蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能(3)ppt課件

1、蛋白質(zhì)構(gòu)造與功能蛋白質(zhì)構(gòu)造與功能 (學(xué)習(xí)要點(diǎn)學(xué)習(xí)要點(diǎn))- 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)3D構(gòu)造取決于其氨基酸序列構(gòu)造取決于其氨基酸序列- 蛋白質(zhì)功能由其空間構(gòu)造所決議：蛋白質(zhì)功能由其空間構(gòu)造所決議： 天然蛋白具有獨(dú)一或近乎獨(dú)一的構(gòu)象天然蛋白具有獨(dú)一或近乎獨(dú)一的構(gòu)象- 蛋白質(zhì)構(gòu)造的穩(wěn)定主要依賴于大量的蛋白質(zhì)構(gòu)造的穩(wěn)定主要依賴于大量的 非共價(jià)性弱相互作用非共價(jià)性弱相互作用- 不同的蛋白質(zhì)具有某些根本構(gòu)造方式不同的蛋白質(zhì)具有某些根本構(gòu)造方式 1VLSEGEWQLVLHVWAKVEADVAGHGGDILIRLFKSHPETLEKFDRFKHLKTEAEMKASEDLKKHGVTVLTALGAILKKKGHHEAELK

2、PLAQSHATKHKIPIKYLEFISEAIIHVLHSRHPGDFGADAQGAMNKALELFRKDIAAKYKELGYGG1 AA sequenceSpace-filling model3D structureshowing atoms 一級(jí)氨基酸序列決議一級(jí)氨基酸序列決議3D構(gòu)造構(gòu)造(以肌紅蛋白為例以肌紅蛋白為例)- 為何有利為何有利?- 如何構(gòu)成如何構(gòu)成?P7-1Myoglobin - 153 AA - Single peptide chain + hemeheme疏水殘基疏水殘基N-terminusC-terminus2Glychymotrypsin 纖維蛋白和球蛋白的普通構(gòu)造

3、纖維蛋白和球蛋白的普通構(gòu)造胰凝乳蛋白酶胰凝乳蛋白酶膠原蛋白膠原蛋白collagen相對(duì)穩(wěn)定相對(duì)穩(wěn)定 普通不溶于水普通不溶于水 單一、反復(fù)的二級(jí)構(gòu)造單一、反復(fù)的二級(jí)構(gòu)造常為構(gòu)造組分常為構(gòu)造組分動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)大多為水溶性大多為水溶性由多種二級(jí)構(gòu)造組建由多種二級(jí)構(gòu)造組建普通為活性蛋白普通為活性蛋白o(hù)uter: hydrophilicinner: hydrophobic36-2b肽鍵具有部分雙鍵性肽鍵具有部分雙鍵性而不能自在旋轉(zhuǎn)而不能自在旋轉(zhuǎn)CN旋轉(zhuǎn)角旋轉(zhuǎn)角CC旋轉(zhuǎn)角旋轉(zhuǎn)角肽鏈處于充分伸展構(gòu)象時(shí)肽鏈處于充分伸展構(gòu)象時(shí)和和均規(guī)定為均規(guī)定為180其取值都將遭到肽平面的限制其取值都將遭到肽平面的限制1. 肽單位是

4、一個(gè)具有極性的平面單位肽單位是一個(gè)具有極性的平面單位肽鍵銜接的反復(fù)單位肽鍵銜接的反復(fù)單位(CCNC)4 肽鍵以共振雜化方式存在肽鍵以共振雜化方式存在單鍵式單鍵式雙鍵式雙鍵式共振雜化式共振雜化式( (反式反式) )肽的肽的C-N鍵略短：鍵略短：(resonance hybrid)羰基羰基O具有部分負(fù)電荷而具有部分負(fù)電荷而酰胺酰胺N具有部分正電荷，具有部分正電荷，結(jié)果構(gòu)成一個(gè)小電偶極，結(jié)果構(gòu)成一個(gè)小電偶極，可同時(shí)用作可同時(shí)用作H鍵供鍵供/受體受體幾乎一切的肽鍵均以反式幾乎一切的肽鍵均以反式構(gòu)型存在構(gòu)型存在共振雜化作用共振雜化作用 - 限制繞肽鍵自在旋限制繞肽鍵自在旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) - 肽鍵具有肽鍵具有40%

5、雙雙鍵性鍵性 - 構(gòu)成肽平面構(gòu)成肽平面 - 肽鍵存在永久偶極肽鍵存在永久偶極(cf. Fig. 3-3)6-2a5W2.4N-endC-endtrans相鄰殘基的相鄰殘基的C分別處于分別處于肽鍵兩側(cè)肽鍵兩側(cè)cis相鄰殘基的相鄰殘基的C處于肽處于肽鍵同側(cè)鍵同側(cè)Pro肽鍵的順肽鍵的順/反構(gòu)型對(duì)臨近反構(gòu)型對(duì)臨近C上側(cè)鏈基團(tuán)的影響差別不大上側(cè)鏈基團(tuán)的影響差別不大 肽單位構(gòu)型肽單位構(gòu)型順式中相鄰順式中相鄰C的的側(cè)鏈基團(tuán)干擾大側(cè)鏈基團(tuán)干擾大6W2.5(a)(b) 多肽主鏈在構(gòu)象上遭到很大限制多肽主鏈在構(gòu)象上遭到很大限制 (不能自在旋轉(zhuǎn)的肽鍵占不能自在旋轉(zhuǎn)的肽鍵占1/3主鏈主鏈)肽平面處于穩(wěn)定的肽平面處于穩(wěn)

6、定的伸展構(gòu)象伸展構(gòu)象肽平面處于一種不穩(wěn)定的構(gòu)象肽平面處于一種不穩(wěn)定的構(gòu)象(相鄰肽單位羰基相鄰肽單位羰基O的的van der Waals半徑重疊半徑重疊)7 并非一切的并非一切的 和和 角都允許角都允許 P8-4要想使要想使和和均為均為0將導(dǎo)致將導(dǎo)致與同一個(gè)與同一個(gè)C銜接的兩個(gè)肽銜接的兩個(gè)肽單位處于同一平面上，這實(shí)單位處于同一平面上，這實(shí)踐上是不能夠的：羰基踐上是不能夠的：羰基O和和酰胺酰胺H將發(fā)生空間重疊將發(fā)生空間重疊(cf. Fig. 3-5)8Tab W2.1只需當(dāng)大量的延續(xù)殘基都具有類似的只需當(dāng)大量的延續(xù)殘基都具有類似的和和值時(shí)才會(huì)構(gòu)成相應(yīng)的二級(jí)構(gòu)造值時(shí)才會(huì)構(gòu)成相應(yīng)的二級(jí)構(gòu)造3.613-

