黑色素瘤臨床案例的具體

1、北京大學臨床腫瘤學院北京腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科 斯璐寫在課前的話黑色素瘤發(fā)生于中老年人較多，男比女多發(fā)。好發(fā)下肢足部，其次是軀干、頭頸部和上肢。癥狀主要為迅速長大的黑色素結(jié)節(jié)。常見表現(xiàn)是黑色素瘤的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者以區(qū)域淋巴結(jié)腫大而就診。到晚期由血流轉(zhuǎn)移至肺、肝、骨、腦諸器官。本文針對黑色素瘤臨床案例進行具體分析。一、黑色素瘤臨床案例一（一）病史1 、中年男性， 36 歲，皮膚癌家族史；2 、左上臂漸出現(xiàn)一個肉色的小結(jié)節(jié)；3 、在洗澡后出現(xiàn)破潰不愈；4 、行切除活檢；5 、診斷為黑色素瘤，厚度 0.45mm。（二）該患者有哪些危險因素 1 、年齡；2 、皮膚癌家庭史。（三）手術切緣其手術切

2、緣是1.0 cm。二、手術切緣腫瘤厚度臨床推薦切除邊緣原位0.5cm 1.0mm1.0cm （ 1 類）1.01 -2mm1 -2cm （ 1 類）2.01 -4mm2.0cm （ 1 類） 4mm2.0cm根據(jù) 2010 版的 NCCN 指南：如果腫瘤厚度是原位、簡單的，只需切除 5 毫米 。如果病灶厚度 1 毫米 ，分級是 T1 ，推薦的切除邊緣是 1 公分 。此患者的病灶是 0.45 毫米 ，他的切除邊緣應是 1 公分 。如果此病人病灶超過 4 毫米 ， NCCN 專家也推薦最多切到 2 公分 。所以并不推薦做給病人帶來痛苦的截肢手術。目前黑色素瘤的最大擴切邊緣是 2 -3 公分 。針對

3、一些特殊部位如臉部或耳朵黑色素瘤，實際做不到 2 公分 ，專家們認為只要能夠達到病灶切緣陰性就可以，盡量保留功能。或者有美容醫(yī)生參與。在盡量切除病灶同時又保留美觀目的。該患者行病灶擴大切除。病理示：病灶殘留無色素型黑色素瘤，殘留厚度 0.35mm ，切緣寬 1cm ，無腫瘤浸潤。（一）下一步建議下一步治療建議是無須進一步手術干預。根據(jù) NCCN 指南，只有病灶厚度超過 1 毫米 或有潰瘍，才推薦做前哨淋巴結(jié)活檢。（二）術后2周，患者出現(xiàn)左腋窩腫物，質(zhì)硬，如何處理？1 、細針穿刺活檢；2 、腫物切除活檢。該患者左腋窩腫物行細針穿刺活檢病理證實為黑色素瘤；全面檢查未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移（全身 PET/CT

4、 ）；后行左腋窩淋巴結(jié)根治性清掃， 4/29 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（三）下一步治療建議下一步的主要治療方案是局部放療高劑量干擾素 IFN。目前黑色素瘤的最大擴切邊緣是（ ）A. 0.5cmB. 1.0cmC. 1.5cmD. 2-3cm正確答案：D解析：根據(jù)2010版的NCCN指南：如果腫瘤厚度是原位、簡單的，只需切除5毫米。如果病灶厚度1毫米，分級是T1，推薦的切除邊緣是1公分。如果此病人病灶超過4毫米，NCCN專家也推薦最多切到2公分。目前黑色素瘤的最大擴切邊緣是2-3公分。間接免疫熒光標記黑色素組織、雙PAP免疫酶標記法標記測定及色素原檢查對黑色素瘤的診斷以及別有無惡變否有幫助？三、輔助放療（一

