探討功能性消化不良的內(nèi)科藥物治療

1、探討功能性消化不良的內(nèi)科藥物治療摘要：目前對(duì)功能性消化不良的藥物治療尚無(wú)特異性，療效的個(gè)體差異較大。功能性消化不良的治療應(yīng)以患者病理生理改變?yōu)橐罁?jù)， 遵循個(gè)體化用藥治療原則。促動(dòng)力藥和酸抑制劑仍是目前經(jīng)驗(yàn)治療的主要藥物， 精神心理治療、 生活方式、飲食習(xí)慣等的調(diào)整也起著不可忽視的作用。關(guān)鍵詞：功能性消化不良藥物治療1 促動(dòng)力藥多巴胺受體拮抗劑 根據(jù)對(duì)腺苷酸環(huán)化酶 (CA) 作用的不同，多巴胺受體可分為 D1(包括 D1和 D5亞型 ) 和 D2(包括 D2、D3 和 D4亞型 ) 家族。D1家族對(duì) CA起興奮作用； D2則反之。阻斷 D2受體的興奮可以發(fā)揮促胃腸動(dòng)力作用，其機(jī)制可能與增加突觸前

2、后膜乙酰膽堿的釋放或 ( 和 ) 直接通過(guò) cAMP蛋-白激酶途徑影響胃腸道平滑肌細(xì)胞膜上離子通道的狀態(tài)等有關(guān)。 多巴胺受體拮抗劑主要有甲氧氯普胺、多潘立酮、左舒必利、伊托必利等。甲氧氯普胺因其錐體外系不良反應(yīng)，不適合長(zhǎng)期使用而限制了其在功能性消化不良治療中的應(yīng)用。多潘立酮為選擇性 D2 受體拮抗藥，能增加胃竇和十二指腸運(yùn)動(dòng)，協(xié)調(diào)幽門(mén)收縮，促進(jìn)胃排空，并能使胃腸壁張力恢復(fù)正常。一項(xiàng)Meta分析顯示多潘立酮能改善功能性消化不良患者上腹不適、早飽、腹脹等癥狀， 明顯優(yōu)于安慰劑。盡管其治療功能性消化不良的療效是肯定的，但個(gè)體差異性較大。左舒必利不僅能選擇性地作用于胃腸粘膜下和肌間神經(jīng)叢的 D2 受體

3、，而且具有抗抑郁、鎮(zhèn)靜及止吐作用。 Tonini 等對(duì)豚鼠的研究發(fā)現(xiàn)左舒必利還有中等的 5-HT4 受體激動(dòng)作用。 Distrutti 等用口服左舒必利 4 周的方法，觀察了 16 例有上腹脹的功能性消化不良患者和 8 名健康對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)左舒必利能顯著改善功能性消化不良患者的癥狀及降低痛閾， 且這些作用只對(duì)功能性消化不良患者有效，對(duì)健康志愿者并無(wú)作用。 Mansi 等對(duì) 30 例功能性消化不良患者和胃輕癱患者作了一項(xiàng)雙盲交叉對(duì)比試驗(yàn)， 發(fā)現(xiàn)左舒必利 (25mg3 次/d) 與西沙比利在縮短胃排空時(shí)間上無(wú)顯著性差異， 但在改善患者日常生活和惡心、 嘔吐、餐后飽脹等自覺(jué)癥狀方面要優(yōu)于西沙比利 (P

4、<) ，這可能與其降低內(nèi)臟敏感性有關(guān)。5-HT4 受體激動(dòng)劑 5-HT4 可刺激腸壁肌間神經(jīng)叢內(nèi)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元引起降鈣素基因相關(guān)肽、 P 物質(zhì)、乙酰膽堿等的釋放， 從而促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，降低內(nèi)臟痛閾。 5-HT4 受體激動(dòng)劑主要有西沙比利、莫沙比利、替加色羅、Prucalopride 等。很多研究 ( 包括一項(xiàng) Meta 分析 ) 均支持西沙比利類(lèi)藥物對(duì)功能性消化不良 ( 特別是動(dòng)力障礙型 ) 有效，但個(gè)體療效差異較大。 Rodriguez 等使用食管氣囊擴(kuò)張的方法作了一項(xiàng)交叉對(duì)比研究，顯示服用替加色羅(6mg2 次/d) 能顯著提高食管對(duì)機(jī)械刺激的痛閾。 這一作用也許可用于改善功能性消化不良

5、患者進(jìn)餐后食物機(jī)械刺激引起的不適癥狀。胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑胃動(dòng)素是由胃腸道M細(xì)胞分泌的一種由 22 個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，其受體主要分布于胃竇的神經(jīng)組織內(nèi) (N 型) 和十二指腸平滑肌組織內(nèi) (M 型) 。胃動(dòng)素既可直接作用于 M型受體促使平滑肌收縮，又可作用于神經(jīng)元上的 N 型受體、膽堿能和 5-HT3 受體，激發(fā)乙酰膽堿釋放， 促使細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流而使平滑肌收縮，調(diào)節(jié)胃腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)項(xiàng) (MMC) 收縮。紅霉素在分子結(jié)構(gòu)上與胃動(dòng)素有顯著差異， 但在電荷分布的空間結(jié)構(gòu)上完全一樣，因而具有胃動(dòng)素的作用，其衍生物如 ABT-229、EM574、EM523等具有更強(qiáng)的胃動(dòng)素受體激動(dòng)作用， 且無(wú)抗菌