7、螺旋螺旋(CN旋轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn))(CC旋轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn))(cf. Fig. 3-6)94-4 (2nd)N-C (f)C-C (y)3.613-螺旋：螺旋： 氫鍵封鎖的氫鍵封鎖的13元元環(huán)環(huán)H-bond幾乎幾乎平行于長(zhǎng)軸平行于長(zhǎng)軸除了末端殘基外，除了末端殘基外，-螺旋中各個(gè)肽鍵的螺旋中各個(gè)肽鍵的NH和和CO都可參與構(gòu)成兩個(gè)都可參與構(gòu)成兩個(gè)H鍵鍵 (n4)2. 二級(jí)構(gòu)造是穩(wěn)定的反復(fù)元件二級(jí)構(gòu)造是穩(wěn)定的反復(fù)元件 -螺旋螺旋 ( -helix)螺螺 距距5.4(1.5/AA)10常有帶負(fù)電的殘基在常有帶負(fù)電的殘基在N-末端末端與肽鏈結(jié)合以穩(wěn)定螺旋偶極與肽鏈結(jié)合以穩(wěn)定螺旋偶極矩的正電荷矩的正電荷 N-末端積累了部分正

8、電荷末端積累了部分正電荷 C-末端積累了部分負(fù)電荷末端積累了部分負(fù)電荷常有帶正電的殘基在常有帶正電的殘基在C-末端末端與肽鏈結(jié)合以穩(wěn)定螺旋偶極與肽鏈結(jié)合以穩(wěn)定螺旋偶極矩的負(fù)電荷矩的負(fù)電荷 -helix hs dipole moment -helix hs dipole momentPartial (0.5-0.7 unit) charges can attract ligands of opposite charged+d+d-d-P8-12偶極矩偶極矩可吸引帶負(fù)電荷的配基可吸引帶負(fù)電荷的配基如酸性如酸性AA或磷酸基等或磷酸基等肽鍵電偶極肽鍵電偶極11R-側(cè)鏈指向側(cè)鏈指向-螺旋外側(cè)螺旋外側(cè)有利

9、于減少立體妨礙有利于減少立體妨礙去穩(wěn)定性要素去穩(wěn)定性要素 - 相鄰帶同種電荷側(cè)鏈之間的互作相鄰帶同種電荷側(cè)鏈之間的互作 - 相距太近時(shí)，相距太近時(shí)， Asn, Ser, Thr, Leu等殘基的等殘基的 側(cè)鏈大小和形狀可影響穩(wěn)定側(cè)鏈大小和形狀可影響穩(wěn)定(Hy) Pro - 不能夠繞不能夠繞N-C旋轉(zhuǎn)而引入結(jié)節(jié)旋轉(zhuǎn)而引入結(jié)節(jié) - 酰胺酰胺N上也沒有上也沒有H可供構(gòu)成可供構(gòu)成H鍵鍵Gly - 側(cè)鏈僅為側(cè)鏈僅為H，太容易繞，太容易繞C旋轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)穩(wěn)定性要素穩(wěn)定性要素 - 每隔每隔34個(gè)殘基的正、負(fù)電荷側(cè)鏈離子對(duì)個(gè)殘基的正、負(fù)電荷側(cè)鏈離子對(duì) - 每隔每隔34個(gè)殘基的芳香族側(cè)鏈的疏水互作個(gè)殘基的芳香族側(cè)鏈的

10、疏水互作 Influence of side chains on a-helix stabilityP8-11126-1124832初原初原/ /中纖維之間的二硫鍵交聯(lián)中纖維之間的二硫鍵交聯(lián)( (未顯示未顯示) )可進(jìn)一步添加毛發(fā)、皮膚可進(jìn)一步添加毛發(fā)、皮膚和指甲等整體構(gòu)造的穩(wěn)定性，而和指甲等整體構(gòu)造的穩(wěn)定性，而且二硫鍵愈多質(zhì)地也愈鞏固且二硫鍵愈多質(zhì)地也愈鞏固雙股左手螺旋鏈雙股左手螺旋鏈右手螺旋右手螺旋原細(xì)絲原細(xì)絲初原纖維初原纖維中纖維中纖維 毛發(fā)構(gòu)造毛發(fā)構(gòu)造 (角蛋白構(gòu)建角蛋白構(gòu)建)(cf. Fig. 3-13)13b6-2 燙發(fā)的生化反響燙發(fā)的生化反響14Parallel b-strand

11、H-bonds6.5 REPEATC NP8-13R-groups protrudein opposite directions同同 向向遠(yuǎn)比遠(yuǎn)比-螺旋螺旋更為伸展更為伸展 -折疊折疊 ( -strand)15polypeptide chain almost fully stretched outAntiparallel b-strandH-bonds7 REPEATCaCaCaC NC NN CP8-14反反 向向more vertical與與-螺旋的鏈內(nèi)螺旋的鏈內(nèi)氫鍵不同，氫鍵不同，-折折疊主要依賴鏈間疊主要依賴鏈間氫鍵維系其穩(wěn)定氫鍵維系其穩(wěn)定16 Protein 3-D structur

12、e: silk fibroin, a fibrous proteinLayers of antiparallel b-sheets, rich in Ala and Gly, permitting close packing of b-sheets with an interlocking arrangement of R-groups:Stabilized by H-bonding between all peptidelinkages in each b-strand and by optimizationof van der Waals interactions between b-sh

13、eetsP9-5大多數(shù)絲心蛋白的一級(jí)構(gòu)造大多數(shù)絲心蛋白的一級(jí)構(gòu)造中都含有長(zhǎng)反復(fù)序列片段中都含有長(zhǎng)反復(fù)序列片段-Gly-Ser-Gly-Ala-Gly-Ala-絲心蛋白絲心蛋白spinnerets17AA 3 = Gl in Tpe IIAA 3 = Gl in Tpe II-turns oten ound ner surce o protein:-turns oten ound ner surce o protein:peptide groups in AA 2 nd 3 re ree to ormpeptide groups in AA 2 nd 3 re ree to ormH-onds