5、）單純手術后局部復發(fā)的高危因素項目局部復發(fā)率淋巴結(jié)囊外侵犯31-63%淋巴結(jié)受累 4 個22-63%淋巴結(jié) 3cm42-80%頸部淋巴結(jié)受累33-50%復發(fā)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20-50%如存在高危因素，復發(fā)幾率 30-50%（二）放療原則1 、淋巴結(jié)囊外侵犯；2 、淋巴結(jié)直徑 3cm ；3 、淋巴結(jié)受累 3 個；4 、復發(fā)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；5 、鼻咽、食道黏膜原發(fā)黑色素瘤；6 、骨轉(zhuǎn)移姑息止疼，或預防病理性骨折；7 、腦轉(zhuǎn)移（首選刀治療）。關于黑色素瘤放療原則錯誤的是（ ）A. 淋巴結(jié)囊外侵犯B. 淋巴結(jié)直徑2cmC. 淋巴結(jié)受累3個D. 復發(fā)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正確答案：B解析：黑色素瘤放療原則包括淋巴結(jié)囊外

6、侵犯；淋巴結(jié)直徑3cm；淋巴結(jié)受累3個；復發(fā)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；鼻咽、食道黏膜原發(fā)黑色素瘤；骨轉(zhuǎn)移姑息止疼，或預防病理性骨折；腦轉(zhuǎn)移（首選刀治療）。四、黑色素瘤臨床案例二關于晚期治療65 歲男性， 2006 年 6 月出現(xiàn)左足結(jié)節(jié)破潰不愈，?？漆t(yī)院活檢診為惡性黑色素瘤，于外院行左足底擴大切除術，術后給予低劑量細胞因子治療及 DTIC 化療，即達卡巴嗪化療。這種輔助治療方案顯然不太恰當。從病史看，此病人應為 II 期，屬于中高?；颊撸瑧摻邮芨邉┝康母蓴_素治療。所以該患者 2006 年 9 月出現(xiàn)局部復發(fā)，給予切除， 2007 年 8 月出現(xiàn)左腹股溝淋巴結(jié)腫大，穿刺活檢證實轉(zhuǎn)移。 2007 年 10

7、月行 TMZ 化療 2 周期。此情況下，應該進行全身檢查，確定沒有遠處臟器轉(zhuǎn)移，首先做左腹股溝淋巴結(jié)清掃，加上輔助治療。但是該患者先進行了化療，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)繼續(xù)長大， 2007 年 11 月進行左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)切除，還沒有做清掃，病理證實為轉(zhuǎn)移，腫瘤位于淺筋膜，大小給 4*3.5* 5cm 。此時患者來我院就診。查體一般情況好，心肺正常，影像學資料胸腹 CT 、骨掃描及淺表淋巴結(jié) B 超未見轉(zhuǎn)移。診斷為左足底惡性黑色素瘤術后 III 期，左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術后再次復發(fā)。（一）問題一下一步治療關于該患者的下一步治療建議是高劑量 IFN+ 局部放療。該患者是 III 期病人，屬于高?；驑O高危病人，

8、還需要接受高劑量干擾素的治療。高劑量白介 2 的治療一般是用于 IV 期黑色素瘤治療，對于腫瘤負荷比較小，只有單純肺轉(zhuǎn)移或單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、皮下轉(zhuǎn)移，治療效果較好。但是高劑量白介 2 可能會帶來一個副反應，會造成 4-5% 的相關死亡率。國外用的高劑量白介 2 劑量非常大， 60 萬單位每公斤體重，每 8 小時用一次。針對一 60 公斤體重的人，一次要用 3600 萬單位， 8 小時給藥連續(xù) 14 天。在國內(nèi)幾乎是很難想象的。該患者淋巴結(jié)病灶已經(jīng)超過 3 公分 ，還要考慮局部放療。所以下一步治療建議是高劑量 IFN+ 局部放療。該患者 2007 年 12 月 25 日 給予高劑量干擾素治療（甘樂

