谷氨酰胺_課件

1、藥理營養(yǎng)素藥理營養(yǎng)素 谷氨酰胺谷氨酰胺 藥理營養(yǎng)素藥理營養(yǎng)素 除為機(jī)體代謝提供能量或氮源外，還可維護(hù)器官除為機(jī)體代謝提供能量或氮源外，還可維護(hù)器官功能、減少組織損害，進(jìn)一步改善臨床結(jié)局的特功能、減少組織損害，進(jìn)一步改善臨床結(jié)局的特殊營養(yǎng)素。殊營養(yǎng)素。氨基酸類：氨基酸類：谷氨酰胺谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸、?；撬岬?；、精氨酸、核苷酸、?；撬岬?；脂肪酸類：脂肪酸類： -3（魚油脂肪乳魚油脂肪乳）、）、- 9 ( (橄欖油橄欖油) )等等其他：其他：VitVit E E、膳食纖維等、膳食纖維等從營養(yǎng)支持到營養(yǎng)治療從營養(yǎng)支持到營養(yǎng)治療 補(bǔ)充性營養(yǎng)支持補(bǔ)充性營養(yǎng)支持 原有營養(yǎng)不良，或丟失量過大原有營養(yǎng)不良

2、，或丟失量過大 維護(hù)性營養(yǎng)支持維護(hù)性營養(yǎng)支持 病情危重消耗大，或不能進(jìn)食時間較長（病情危重消耗大，或不能進(jìn)食時間較長（5d5d） 治療性營養(yǎng)支持治療性營養(yǎng)支持 藥理性營養(yǎng)素起到治療性作用藥理性營養(yǎng)素起到治療性作用摘自黎介壽院士在“中國臨床營養(yǎng)高峰論壇2009，北京”講座谷氨酰胺谷氨酰胺 谷氨酰胺是條件必需氨基酸谷氨酰胺是條件必需氨基酸 在細(xì)胞外液中在細(xì)胞外液中, , 占游離氨基酸的占游離氨基酸的 25%25% 在細(xì)胞內(nèi)液中，占游離氨基酸的在細(xì)胞內(nèi)液中，占游離氨基酸的 60%60% 主要存在于骨骼肌中主要存在于骨骼肌中 空腹血漿谷氨酰胺水平約為空腹血漿谷氨酰胺水平約為600umolL-1左右（全

3、血氨基左右（全血氨基酸的酸的20）Zhuming Jiang, Jinduo Cao, Yu Wang, et al. The Impact of Alanyl-Glutamine on Clinical Safety, Nitrogen Balance,Intestinal Permeability, and Clinial Outcome in Postoperative Patients: A Randomized, Double-Blind, Controlled Study of 120 Patients. JPEN. 1999, 23(5): 62-66,朱明煒，肖路延，劉蕾等。谷

4、氨酰胺顆粒劑在健康人體的藥代動力學(xué)研究。中國臨床營養(yǎng)雜志。2003，11(2)：82-85谷氨酰胺的臨床研究發(fā)展谷氨酰胺的臨床研究發(fā)展 2020世紀(jì)世紀(jì)5050年代，年代，HennryHennry Eagle Eagle發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺能促進(jìn)免疫細(xì)胞和發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺能促進(jìn)免疫細(xì)胞和其他細(xì)胞生長；其他細(xì)胞生長； 2020世紀(jì)世紀(jì)7070年代，美國國立衛(wèi)生院年代，美國國立衛(wèi)生院HerberHerber WindmuelleWindmuelle發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)GlnGln而而不是葡萄糖是消化道的最重要的營養(yǎng)成分；不是葡萄糖是消化道的最重要的營養(yǎng)成分； 8080年代，哈佛大學(xué)年代，哈佛大學(xué)Brigham and W