14、with wterH-onds with wter-turns: 180-turns: 180, 4 AA, 4 AAP8-16 -轉(zhuǎn)角與環(huán)轉(zhuǎn)角與環(huán) - 非反復(fù)性構(gòu)造非反復(fù)性構(gòu)造 -轉(zhuǎn)角轉(zhuǎn)角186-13相鄰的各股膠原相鄰的各股膠原螺旋均錯(cuò)位陳列，螺旋均錯(cuò)位陳列，每每5 5行反復(fù)一次行反復(fù)一次結(jié)締組織的增齡性僵直結(jié)締組織的增齡性僵直和脆化主要與某些特殊和脆化主要與某些特殊的分子內(nèi)的分子內(nèi)/間共價(jià)交聯(lián)衍間共價(jià)交聯(lián)衍生物的增多有關(guān)生物的增多有關(guān)(cf. Fig. 3-18)去氫羥賴氨酰正亮氨酸去氫羥賴氨酰正亮氨酸 (without Cys) 膠原蛋白中存在有膠原蛋白中存在有 不同的螺旋構(gòu)造不同的螺旋

15、構(gòu)造19 Collagen: a triple helix with a unique 2 structureRepeating tripeptide ofGly-Pro-HyPro adopts left-handed helix with 3 AA / turn3 helices wrappedround one anotherwith right-handedtwist = 1 collagen moleculeGlycines found at the tightjunction where the 3 chainsare in contact (-N-H donor)P9-320(c

16、f. Fig. 3-17)XY21Every 3rd AA is a Gly, and many of the remainings are Pro/HyPro. Notice how the Gly forms a tiny elbow packed inside the helix, and notice how the Pro and HyPro smoothly bend the chain back around the helix. The larger Ala placed in the position normally occupied by Gly shows that i

17、t crowds the neighboring chains. A special AA sequence makes the tight collagen triple helix particularly stable膠原蛋白分子中的三股膠原蛋白分子中的三股右超螺旋為錯(cuò)位構(gòu)造右超螺旋為錯(cuò)位構(gòu)造H-bonddonorH-bondreceptorPro/Lys的羥化的羥化需求需求Vc參與，參與，可添加鏈間氫鍵可添加鏈間氫鍵22t6-1 纖維蛋白的二級(jí)構(gòu)造及其特性纖維蛋白的二級(jí)構(gòu)造及其特性23于于1959年以年以X-射線法測(cè)定出射線法測(cè)定出Mb的晶體構(gòu)造：的晶體構(gòu)造：153個(gè)個(gè)AA殘基大多殘基

18、大多處于處于8個(gè)個(gè)-螺旋中螺旋中(AH)，大小，大小約為約為 444425V7-1血紅素血紅素 hemeMyoglobin (Mb)球蛋白三級(jí)構(gòu)造特點(diǎn)球蛋白三級(jí)構(gòu)造特點(diǎn)- 常由不同的二級(jí)構(gòu)造元件組成常由不同的二級(jí)構(gòu)造元件組成- 疏水側(cè)鏈埋藏在分子內(nèi)部，疏水側(cè)鏈埋藏在分子內(nèi)部， 親水側(cè)鏈多暴露在外表親水側(cè)鏈多暴露在外表- 多肽鏈折疊環(huán)繞呈球狀多肽鏈折疊環(huán)繞呈球狀- 外表有裂隙，常為活性部位外表有裂隙，常為活性部位 eg. enzymes and regulatory proteinsJohn C. Kendrew1917-1997 (NP in Chemistry, 1962)3. 肌紅蛋白是首

19、個(gè)被確定肌紅蛋白是首個(gè)被確定 具有三級(jí)構(gòu)造的蛋白質(zhì)具有三級(jí)構(gòu)造的蛋白質(zhì)24His F814656-17 血紅素血紅素 Heme group- 主體為原卟啉主體為原卟啉的的 四吡咯環(huán)系統(tǒng)四吡咯環(huán)系統(tǒng)- 呈不飽和且高度共呈不飽和且高度共 軛的平面構(gòu)造軛的平面構(gòu)造- 羧乙基取代基可與羧乙基取代基可與 臨近的堿性殘基以臨近的堿性殘基以 鹽橋鹽橋/離子鍵銜接離子鍵銜接- 復(fù)原態(tài)復(fù)原態(tài)Fe2+取代取代原原 卟啉卟啉中的中的2個(gè)個(gè)H+ 而構(gòu)成共振雜化體而構(gòu)成共振雜化體亞甲基橋銜接吡咯環(huán)亞甲基橋銜接吡咯環(huán)Fe2+配位鍵配位鍵(cf. Fig. 3-32)25 肌紅蛋白三級(jí)構(gòu)造肌紅蛋白三級(jí)構(gòu)造 (whales

20、myoglobin)Space-filling model with all AA side chainsheme疏水氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)杷被醾?cè)鏈(Leu, Ile, Val, Phe, Met)大多位于分子內(nèi)部而構(gòu)成致密的疏水大多位于分子內(nèi)部而構(gòu)成致密的疏水中心，中心，H2O根本上均被排出根本上均被排出8 -helical segments(80% of Mbs 153AA)P9-6除去除去heme以外的多肽鏈以外的多肽鏈成分為珠蛋白成分為珠蛋白(脫輔蛋白脫輔蛋白)疏水裂隙疏水裂隙26 一些小分子蛋白質(zhì)的一些小分子蛋白質(zhì)的3D構(gòu)造構(gòu)造6-18核糖核酸酶核糖核酸酶細(xì)胞色素細(xì)胞色素c溶菌酶溶菌酶fu

21、nction groups (usu. in cleft)27t6-2羧肽酶羧肽酶常見單肽鏈蛋白質(zhì)的根本二級(jí)構(gòu)造組成常見單肽鏈蛋白質(zhì)的根本二級(jí)構(gòu)造組成28(cf. Fig. 3-22)一級(jí)構(gòu)造上相距甚遠(yuǎn)的殘基一級(jí)構(gòu)造上相距甚遠(yuǎn)的殘基能夠在三級(jí)構(gòu)造中靠得很近能夠在三級(jí)構(gòu)造中靠得很近而導(dǎo)致其側(cè)鏈基團(tuán)相應(yīng)互作而導(dǎo)致其側(cè)鏈基團(tuán)相應(yīng)互作- 非極性殘基間的疏水非極性殘基間的疏水 互作互作(3)是多肽鏈折疊是多肽鏈折疊 的主要驅(qū)動(dòng)力的主要驅(qū)動(dòng)力(熵效應(yīng)熵效應(yīng))- van der Waals力力(4) 和氫鍵和氫鍵(2)有助于穩(wěn)定有助于穩(wěn)定 球蛋白的高級(jí)構(gòu)造球蛋白的高級(jí)構(gòu)造 (fold strategy, c