9、能 1800wiu d1-5 × 4w ），左腹股溝局部放療（ 50GY/ 25f /5W ）。 2008.5.28 再次發(fā)現(xiàn)左腹股溝腫物， B 超提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行 MRI 示左腹股溝及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， CT 提示肝轉(zhuǎn)移，雙肺轉(zhuǎn)移。該患者已經(jīng)到了 M 1c 期，預后非常差，平均生存 OS<； 4 月。自服中藥治療，拖了 5 個月左右， 2008 年 10 月左腹股溝腫物較前明顯增多增大，伴左下肢明顯腫脹，行 PET-CT 示病灶較前明顯進展。（二）問題二下一步治療針對該患者的建議是化療聯(lián)合靶向治療。選擇化療聯(lián)合靶向治療理由 1對于沒有腦轉(zhuǎn)移的病人， NCCN 指南是一線治療。

10、黑色素瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移率均較高，預后差，影響它預后的因素有哪些？五、晚期治療（一）DTIC達卡巴嗪FDA 批準的用于治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的唯一的細胞毒藥物。在化療藥物方面，金標準基本上還是達卡巴嗪。有效率大概 6.8-12.2% ，一般認為在 8% 左右，有效率非常低，但生存方面沒有能超越它的藥。副反應有食欲下降、惡心、嘔吐、骨髓抑制、類流感樣癥狀。新近 III 期臨床試驗中 DTIC 單藥的 ORR （ 1998-2006 年，使用嚴格的評效系統(tǒng)）（二）TMZ替莫唑胺與 DTIC 結(jié)構(gòu)相似。是口服制劑，可以通過血腦屏障，在體內(nèi)跟達卡巴嗪一樣會代謝出 MTIC 。最早批準用于治療腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤。與

11、達卡巴嗪治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 III 期隨機研究結(jié)果顯示，在 PFS 總生存上略高于達卡巴嗪，有效率高于達卡巴嗪，但是沒有達到統(tǒng)計學意義。下圖是他們的 OS 和 PFS 曲線比較（三）TMZ和DTIC III期隨機研究小結(jié)ORR 略高于 DTIC ，無統(tǒng)計學差異；MS 略高于 DTIC ，無統(tǒng)計學差異；PFS 略有延長， P<0.002 ；耐受良好，改善生活質(zhì)量；故TMZ治療惡黑特別適于治療或預防腦轉(zhuǎn)移、年老體弱、黏膜黑色素瘤、難以耐受化療反應的患者。EORTC 18032 -TMZ vs DTIC1 、 Phase III randonmised trial， 859 pts ， 200

12、4.102007.05；2 、 ECOG 0-1， Serum LDH 2ULN ， chemo-naïve Stage IV；3 、 Arm A ( 401 pts ) ： TMZ 150mg/m2 d1-7， Q2w；4 、 Arm B ( 398 pts ): DTIC 1000mg/m2 d1， Q21d；5 、 CR+PR: 2+12.5% vs 1+8.8% (P=0.05)；6 、 SD: 23.4% vs 22.9% ；7 、 OS: 9.13m VS 9.36m ; PFS 2.30m vs 2.17m (P>0.05) 。選擇化療聯(lián)合靶向治療理由 2目前黑色

13、素瘤化療藥物一線治療主要是達卡巴嗪和替莫唑胺。黑色素瘤有一些特異的基因變異，比如 B-raf 、 C-kit 基因變異，而且目前也有針對基因變異的藥物。所以現(xiàn)在首先是給病人進行基因檢測、基因篩選，進一步選擇后續(xù)治療。該患者發(fā)現(xiàn)有 V600E 突變，當時在國外都沒有專門的特異抑制劑。但是 2009 年美國 ASCO 已經(jīng)報道了這樣的藥物，專門針對 B-rafV600E 突變，叫 PLX4032 。 2010 年 ASCO 和近幾年黑色素瘤全球年會上，又有后續(xù)報道。這種藥物對于 B-rafV600E 突變患者的效果更好，有效率達到 70-80% 。但是當時只有像索拉非尼 B-raf 抑制劑。所以該