6、活性。 理論上這些藥物可以通過(guò)促胃腸動(dòng)力作用而改善功能性消化不良患者的癥狀，但臨床研究并未得出滿(mǎn)意的結(jié)果。 Tack 等采用視覺(jué)模擬評(píng)分法評(píng)價(jià)療效， 發(fā)現(xiàn) ABT-229 在緩解上腹不適癥狀方面反不如安慰劑。 Arts 等對(duì)存在胃排空障礙的功能性消化不良患者的研究也顯示紅霉素雖能促進(jìn)胃排空，但并不改善進(jìn)食后引起的癥狀。值得思考的是，除胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑外，上述促動(dòng)力藥都有一定的影響內(nèi)臟感覺(jué)的作用，盡管有研究表明 20% 50%的功能性消化不良患者存在胃排空延遲， 但單純促動(dòng)力 ( 如胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑 ) 似乎并不能改善功能性消化不良的癥狀，降低內(nèi)臟感覺(jué)、協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng) ( 而非單純“促”動(dòng)力 ) 也許

7、起著不可忽視的作用。2 調(diào)整內(nèi)臟感覺(jué)藥5-HT1B/D 受體激動(dòng)劑 5-HT1B/D 受體為突觸前 G蛋白偶聯(lián)受體，通過(guò)激活 CA產(chǎn)生效應(yīng)。其激動(dòng)劑的代表主要有舒馬曲坦、 GR127935、CP93129、SB224289等。舒馬曲坦可興奮外周和中樞的5-HT1B/D受體，促使非腎上腺素能非膽堿能 (NANC)神經(jīng)遞質(zhì) ( 主要是 NO)的釋放，而增加食管的敏感性，降低食管的順應(yīng)性，并能使胃底、胃竇和幽門(mén)平滑肌松弛， 改善餐后胃的容受性，抑制餐后胃動(dòng)力。 Lee 等對(duì)有胃擴(kuò)張高敏感性功能性消化不良患者作了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)舒馬曲坦 (6mg，皮下注射 ) 能較安慰劑顯著提高球囊擴(kuò)張引起初始感覺(jué)和不

8、適感覺(jué)的閾值， 并能顯著改善進(jìn)食引起的餐后飽脹、惡心和噯氣癥狀。 但皮下注射不適合功能性消化不良的長(zhǎng)期治療。5-HT3 受體拮抗劑5-HT3 受體存在于腸神經(jīng)元中，主要通過(guò)釋放局部的 5-HT 增加神經(jīng)介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)和分泌， 以及引起內(nèi)臟痛覺(jué)刺激。 5-HT3 受體拮抗劑能減少腸外神經(jīng)元釋放神經(jīng)信號(hào)。 抗腸道傷害感覺(jué)， 發(fā)揮“腸道神經(jīng)調(diào)節(jié)劑”的作用。其代表藥物包括 Alosetron 、蒽丹西酮、格尼西酮、 dolasetron 、cilansetron等。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)表明 Alosetron( 次 /d 和次 /d) 能較安慰劑顯著改善功能性消化不良患者的早飽、 餐后飽脹癥狀，對(duì)上腹痛

9、、上腹脹也有充分的療效。雖然該藥曾因?yàn)榭梢鹑毖越Y(jié)腸炎退出市場(chǎng)銷(xiāo)售， 但最近又被限制用于常規(guī)治療無(wú)效的女性腹瀉型腸易激綜合征患者。 - 阿片受體激動(dòng)劑 - 阿片受體是一種由 380 個(gè)氨基酸組成的 G蛋白偶聯(lián)受體家族成員。 阿片受體的激活可以抑制軀體和內(nèi)臟感覺(jué)。 目前認(rèn)為 - 阿片受體存在于迷走和非迷走通路中，其激活可以減少細(xì)胞鈣流，增加傷害性感覺(jué)的閾值和降低神經(jīng)興奮性。早在 1997 年，一項(xiàng)多中心、隨機(jī)臨床研究就顯示 - 阿片受體激動(dòng)劑Fedotozine(30mg3 次 /d) 能較安慰劑顯著改善功能性消化不良患者的上腹痛(P=) 、惡心 (P=) 、餐后飽脹 (P=) 等癥狀。最近的