22、f. p80)- 共價(jià)交聯(lián)共價(jià)交聯(lián)(5)和離子互作和離子互作 (1)亦可協(xié)助維持天然亦可協(xié)助維持天然 構(gòu)象的穩(wěn)定構(gòu)象的穩(wěn)定 球蛋白的折疊依賴于各種弱互作球蛋白的折疊依賴于各種弱互作29水分子圍繞疏水溶質(zhì)構(gòu)成的籠形構(gòu)造將導(dǎo)致水分子圍繞疏水溶質(zhì)構(gòu)成的籠形構(gòu)造將導(dǎo)致其有序度添加而熵值相應(yīng)減小，結(jié)果將迫使其有序度添加而熵值相應(yīng)減小，結(jié)果將迫使疏水溶質(zhì)之間構(gòu)成凈吸引疏水溶質(zhì)之間構(gòu)成凈吸引(= 疏水互作疏水互作)G2-5疏水互作疏水互作( entropy effect)(cf. Fig. 3-24)3031 - 起始構(gòu)造單元的構(gòu)成有助于后續(xù)構(gòu)造起始構(gòu)造單元的構(gòu)成有助于后續(xù)構(gòu)造 單元的正確陳列單元的正確陳列

23、(cf. Fig. 3-29) - 酶催化的異構(gòu)反響可以協(xié)助多肽鏈折疊酶催化的異構(gòu)反響可以協(xié)助多肽鏈折疊蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(PDI) 催化二硫鍵交換或改組以確定天然催化二硫鍵交換或改組以確定天然配對(duì)方式配對(duì)方式肽酰脯氨酰順反異構(gòu)酶肽酰脯氨酰順反異構(gòu)酶 加速脯氨酰肽鍵的異構(gòu)化加速脯氨酰肽鍵的異構(gòu)化 - 分子伴侶能提高多肽鏈的正確折疊率分子伴侶能提高多肽鏈的正確折疊率(cf. p80) 蛋白質(zhì)折疊是協(xié)同、有序進(jìn)展的蛋白質(zhì)折疊是協(xié)同、有序進(jìn)展的32蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶作用機(jī)制蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶作用機(jī)制(protein disulfide isomerase)復(fù)原態(tài)復(fù)原態(tài)PDI經(jīng)過二硫

24、鍵交換經(jīng)過二硫鍵交換反響催化非天然態(tài)二硫鍵反響催化非天然態(tài)二硫鍵重排以產(chǎn)生其天然態(tài)銜接重排以產(chǎn)生其天然態(tài)銜接非天然態(tài)二硫鍵非天然態(tài)二硫鍵(熱力學(xué)不穩(wěn)定熱力學(xué)不穩(wěn)定)天然態(tài)二硫鍵天然態(tài)二硫鍵(熱力學(xué)穩(wěn)定熱力學(xué)穩(wěn)定)336-30 DnaJ和和DnaK依次依次 與松散與松散/部分折疊部分折疊 的肽鏈相互作用的肽鏈相互作用 DnaJ激活激活DnaK水解水解 ATP，DnaK-ADP與與 松散的肽鏈嚴(yán)密結(jié)合松散的肽鏈嚴(yán)密結(jié)合 GrpE (in germ) 激活激活A(yù)DP的釋放，的釋放， 使使DnaJ與與DnaK脫離脫離 ATP與與DnaK結(jié)合、結(jié)合、 進(jìn)入下一輪循環(huán)或進(jìn)入下一輪循環(huán)或 釋出已構(gòu)成天然構(gòu)釋

25、出已構(gòu)成天然構(gòu) 象的蛋白質(zhì)象的蛋白質(zhì)非結(jié)合區(qū)段非結(jié)合區(qū)段構(gòu)成構(gòu)成(部分部分)正確折疊正確折疊分子伴侶分子伴侶作用機(jī)制作用機(jī)制結(jié)合松散結(jié)合松散/部分部分折疊的肽鏈，折疊的肽鏈，防止裸露的疏防止裸露的疏水片段不恰當(dāng)水片段不恰當(dāng)?shù)亟Y(jié)合地結(jié)合Chaperonin在真核類在真核類尚未確定尚未確定其存在其存在相當(dāng)于真核類的相當(dāng)于真核類的Hsp40和和Hsp70(cf. p81 & 633)3443% -helix 30% -helix43% -strand 錯(cuò)誤折疊將因錯(cuò)誤折疊將因3D構(gòu)造異常而能夠?qū)е聵?gòu)造異常而能夠?qū)е碌鞍踪|(zhì)失去正常功能甚至引發(fā)病變蛋白質(zhì)失去正常功能甚至引發(fā)病變(eg. Mad

26、Cow Disease caused by Prion)Stanley Prusiner1942 Med./Phys.NP 1997 35常見變性要素常見變性要素 (cf. p78) - pH 影響影響AA殘基側(cè)鏈解離形狀殘基側(cè)鏈解離形狀 斷裂氫鍵斷裂氫鍵/破壞離子對(duì)破壞離子對(duì)/構(gòu)成電荷構(gòu)成電荷排斥區(qū)排斥區(qū)- 加熱加熱 引起振動(dòng)引起振動(dòng)/添加旋轉(zhuǎn)能量添加旋轉(zhuǎn)能量- 化學(xué)試劑破壞疏水互作化學(xué)試劑破壞疏水互作 斷裂二硫鍵等共價(jià)銜接斷裂二硫鍵等共價(jià)銜接Denaturation- 變性某些環(huán)境要素或化學(xué)劑能夠?qū)ё冃阅承┉h(huán)境要素或化學(xué)劑能夠?qū)е轮?蛋白質(zhì)天然構(gòu)象被破壞并伴蛋白質(zhì)天然構(gòu)象被破壞并伴隨其隨其

27、 生物活性的喪失生物活性的喪失相當(dāng)于某些弱互作相當(dāng)于某些弱互作解體而使多肽鏈呈解體而使多肽鏈呈隨機(jī)卷曲構(gòu)象隨機(jī)卷曲構(gòu)象吳憲吳憲(1893-1959) 4. 變性要素可引起蛋白質(zhì)去折疊變性要素可引起蛋白質(zhì)去折疊 3626-8440-9558-11065-72Christian Anfinsen1916-1995 牛胰牛胰RNase A變變-復(fù)性實(shí)驗(yàn)復(fù)性實(shí)驗(yàn) (1957)natural RNase A - 124 AA - 4 pairs -S-S-99%配對(duì)不正確配對(duì)不正確(酶活性僅有酶活性僅有1%)2-巰基乙醇巰基乙醇in the air1972 NP in Chemistry (cf. Fi

