wèi)生球閥。v風(fēng)險(xiǎn)7:盲管/死角v管道中避免存在盲管/死角。制藥用水風(fēng)險(xiǎn)分析v風(fēng)險(xiǎn)8:環(huán)路系統(tǒng)v管道連接首選焊接(自動(dòng)氬弧軌跡焊接)、其次快卡焊接、再次衛(wèi)生結(jié)構(gòu)法蘭連接、不使用螺紋連接。v管管對(duì)接檢測(cè)要求:焊口10-20%內(nèi)窺鏡檢查,5%X射線檢查。v持續(xù)循環(huán),并在回水處裝噴淋球。v連續(xù)的湍流狀狀態(tài),回水流速大于1m/s。v排凈能力:適當(dāng)?shù)钠露?.3-1%,盡可能減少死角。v內(nèi)表面狀態(tài)Ra
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