5、omens HospitalBrigham and Womens Hospital發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激狀態(tài)時，集體分解字體肌肉來產(chǎn)生大量的狀態(tài)時，集體分解字體肌肉來產(chǎn)生大量的GlnGln來供機(jī)體利用；來供機(jī)體利用； 9090年代，發(fā)現(xiàn)年代，發(fā)現(xiàn)GlnGln對于機(jī)體免疫的重大臨床意義對于機(jī)體免疫的重大臨床意義 2121世紀(jì)初，歐洲在危重癥研究，世紀(jì)初，歐洲在危重癥研究，GlnGln可以防止肌肉分解并增強(qiáng)其可以防止肌肉分解并增強(qiáng)其他臟器保護(hù)機(jī)體的功能。他臟器保護(hù)機(jī)體的功能。谷氨酰胺的作用機(jī)制谷氨酰胺的作用機(jī)制 谷氨酰胺分子上有兩個氨基，是組織間氮的高效運(yùn)載體；谷氨酰胺分子上有兩個氨基，是組織間氮的

6、高效運(yùn)載體； 蛋白質(zhì)、核酸合成的重要前體；蛋白質(zhì)、核酸合成的重要前體； 體內(nèi)快速生長和分化細(xì)胞如腸粘膜上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、體內(nèi)快速生長和分化細(xì)胞如腸粘膜上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等的重要能源物質(zhì)。血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等的重要能源物質(zhì)。Zhuming Jiang, Jinduo Cao, Yu Wang, et al. The Impact of Alanyl-Glutamine on Clinical Safety, Nitrogen Balance, Intestinal Permeability, and Clinial Outcome in Postoperativ

7、e Patients: A Randomized, Double-Blind, Controlled Study of 120 Patients. JPEN. 1999, 23(5): 62-66,谷氨酰胺的重要功能谷氨酰胺的重要功能 維護(hù)維護(hù)/ /修復(fù)腸粘膜屏障功能修復(fù)腸粘膜屏障功能 （為腸粘膜細(xì)胞提供能量，約（為腸粘膜細(xì)胞提供能量，約70%70%） 促進(jìn)免疫細(xì)胞復(fù)制，維持免疫細(xì)胞功能促進(jìn)免疫細(xì)胞復(fù)制，維持免疫細(xì)胞功能 減少肌肉分解，改善氮平衡，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成；減少肌肉分解，改善氮平衡，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成； 促進(jìn)谷胱甘肽合成，減少氧自由基，減輕炎癥反應(yīng)促進(jìn)谷胱甘肽合成，減少氧自由基，減輕炎癥反應(yīng)

8、Zhuming Jiang, Jinduo Cao, Yu Wang, et al. The Impact of Alanyl-Glutamine on Clinical Safety, Nitrogen Balance, Intestinal Permeability, and Clinial Outcome in Postoperative Patients: A Randomized, Double-Blind, Controlled Study of 120 Patients. JPEN. 1999, 23(5): 62-66,Wilmore DW. The effect of glu

9、tamine supplementation in patients following elective surgery and accidental injury. J Nutr, 2001,131(9): 2543谷氨酰胺（谷氨酰胺（GlutemineGlutemine） 口服谷氨酰胺的吸收率達(dá)口服谷氨酰胺的吸收率達(dá)98.5%98.5%； 經(jīng)腸道補(bǔ)充經(jīng)腸道補(bǔ)充14C14C標(biāo)記的谷氨酰胺，標(biāo)記的谷氨酰胺，96h96h中中14C14C的的81%81%由呼吸排出，由呼吸排出，4%4%由腎臟排由腎臟排出出 谷氨酰胺在代謝過程中可產(chǎn)生氨谷氨酰胺在代謝過程中可產(chǎn)生氨潰瘍治療劑谷氨酰胺，日本醫(yī)藥品集，

10、第九版。Wilmore DW. The effect of glutamine supplementation in patients following elective surgery and accidental injury. J Nutr, 2001,131(9): 2543朱明煒，肖路延，劉蕾等。谷氨酰胺顆粒劑在健康人體的藥代動力學(xué)研究。中國臨床營養(yǎng)雜志。2003，11(2)：82-85谷氨酰胺色譜圖谷氨酰胺色譜圖 谷氨酰胺濃度谷氨酰胺濃度 - 時間曲線圖時間曲線圖 （口服（口服0.25 g/kg ） The serum concentration-time curves of G