28、g. 3-26)37- 蛋白質(zhì)的天然構(gòu)象通常處于某種邊緣性穩(wěn)定蛋白質(zhì)的天然構(gòu)象通常處于某種邊緣性穩(wěn)定 (變性所需能量通常僅相當(dāng)于變性所需能量通常僅相當(dāng)于34個(gè)氫鍵被破壞個(gè)氫鍵被破壞)- 某些蛋白質(zhì)在構(gòu)成隨機(jī)卷曲構(gòu)象時(shí)就曾經(jīng)是完全某些蛋白質(zhì)在構(gòu)成隨機(jī)卷曲構(gòu)象時(shí)就曾經(jīng)是完全 去折疊了，但有些在變性時(shí)卻仍能保管相當(dāng)多的去折疊了，但有些在變性時(shí)卻仍能保管相當(dāng)多的 內(nèi)部構(gòu)造，因此在一定的條件下可以復(fù)性或重新內(nèi)部構(gòu)造，因此在一定的條件下可以復(fù)性或重新 折疊折疊(eg.消除變性要素消除變性要素) renaturation- 變變-復(fù)性研討的實(shí)際意義：直接證明蛋白質(zhì)的天然復(fù)性研討的實(shí)際意義：直接證明蛋白質(zhì)的天

29、然 構(gòu)象是由其一級(jí)構(gòu)造所確定的構(gòu)象是由其一級(jí)構(gòu)造所確定的變變-復(fù)性實(shí)驗(yàn)推論復(fù)性實(shí)驗(yàn)推論- 二硫鍵是在多肽鏈根據(jù)其一級(jí)構(gòu)造提供的信息二硫鍵是在多肽鏈根據(jù)其一級(jí)構(gòu)造提供的信息 自發(fā)折疊成其天然構(gòu)象之后才構(gòu)成的，以維系自發(fā)折疊成其天然構(gòu)象之后才構(gòu)成的，以維系/ 鎖定蛋白質(zhì)構(gòu)象的相對(duì)穩(wěn)定鎖定蛋白質(zhì)構(gòu)象的相對(duì)穩(wěn)定38helix-loop-helix()hairpinGreek keyW2.14 超二級(jí)構(gòu)造是根本二級(jí)構(gòu)造元件的組合超二級(jí)構(gòu)造是根本二級(jí)構(gòu)造元件的組合(cf. p71)motif- 通常由一級(jí)構(gòu)造的相鄰片段所組成通常由一級(jí)構(gòu)造的相鄰片段所組成5. 球蛋白還具有超二級(jí)構(gòu)造和構(gòu)造域球蛋白還具有超二

30、級(jí)構(gòu)造和構(gòu)造域 39W5-30C-endN-end 超螺旋中的七殘基反復(fù)序列超螺旋中的七殘基反復(fù)序列疏水殘基疏水殘基荷電殘基荷電殘基極性殘基極性殘基superhelix- 平行螺旋主要依托相鄰側(cè)平行螺旋主要依托相鄰側(cè) 的疏水互作結(jié)合的疏水互作結(jié)合 - 外側(cè)的荷電與極性殘基可外側(cè)的荷電與極性殘基可 與溶劑水互作而穩(wěn)定與溶劑水互作而穩(wěn)定(cf. Fig. 3-14)40 構(gòu)造域是三級(jí)構(gòu)造內(nèi)的球狀分立單位構(gòu)造域是三級(jí)構(gòu)造內(nèi)的球狀分立單位 迂回迂回 / 折疊桶折疊桶W2.15domain- 通常涉及到一級(jí)構(gòu)造中相距較遠(yuǎn)的片段通常涉及到一級(jí)構(gòu)造中相距較遠(yuǎn)的片段- 普通都具有特殊功能，普通都具有特殊功能，

31、eg. 結(jié)合小分子配體結(jié)合小分子配體416-21 由假設(shè)干個(gè)類似的由假設(shè)干個(gè)類似的基基元構(gòu)建而成的元構(gòu)建而成的 / 折疊桶折疊桶兔丙酮酸激酶兔丙酮酸激酶的一個(gè)構(gòu)造域的一個(gè)構(gòu)造域疏水結(jié)合疏水結(jié)合或反響區(qū)或反響區(qū)42甘油醛甘油醛-3-磷酸脫氫酶磷酸脫氫酶的雙構(gòu)造域亞基的雙構(gòu)造域亞基(x4)V6-30底物結(jié)合構(gòu)造域底物結(jié)合構(gòu)造域肌鈣蛋白肌鈣蛋白CCa-結(jié)合構(gòu)造域結(jié)合構(gòu)造域構(gòu)造域的構(gòu)成：構(gòu)造域的構(gòu)成： - 動(dòng)力學(xué)上更為合理動(dòng)力學(xué)上更為合理 - 功能上便于結(jié)合底物功能上便于結(jié)合底物輔基結(jié)合構(gòu)造域輔基結(jié)合構(gòu)造域 大蛋白普通含有多個(gè)構(gòu)造域大蛋白普通含有多個(gè)構(gòu)造域(cf. Fig. 3-21)43- 血紅蛋白

32、是四聚體血紅蛋白是四聚體- 血紅蛋白和肌紅蛋白血紅蛋白和肌紅蛋白 的氧合曲線不同的氧合曲線不同- 血紅蛋白是別構(gòu)蛋白血紅蛋白是別構(gòu)蛋白- 鐮形細(xì)胞貧血病鐮形細(xì)胞貧血病 是一種分子病是一種分子病(cf. Sec. 56)Max Perutz & John Kendrew spent nearly 20 years for solving the structures of myoglobin and hemoglobin.NP in Chemistry 1962 for their studies of the struc-tures of globular proteins 6. 具有

33、四級(jí)構(gòu)造的蛋白質(zhì)具有四級(jí)構(gòu)造的蛋白質(zhì) 是球狀亞基的組裝體是球狀亞基的組裝體 44 subunits (141 AA) subunits (146 AA)6-23Hb實(shí)踐上是實(shí)踐上是二聚體二聚體(互作要比互作要比/的強(qiáng)得多的強(qiáng)得多)Hemoglobin (22) 血紅蛋白是四聚體血紅蛋白是四聚體(cf. Fig. 3-34)(cf. Fig. 3-34)四級(jí)締合具有構(gòu)造與四級(jí)締合具有構(gòu)造與功能優(yōu)越性功能優(yōu)越性(cf. p85)3*108 Hb/RBC (4.5 mmol/L)45 脫氧脫氧Hb各亞基間各亞基間有八對(duì)鹽鍵有八對(duì)鹽鍵 - 鏈內(nèi)兩對(duì)鏈內(nèi)兩對(duì) - 鏈間四對(duì)鏈間四對(duì) - - 鏈間兩對(duì)鏈間兩