10、研究發(fā)現(xiàn)口服 - 阿片受體激動(dòng)劑 Asimadoline 可以不通過(guò)影響胃體積而降低健康者的餐后飽脹感。3 酸抑制劑功能性消化不良患者是否存在高胃酸分泌狀態(tài)尚有爭(zhēng)議， 但酸抑制劑在功能性消化不良的經(jīng)驗(yàn)性治療中起著重要的作用。 最近有研究顯示功能性消化不良患者存在十二指腸對(duì)酸的高敏感性， 也許可從一個(gè)方面解釋酸抑制劑的療效。 Talley 等的一項(xiàng) Meta- 分析顯示：奧美拉唑 (20mg 或 10mg1次 /d) 能較安慰劑顯著減輕功能性消化不良癥狀， 且對(duì)潰瘍型和酸反流型效果更加明確， 但對(duì)動(dòng)力障礙型可能并無(wú)作用。 且成功治療后的患者， 治療結(jié)束后 3 個(gè)月生活質(zhì)量提高。但 Wong等對(duì)華

11、人的一個(gè)大樣本、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究并不能顯示蘭索拉唑 (30 或 15mg1次/d) 對(duì)功能性消化不良患者癥狀的改善和生活質(zhì)量的提高優(yōu)于安慰劑。對(duì)于質(zhì)子泵抑制劑和 H2受體阻滯劑，多數(shù)研究表明前者對(duì)功能性消化不良的療效要優(yōu)于后者。4抗幽門(mén)螺桿菌 () 治療盡管 50%功能性消化不良患者陽(yáng)性， 但目前的研究并不能證明與功能性消化不良的病因關(guān)系。Koelz 等做了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，181 例經(jīng) 1 周抗酸治療篩選試驗(yàn)和2 周雙盲隨機(jī)對(duì)照抗酸試驗(yàn)， 并被證實(shí)為抗酸治療無(wú)效的陽(yáng)性功能性消化不良患者隨機(jī)分成兩組，治療組給予 2 周的抗治療 ( 奧美拉唑 40mg2次/d+ 克拉霉素 1g2 次/d

12、) ，對(duì)照組只給奧美拉唑(20mg2 次 /d)2 周，隨訪 6 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)抗治療并不影響功能性消化不良患者總的癥狀、個(gè)別癥狀和生活質(zhì)量的改善， 也并不優(yōu)于短期抑酸治療。 另一研究也發(fā)現(xiàn)三聯(lián)抗與安慰劑組在 12 個(gè)月的觀察中對(duì)功能性消化不良患者癥狀的改善上并無(wú)顯著性差異。而也有研究顯示在 12 個(gè)月的隨訪中，根除能顯著改善功能性消化不良患者的癥狀。 多數(shù)研究均證實(shí)根除并不能改善功能性消化不良癥狀， 但根除也許可以改善胃粘膜炎癥，是否根除仍有爭(zhēng)議。5 抗抑郁劑抗抑郁劑在功能性胃腸病治療中的作用還存有爭(zhēng)議， 其主要作用可能在于對(duì)胃腸道傳入信息的調(diào)節(jié)上， 在常規(guī)抑酸劑和 ( 或 ) 促動(dòng)力藥效果不佳

13、時(shí)可考慮使用。 Tack 等的研究顯示抗抑郁劑帕羅西丁能顯著提高食物引起的胃容受性舒張的體積，這一作用可能與腸神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。Otaka 等的研究顯示對(duì)于不存在抑郁的功能性消化不良患者，經(jīng)莫沙比利或法莫替丁治療4 周癥狀不能緩解，使用阿米替林后癥狀仍能得到顯著改善。參考文獻(xiàn)Veldhuyzen van Zanten SJ，Jones MJ，VerlindenM，et al.AmJGastroenterol，20XX,96：689-696.ToniniDistruttiM，De Giorgio E，F(xiàn)iorucciR，Spelta V，et al.Dig Liver Dis ，20XX,35：24

14、4-250.S，Hauer SK，et al.Aliment Pharmacol T-her ，20XX,16：613-622.Mansi C ，Borro P ， Biagini R，et Pharmacol Ther，20XX,14：561-569.Rodriguez-Stanley S， Zubaidi S ，Wolff M ，et al. Gastroenterol-ogy，20XX,127：331.Tack JArts J，Caenepeel P ， Corsetti M， et，Caenepeel P ， Verbeke K ，et，20XX,127：1058-1066.，20XX

15、,54：455-460.Lee KJ，Demarchi B，DemedtsI ，et JGastroenterol，20XX,99：1765-1773.TalleyNJ，Van Zanten SV，Saez LR，et PharmacolTher，20XX,15：525-537.Read NW，Abitbol JL， Bardhan KD， et al. Gut，1997,41 ：664-668.11Delgado-ArosS，Chial HJ，Cremonini F，et al.Aliment Phar-macol Ther ，20XX,18：507-514.12Talley N J，Lauritsen K. Gut，20XX,50：36-41.13Wong WM,Wong BC， Metz DC,et，20XX,51：502-506.14Koelz HR,Arnold R，Stolte M,et，20XX,52：40-46.15Veldhuyzenvan Zanten S，F(xiàn)edorak RN，Lambert J，et JGastroenterol，20XX,98：1963-1969.16RuizGarcia A，Gordill