11、ln (umolL-1)朱明煒，肖路延，劉蕾等。谷氨酰胺顆粒劑在健康人體的藥代動力學(xué)研究。中國臨床營養(yǎng)雜志。2003，11(2)：82-85 45-75 min出現(xiàn)峰值出現(xiàn)峰值峰濃度峰濃度1521312 umol/L150 min后降至正常范圍后降至正常范圍半衰期半衰期6713min10GLN poolLungMusclesIntestineLiverKidneysMacrophagesLymphocytesErythrocytes應(yīng)激狀態(tài)下體內(nèi)谷氨酰胺的流失應(yīng)激狀態(tài)下體內(nèi)谷氨酰胺的流失創(chuàng)傷引起器官間谷氨酰胺的流動肌肉和肺臟谷氨酰胺的外流加速應(yīng)激狀態(tài)下血漿谷氨酰胺濃度下降應(yīng)激狀態(tài)下血漿谷氨酰胺

12、濃度下降谷氨酰胺轉(zhuǎn)移到胃腸道免疫細(xì)胞腎臟n修復(fù)損傷的胃腸道粘膜n促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖n調(diào)節(jié)酸堿平衡:中等手術(shù)后中等手術(shù)后3天外周血谷氨酰胺濃度可減少天外周血谷氨酰胺濃度可減少20%朱明煒，唐大年，韋軍民等。谷氨酰胺雙肽對老年創(chuàng)傷后患者內(nèi)毒素血癥、預(yù)后和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)影響的隨機(jī)對照研究。中華老年醫(yī)學(xué)雜志。2005，24（8）：585588危重癥危重癥患者的患者的谷氨酰胺谷氨酰胺變化變化Palmer TEA, Griffiths RD, Jones C. Nutrition 1996; 12 (5): 316-320 means & 95% CIplasma Gln mmol/l muscle G

13、ln mmol/kg wet wtMuscle Glutaminereduced to 27% normal02468101214NormalPatients肌肉Gln下降至正常的25-40%00.10.20.30.40.50.60.70.8NormalPatients血清Gln下降至正常的54% 肌肉蛋白降解肌肉蛋白降解 腸粘膜通透性增加腸粘膜通透性增加 免疫功能受損免疫功能受損體內(nèi)谷氨酰胺下降的后體內(nèi)谷氨酰胺下降的后果果 持續(xù)分解代謝狀態(tài)持續(xù)分解代謝狀態(tài) 腸道細(xì)菌和毒素移位腸道細(xì)菌和毒素移位 免疫機(jī)能下降免疫機(jī)能下降創(chuàng)傷、感染、大手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)下腸粘膜屏障損傷創(chuàng)傷、感染、大手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)下

14、腸粘膜屏障損傷創(chuàng)傷后腸粘膜屏障損害導(dǎo)致細(xì)菌和創(chuàng)傷后腸粘膜屏障損害導(dǎo)致細(xì)菌和毒素易位毒素易位 國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)：國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)： 術(shù)后術(shù)后42%存在周圍血腸道菌存在周圍血腸道菌 DNA片段片段(+)內(nèi)毒素水平異常發(fā)生率內(nèi)毒素水平異常發(fā)生率 腸源性感染是導(dǎo)致腸源性感染是導(dǎo)致MODS重要原因重要原因靜脈靜脈Ala-Gln雙肽改善腸屏障雙肽改善腸屏障（實驗研究）（實驗研究）靜脈Ala-Gln組大鼠接受PN7天，其腸粘膜厚度、上皮絨毛高度顯著高于標(biāo)準(zhǔn)PN對照組. Bai MX（白滿喜）, Jiang ZM（蔣朱明）, Wilmore, et al. Effects of Alanyl-Glutamine

15、on Gut Barrier Function Nutrition Vol. 12, 112, 1996( (L)L)( (M)Ref MarkerM)Ref Marker毛毛細(xì)細(xì)血血管管毛毛細(xì)細(xì)血血管管粘粘膜膜細(xì)細(xì)胞胞粘粘膜膜細(xì)細(xì)胞胞緊緊密密連連接接緊緊密密連連接接腸粘膜通透性實驗：腸粘膜通透性實驗：L（乳果糖）（乳果糖）/M（甘露醇）（甘露醇）Bai MX, Jiang ZM, Liu YW et al. Effects of alanyl glutamine on gut barrier function. Nutrition,1996;12:793 Jiang ZM, Cao JD,