34、對(duì)(cf. Fig. 3-41)7-9All of these links are abolished in the deoxy to oxy transition.氧合時(shí)氧合時(shí)均斷開均斷開46MbMbP50=2.8HbP50=26- 高高p(O2)時(shí)，時(shí)，Mb/Hb 對(duì)對(duì)O2的親和性都很的親和性都很 高，幾乎均被飽和高，幾乎均被飽和- 低低p(O2)時(shí)，時(shí)，Mb對(duì)對(duì) O2的親和性那么明的親和性那么明顯顯 高于高于Hb的，使的，使O2 被轉(zhuǎn)移到被轉(zhuǎn)移到Mb上上Zh2-22兩者的生理作用與其兩者的生理作用與其在低氧分壓下對(duì)在低氧分壓下對(duì)O2的相對(duì)親和性直接相的相對(duì)親和性直接相關(guān)關(guān) Mb和和Hb的

35、氧解離曲線不同的氧解離曲線不同(cf. Fig. 3-31 & 3-36)任務(wù)肌肉中任務(wù)肌肉中毛細(xì)血管毛細(xì)血管p(O2)y 70%肺泡肺泡p(O2)47Zh2-23/24協(xié)同效應(yīng)協(xié)同效應(yīng) (cooperation)一個(gè)亞基與配體的結(jié)合會(huì)一個(gè)亞基與配體的結(jié)合會(huì)影響到另一個(gè)亞基結(jié)合其影響到另一個(gè)亞基結(jié)合其配體的才干配體的才干 Hb與與O2的結(jié)合表現(xiàn)為正協(xié)同效應(yīng)的結(jié)合表現(xiàn)為正協(xié)同效應(yīng)(Perutz mechanism)T態(tài)未結(jié)合態(tài)未結(jié)合O2時(shí)時(shí)和和呈對(duì)角呈對(duì)角 陳列，構(gòu)造較嚴(yán)密陳列，構(gòu)造較嚴(yán)密R態(tài)結(jié)合態(tài)結(jié)合O2后后和和的長(zhǎng)軸呈的長(zhǎng)軸呈 現(xiàn)現(xiàn)15夾角，構(gòu)造相夾角，構(gòu)造相對(duì)松弛對(duì)松弛Hb的的T-

36、R態(tài)互變態(tài)互變(cf. Fig. 3-38)+ O2 O2tense staterelaxed state487-10- TR態(tài)轉(zhuǎn)換使各亞基均發(fā)生相對(duì)位移，態(tài)轉(zhuǎn)換使各亞基均發(fā)生相對(duì)位移， 進(jìn)而影響到某些離子對(duì)之間的相互作用進(jìn)而影響到某些離子對(duì)之間的相互作用兩對(duì)鹽橋因兩對(duì)鹽橋因His HC3旋轉(zhuǎn)移位旋轉(zhuǎn)移位進(jìn)入亞基間的空穴而不復(fù)存在進(jìn)入亞基間的空穴而不復(fù)存在TR態(tài)轉(zhuǎn)換導(dǎo)致態(tài)轉(zhuǎn)換導(dǎo)致亞基間空穴減少亞基間空穴減少497-11- F螺旋肽段在螺旋肽段在Hb結(jié)合結(jié)合O2時(shí)發(fā)生的相對(duì)時(shí)發(fā)生的相對(duì) 位移被以為是觸發(fā)位移被以為是觸發(fā)TR態(tài)轉(zhuǎn)變之關(guān)鍵態(tài)轉(zhuǎn)變之關(guān)鍵結(jié)合結(jié)合O2后后Fe2+因自旋態(tài)變化而半徑變小，進(jìn)

37、因自旋態(tài)變化而半徑變小，進(jìn)入卟啉環(huán)入卟啉環(huán)0.6，經(jīng)過拖動(dòng)，經(jīng)過拖動(dòng)His F8而影響附近的而影響附近的肽段構(gòu)象肽段構(gòu)象 亞基之間的鹽鍵斷裂亞基之間的鹽鍵斷裂 使亞基之使亞基之間的結(jié)合松弛而轉(zhuǎn)變?yōu)殚g的結(jié)合松弛而轉(zhuǎn)變?yōu)镽態(tài)態(tài) (cf. Fig. 3-39/40)50- BPG在正常生理?xiàng)l件下帶的電荷為在正常生理?xiàng)l件下帶的電荷為5- 正常紅細(xì)胞約含正常紅細(xì)胞約含4.5 mmol/L BPG，幾乎與，幾乎與Hb等摩爾等摩爾G15.36 Hb是別構(gòu)蛋白是別構(gòu)蛋白 (allosteric protein)2,3-Bisphosphoglycerate 2,3-二磷酸甘油酸二磷酸甘油酸(BPG) 是是Hb

38、的重要?jiǎng)e構(gòu)效應(yīng)物的重要?jiǎng)e構(gòu)效應(yīng)物 (as IHP/ATP for bird/fish)別構(gòu)效應(yīng)別構(gòu)效應(yīng)結(jié)合于蛋白質(zhì)分子特定部位結(jié)合于蛋白質(zhì)分子特定部位的配體對(duì)該蛋白其他部位產(chǎn)的配體對(duì)該蛋白其他部位產(chǎn)生的影響生的影響(eg.改動(dòng)親和力改動(dòng)親和力/催催化才干化才干)51BPG能結(jié)合在能結(jié)合在T態(tài)態(tài)Hb的中央的中央空穴中而使之空穴中而使之穩(wěn)定，但穩(wěn)定，但R態(tài)態(tài)中該空穴因兩中該空穴因兩條條鏈鏈C-末端末端His殘基的移殘基的移入而缺乏以包入而缺乏以包容容BPGG15.37BPG的的5個(gè)負(fù)電個(gè)負(fù)電荷被兩條荷被兩條鏈鏈伸出的伸出的8個(gè)陽(yáng)離個(gè)陽(yáng)離子基團(tuán)所包圍子基團(tuán)所包圍Val 1 (NA1)His 2 (N