14、患者選擇替莫唑胺、索拉非尼和順鉑的聯(lián)合治療。治療 1 周后腹股溝淋巴結(jié)迅速縮小，下肢水腫明顯減輕。最好療效一直都是 PR 。按 Recist 標準： 1cs 評效 PR （縮小 56 ）， 2cs 評效持續(xù) PR （縮小 62 ）， 3cs 評效持續(xù) PR （縮小 76 ）。當然也有一些副反應，比如像索拉非尼帶來的腹瀉和脫發(fā)、聲音嘶啞。但是總體來說對生活質(zhì)量影響比較小。（四）療效比較左圖是治療前，肺門旁一縱隔淋巴結(jié)非常大；治療 1 個月左右，淋巴結(jié)幾乎消失。左圖是盆腔左側(cè)髂血管旁一個大的淋巴結(jié)，很多淋巴結(jié)融合，中間的亮點是髂血管已經(jīng)被擠沒了。當時他的腹壁非常水腫，特別是偏左側(cè)腹壁。在治療 1

15、周后，病人的水腫明顯減輕。右側(cè) CT 圖上面可以看到，亮點就是血管，已經(jīng)不再受擠壓，旁邊融合的淋巴結(jié)都已經(jīng)基本上消失了。上圖是股骨溝淋巴結(jié)，左邊大的淋巴結(jié)，在右圖上顯示已經(jīng)明顯縮小。該患者通過此方案治療持續(xù) 5 個月后， 2009 年 3 月出現(xiàn)了神志障礙，言語欠清，記憶力減退非常厲害。頭顱 MRI 提示多發(fā)腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移是黑色素瘤治療非常棘手的方面。在實體瘤中，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生頻率最高，除了肺癌就是黑色素瘤。近幾年專家對黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的顧慮越來越大。 2010 年 1 版 NCCN 指南，從 1b 期開始定期隨訪腦部 CT 或核磁，早期發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。該患者治療 5 個月治療無用，出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移。上圖多

16、發(fā)腦轉(zhuǎn)移，不能再選擇立體定向放療，該使用伽馬刀。（五）問題三下一步治療關于這個患者的下一步治療的建議是全身化療聯(lián)合全腦放療。對于這種情況，歐洲前 EORTC 主席 Eggermont 教授也認為該病人很快就要結(jié)束自己的痛苦，病人的生存期非常短。但是家屬積極治療的愿望非常強烈，所以我們選擇的治療是全身化療聯(lián)合靶向治療，聯(lián)合全腦的放療。選擇理由TMZ 耐藥原理替莫唑胺有一現(xiàn)象就是耐藥，對于甲基化的情況，治療效果會好一些。 ATase 酶會減弱甲基化作用，從而發(fā)生耐藥。（六）解決耐藥1 、使 ATase ，就能使 TMZ 抗瘤活性增強；2 、國際上目前有 2 種解決替莫唑胺耐藥的辦法。一是改變替莫唑

17、胺服用辦法，長期口服 >5 天口服。二是使用單純降低 ATase 酶藥物，但是該藥物國內(nèi)目前臨床還沒有上市。所以只好把替莫唑胺改為一密集療法。二線治療，二線化療方案可以考慮紫杉和卡柏， NCCN 指南一線治療和二線治療里也有。但是考慮該病人出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移，而替莫唑胺又能通過腦轉(zhuǎn)移，患者家屬希望用治療副反應小的藥物，所以給該患者采用替莫唑胺密集療法。同時加用了全腦放療。左圖有多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，經(jīng)過 2 月的治療后，病人的病灶基本消失了。左圖有大大小小的腦轉(zhuǎn)移病灶，右圖基本上都消失了。（七）治療體會第一要依據(jù) NCCN 指南進行規(guī)范化治療，盡量使病人減輕痛苦。第二要考慮個體化治療。不僅要從病人的經(jīng)濟情況、主觀愿望，還有病灶轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移部位進行治療。第三是靶向治療。目前很多腫瘤進入到了靶向治療時代，特別是像腎癌和黑色素瘤。目前對于晚期黑色素瘤的病人，先進行基因檢測的篩