16、Zhu XG et al. Multi-center RCT, JPEN 1999: 23: s 62 靜脈靜脈Ala-Gln雙肽改善腸屏障雙肽改善腸屏障動物實驗：靜脈Ala-Gln組大鼠乳果糖/甘露醇比低于標(biāo)準(zhǔn)對照組Bai MX（白滿喜）, Jiang ZM（蔣朱明）, Wilmore, et al. Effects of Alanyl-Glutamine on Gut Barrier Function Nutrition Vol. 12, Nos. 112, 1996GlnGln減少放療后大鼠的細(xì)菌移位減少放療后大鼠的細(xì)菌移位董光龍，劉小南，張章等。谷氨酰胺雙肽對放射性腸炎大鼠結(jié)局的影響。

17、腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)雜志，2009, 16(2): 105添加添加GlnGln的的PNPN減輕內(nèi)毒素血癥和減少腸通減輕內(nèi)毒素血癥和減少腸通透性透性內(nèi)毒素血癥腸通透性實驗P0.05P0.05RCT, aged, Ala-Gln 0.3g/kg/d)對象：腹部外科手術(shù)患者30例，TPN 7天朱明煒等。谷氨酰胺對老年創(chuàng)傷后患者內(nèi)毒素血癥、預(yù)后和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)影響的隨機(jī)對照研究。中華老年醫(yī)學(xué)雜志。2005，24（8）GlnGln維持重癥急性胰腺炎腸屏障及免疫功維持重癥急性胰腺炎腸屏障及免疫功能能 1、與PN 組和EN 組相比，EINEIN組組( (免疫營養(yǎng)組免疫營養(yǎng)組) )腸內(nèi)滲透率、血漿內(nèi)毒素濃度、細(xì)菌移位發(fā)

18、生率和強(qiáng)度明顯下降，但是，回腸粘膜厚度、絨毛高度、隱窩深度及正常小腸絨毛百分比增加。 2、任意2組之間CD3+、CD4+淋巴細(xì)胞亞群,CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞亞群比率及血清IgA 和IgG 存在顯著差異，但I(xiàn)gM 無顯著差異。Zou XP, Chen M, Wei W, et al. Effects of enteral immunonutrition on the maintenance of gut barrier function and immune function in pigs with severe acute pancreatitis. JPEN J Parenter En

19、teral Nutr. 2010 Sep-Oct;34(5):554-66.PN組（組（n=19）GLN組（組（n=20）術(shù)前術(shù)前術(shù)后術(shù)后1d術(shù)后術(shù)后7d術(shù)前術(shù)前術(shù)后術(shù)后1d術(shù)后術(shù)后7dIgG11.75.45.411.64.84.89.66.16.112.45.05.011.76.16.113.35.3 5.3 * *IgA2.170.780.782.030.670.671.940.630.632.260.920.922.100.80.82.882.880.96 0.96 * *IgM1.100.690.691.050.440.440.980.520.521.080.72 0.72 0.980

20、.70.71.020.740.74注：免疫球蛋白結(jié)果的單位為gL1，細(xì)胞免疫指標(biāo)單位為；2組比較 t 檢驗，* P 0.05 。添加添加GlnGln的的PNPN改善喉癌患者體液改善喉癌患者體液免疫指標(biāo)免疫指標(biāo)王曉云，黃維寧，朱明煒等。谷氨酰胺對喉癌術(shù)后患者內(nèi)毒素血癥和免疫功能的影響。中國臨床營養(yǎng)雜志。2006，14(4)。PN組（組（n=19）GLN組（組（n=20）術(shù)前術(shù)前術(shù)后術(shù)后1d術(shù)后術(shù)后7d術(shù)前術(shù)前術(shù)后術(shù)后1d術(shù)后術(shù)后7dCD348.610.210.247.39.29.241.512.412.452.812.12.49.213.213.247.710 10 * *CD437.28.98