39、A2)Lys 82 (EF6)His 143 (H21)Ser g g143 for HbF ( 2g g2)GluVal導(dǎo)致導(dǎo)致HbS(cf. Fig. 3-44)527-17BPG的結(jié)合使的結(jié)合使T態(tài)穩(wěn)定態(tài)穩(wěn)定(降低降低Hb對(duì)對(duì)O2的親和性的親和性) Hb處于處于T態(tài)時(shí)，在態(tài)時(shí)，在鏈間與鏈間與BPG負(fù)電荷相互作用的帶正電荷肽段負(fù)電荷相互作用的帶正電荷肽段構(gòu)成一個(gè)足夠大的空穴，但在氧構(gòu)成一個(gè)足夠大的空穴，但在氧合并轉(zhuǎn)化成合并轉(zhuǎn)化成R態(tài)之后該態(tài)之后該BPG結(jié)合結(jié)合空穴即不復(fù)存在空穴即不復(fù)存在- BPG與脫氧與脫氧Hb的結(jié)合的結(jié)合53BPG和和CO2對(duì)對(duì)Hb的的O2解離曲線的影響解離曲線的影響(

40、cf. Fig. 3-42 & 3-43)G15.35Christian Bohr 1855-1911Bohr effectCO2使使Hb對(duì)對(duì)O2的親和性下的親和性下降降 CO2 + H2O H+ + HCO3 pH 質(zhì)子化質(zhì)子化 構(gòu)成有助于構(gòu)成有助于T態(tài)態(tài) 穩(wěn)定的離子對(duì)穩(wěn)定的離子對(duì)10% O2 more released whenpH 7.47.254 BPG與高原順應(yīng)與高原順應(yīng) (cf. p97) 3,000m高度上的氧分壓僅為海平面的高度上的氧分壓僅為海平面的70% (110 mmHg)動(dòng)脈血氧分壓動(dòng)脈血氧分壓 ( 85 mmHg有害有害)生生理理性性順順應(yīng)應(yīng)- 紅細(xì)胞大量合成紅

41、細(xì)胞大量合成BPG 4.5 7.5 mmol/L僅需僅需12天天- 添加紅細(xì)胞數(shù)量添加紅細(xì)胞數(shù)量 普通需求數(shù)周時(shí)間普通需求數(shù)周時(shí)間/血液粘滯度血液粘滯度- 加大紅細(xì)胞的加大紅細(xì)胞的Hb 正常值正常值(4.5 mmol/L)已近結(jié)晶態(tài)已近結(jié)晶態(tài)BPG Hb與與O2親和力親和力 Hb釋放釋放O2Note: 口服口服/注射注射BPG無效無效(磷酸糖不能穿過細(xì)胞膜磷酸糖不能穿過細(xì)胞膜)55正常成熟紅細(xì)胞正常成熟紅細(xì)胞(HbA)外形均一外形均一鐮形貧血病的紅細(xì)胞鐮形貧血病的紅細(xì)胞(HbS)外形外形多變，長(zhǎng)而生硬，不易經(jīng)過毛細(xì)多變，長(zhǎng)而生硬，不易經(jīng)過毛細(xì)血管，而且很容易破裂及凝集血管，而且很容易破裂及凝集

42、7-18 鐮形細(xì)胞貧血病是一種分子病鐮形細(xì)胞貧血病是一種分子病James Herrick1861-1954 - 最初于最初于1904年在芝加哥的一名嚴(yán)重貧血的年在芝加哥的一名嚴(yán)重貧血的 黑人大學(xué)生體內(nèi)發(fā)現(xiàn)：黑人大學(xué)生體內(nèi)發(fā)現(xiàn)：Herricks syndrome- V. Mason于于1922年定名為年定名為 sickle cell anemia，但錯(cuò)誤地，但錯(cuò)誤地 以為是由顯性基因呵斥的以為是由顯性基因呵斥的56- Linus Pauling等等(1940s)采用電泳法將采用電泳法將HbA與與 HbS勝利分別，初次提示出遺傳性疾病的分子勝利分別，初次提示出遺傳性疾病的分子 根底，并進(jìn)而證明了該

43、病的隱性遺傳特性根底，并進(jìn)而證明了該病的隱性遺傳特性HbS攜帶的正電荷攜帶的正電荷要比要比HbA的更多的更多- Vernon Ingram等等(1956)在氨基酸序列在氨基酸序列 分析中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，正是分析中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，正是鏈的鏈的Glu6th被被 Val所交換導(dǎo)致了所交換導(dǎo)致了HbA轉(zhuǎn)變成轉(zhuǎn)變成HbS，而，而 這一致命的交換最終被證明是由編碼該這一致命的交換最終被證明是由編碼該 鏈的基因中單個(gè)核苷酸的突變所引發(fā)鏈的基因中單個(gè)核苷酸的突變所引發(fā) (GAA/GGUA/G)1924- (cf. p54)57- 脫氧脫氧HbS纖維構(gòu)造纖維構(gòu)造Val殘基側(cè)鏈殘基側(cè)鏈脫氧脫氧HbS在纖維中的陳列在纖維中

44、的陳列(僅顯示僅顯示3個(gè)亞基個(gè)亞基)HbS1的的Val側(cè)鏈嵌入側(cè)鏈嵌入HbS2中由中由Phe F1(85)和和Leu F4(88)殘基構(gòu)成殘基構(gòu)成的疏水口袋，而后者在的疏水口袋，而后者在R態(tài)中幾乎不存在態(tài)中幾乎不存在V7-17g58突起加大容易相互凝集突起加大容易相互凝集7-19直徑直徑220- 脫氧脫氧HbS纖維的構(gòu)成纖維的構(gòu)成59要點(diǎn)提示要點(diǎn)提示 蛋白質(zhì)構(gòu)造程度可分為四級(jí)：一級(jí)構(gòu)造即氨基酸序列，蛋白質(zhì)構(gòu)造程度可分為四級(jí)：一級(jí)構(gòu)造即氨基酸序列， 二級(jí)指部分肽段的有規(guī)律折疊，三級(jí)是整條多肽鏈的二級(jí)指部分肽段的有規(guī)律折疊，三級(jí)是整條多肽鏈的3D 構(gòu)象，四級(jí)那么是能穩(wěn)定結(jié)合的兩條及更多多肽鏈構(gòu)象，