21、.934.510.110.131.67.67.636.36.96.935.88.38.341.79.6 9.6 * *CD820.15.35.321.57.97.920.78.18.119.86.26.219.96.86.821.021.08.18.1CD4/CD81.671.670.430.431.720.320.321.610.400.401.710.40.41.700.360.362.320.5 0.5 * *注：免疫球蛋白結(jié)果的單位為gL1，細(xì)胞免疫指標(biāo)單位為；2組比較 t 檢驗，* P 0.05 。添加添加GlnGln的的PNPN改善喉癌患者細(xì)胞改善喉癌患者細(xì)胞免疫指標(biāo)免疫指標(biāo)王曉云

22、，黃維寧，朱明煒等。谷氨酰胺對喉癌術(shù)后患者內(nèi)毒素血癥和免疫功能的影響。中國臨床營養(yǎng)雜志。2006，14(4)。添加添加GlnGln可減少機(jī)體炎癥細(xì)胞因子釋放可減少機(jī)體炎癥細(xì)胞因子釋放(RCT(RCT，4040例，術(shù)后例，術(shù)后6d TPN, Ala-6d TPN, Ala-GlnGln 0.5g/kg/d) 0.5g/kg/d)CRPTNF- 董光龍，康振華，劉小南等。谷氨酰胺雙肽對全胃切除患者的影響。中國臨床營養(yǎng)雜志，2008, 16(2): 70-73P0.01P0.01GlnGln雙肽減少腹部術(shù)后患者炎性細(xì)胞因子釋放雙肽減少腹部術(shù)后患者炎性細(xì)胞因子釋放（RCT,20RCT,20例，例，Al

23、n-GlnAln-Gln 0.5g/kg/d 0.5g/kg/d對比生理鹽水，對比生理鹽水，5d5d）皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇 ( (umolumol/L)/L)IL-6 (IL-6 (ngng/L)/L)全竹富，袁志超，黎介壽。丙氨酰-谷氨酰胺雙肽對腹部術(shù)后患者腸道通透性和應(yīng)激反應(yīng)的影響。腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)雜志，2008，15（6）：343P0.05P0.05GlnGln可升高糖尿病大鼠谷胱甘肽水平（可升高糖尿病大鼠谷胱甘肽水平（2 2）Effects of dietary glutamine on adhesion molecule expression and oxidative stress in m

24、ice with streptozotocin-induced type 1 diabetes. Clin Nutr. 2011;30(1):124-9.GLnGLn對熱應(yīng)激和氧化應(yīng)激時腸上皮細(xì)胞凋?qū)釕?yīng)激和氧化應(yīng)激時腸上皮細(xì)胞凋亡的保護(hù)亡的保護(hù) Kalweit 等2分別在熱應(yīng)激和氧化應(yīng)激條件下對各種熱休克蛋白（HSP）進(jìn)行定量檢測后，認(rèn)為： 1、谷氨酰胺在熱應(yīng)激狀態(tài)下可增加HSP25、32、70 的表達(dá)，在氧化應(yīng)激情況下可增加HSP32 的表達(dá)，從而增加小腸細(xì)胞在應(yīng)激時的存活率； 2、同時可減少誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因子CleaveCASP3，從而減少細(xì)胞的凋亡。Kalweit A, Stutz

25、man D, Baird C, et al. Glutamine prevents apoptosis in intestinal epithelial cells during heat stress and oxidative injury models. JPEN. 2012;36(1):122.谷氨酰胺可減少心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期谷氨酰胺可減少心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期心肌損傷及圍手術(shù)期并發(fā)癥心肌損傷及圍手術(shù)期并發(fā)癥 Weitzel 等5給予心臟手術(shù)后患者較高劑量谷氨酰胺（25g，bid）口服，發(fā)現(xiàn)血液中肌鈣蛋白與CK-MB 含量明顯減少，提示高劑量的谷氨酰胺口服與為添加高劑量的EN相比，對于術(shù)后的心肌具有一定的保護(hù)作用。Weitzel L, Sufit A, Baird C, et l. A randomized controlled pilot trial of glutamine in patients undergoing cardiac surgery: oral glutamine reduces myocardial injury and perioperative complications. JPEN.2012;36(1):124.谷氨酰胺雙肽對手術(shù)后患者結(jié)局影響的谷氨酰胺雙肽對手術(shù)后患者結(jié)局影響的臨床隨機(jī)對照研究薈萃分析（臨床隨機(jī)對照研究