45、四級(jí)那么是能穩(wěn)定結(jié)合的兩條及更多多肽鏈/亞基的亞基的 空間關(guān)系空間關(guān)系 多肽鏈中相鄰氨基酸殘基經(jīng)過肽鍵銜接，肽鍵具有部分多肽鏈中相鄰氨基酸殘基經(jīng)過肽鍵銜接，肽鍵具有部分 雙鍵特性，使整個(gè)肽單位呈極性平面構(gòu)造，且肽平面中雙鍵特性，使整個(gè)肽單位呈極性平面構(gòu)造，且肽平面中 的兩個(gè)的兩個(gè)C大多為反式構(gòu)型大多為反式構(gòu)型 根本二級(jí)構(gòu)造包括根本二級(jí)構(gòu)造包括-螺旋、螺旋、-折疊和轉(zhuǎn)角等，前兩種分折疊和轉(zhuǎn)角等，前兩種分 別依賴于鏈內(nèi)及鏈間氫鍵穩(wěn)定；三級(jí)和四級(jí)構(gòu)造的穩(wěn)定別依賴于鏈內(nèi)及鏈間氫鍵穩(wěn)定；三級(jí)和四級(jí)構(gòu)造的穩(wěn)定 那么主要依賴于疏水性和離子性等弱互作那么主要依賴于疏水性和離子性等弱互作 變變-復(fù)性實(shí)驗(yàn)闡明，蛋

46、白質(zhì)空間構(gòu)造及功能均取決于其復(fù)性實(shí)驗(yàn)闡明，蛋白質(zhì)空間構(gòu)造及功能均取決于其 一級(jí)構(gòu)造一級(jí)構(gòu)造/氨基酸序列氨基酸序列60要點(diǎn)提示要點(diǎn)提示 ( (續(xù)續(xù)1)1) 肌紅蛋白為單一多肽鏈蛋白，其氧合曲線呈雙曲線型，肌紅蛋白為單一多肽鏈蛋白，其氧合曲線呈雙曲線型， 功能主要是接納血紅蛋白釋放的氧；血紅蛋白由功能主要是接納血紅蛋白釋放的氧；血紅蛋白由22 構(gòu)成，各肽鏈均與肌紅蛋白類似，其氧合曲線呈構(gòu)成，各肽鏈均與肌紅蛋白類似，其氧合曲線呈S型，型， 闡明與氧的結(jié)合具有協(xié)同性，功能是將氧由肺運(yùn)送到闡明與氧的結(jié)合具有協(xié)同性，功能是將氧由肺運(yùn)送到 外周組織外周組織 2,3-二磷酸甘油酸可結(jié)合脫氧血紅蛋白而降低其對(duì)氧

47、二磷酸甘油酸可結(jié)合脫氧血紅蛋白而降低其對(duì)氧 的親和性，血液中的的親和性，血液中的CO2可經(jīng)過可經(jīng)過Bohr效應(yīng)促進(jìn)氧脫離效應(yīng)促進(jìn)氧脫離 血紅蛋白血紅蛋白 正常人血紅蛋白中正常人血紅蛋白中鏈的第六位是鏈的第六位是Glu，當(dāng)其交換為，當(dāng)其交換為Val 時(shí)即導(dǎo)致鐮形細(xì)胞貧血病時(shí)即導(dǎo)致鐮形細(xì)胞貧血病 61作作 業(yè)業(yè)1) 多肽鏈片段是在疏水還是親水環(huán)境中更利于多肽鏈片段是在疏水還是親水環(huán)境中更利于-螺旋螺旋 的構(gòu)成？為什么？的構(gòu)成？為什么？2) 簡(jiǎn)述牛胰核糖核酸酶簡(jiǎn)述牛胰核糖核酸酶(RNase A)變性變性-復(fù)性經(jīng)典復(fù)性經(jīng)典 實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)闡明了什么問題？實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)闡明了什么問題？3) 維持蛋白質(zhì)三維構(gòu)

48、造穩(wěn)定的主要相互作用有哪些？維持蛋白質(zhì)三維構(gòu)造穩(wěn)定的主要相互作用有哪些？ 分別涉及到蛋白質(zhì)的哪些功能基團(tuán)？分別涉及到蛋白質(zhì)的哪些功能基團(tuán)？4) 以以Hb為例簡(jiǎn)述蛋白質(zhì)構(gòu)造與其功能之間的相互關(guān)系為例簡(jiǎn)述蛋白質(zhì)構(gòu)造與其功能之間的相互關(guān)系5) 為什么生物體內(nèi)的許多蛋白質(zhì)以寡聚體方式存在？為什么生物體內(nèi)的許多蛋白質(zhì)以寡聚體方式存在？62一、選擇一、選擇 2, 3, 5, 8, 9, 11, 16, 21二、填空二、填空 3, 5, 8, 11, 15三、名詞解釋三、名詞解釋 415四、判別四、判別 5, 1113, 20, 21, 30, 31五、簡(jiǎn)答與論述五、簡(jiǎn)答與論述 4, 5, 8復(fù)習(xí)題復(fù)習(xí)題p

49、2833:p3841:一、選擇一、選擇 13二、填空二、填空 2, 5三、名詞解釋三、名詞解釋 2, 49四、判別四、判別 4, 7, 14五、簡(jiǎn)答與論述五、簡(jiǎn)答與論述 76364Prions are pathogenic variants of proteins that are naturally produced in nerve cells and certain other cells. They have been implicated in a variety of transmissible spongiform encephalopathies, including shee

50、p scrapie, mad cow disease, and human new-variant Creutzfeldt-Jakob disease. Normal, healthy prions are referred to as prion protein cellular (PrPc). In the illustration, the production of PrPc is shown from the nucleus (a). RNA that codes for PrPc is produced in the nucleus and exits via the nuclea

51、r pore. The RNA then passes along ribosomes attached to the rough endoplastic reticulum (rER). PrPc is formed in the rER and then progresses up through the Golgi complex. At the upper face of the Golgi, vesicles containing PrPc bud off and travel to the cell surface (b). There, they fuse with the ce

52、ll membrane and so discharge their cargo (c). By this means, the cellular proteins come to sit on the exterior of the cell. In this illustration, PrPc particles encounter rogue prions, shown in purple (d). These are termed prion protein scrapie (PrPsc), for the prion disease of sheep. Such rogue pri

53、ons seem to force normal proteins to change shape. Both types of proteinPrPc and its corresponding prionsare the same chemical, but in different shapes. Equivalent to the transmission of infection, such conformational shifting may take place at the cell surface or in caveolae (one is shown as a smal

54、l invagination in the cell membrane). In such vesicles, residual PrPc may continue to be flipped by contact with rogue conformations for some time. Prions polymerize, finally appearing as purple fibrils (e). PrPsc is resistant to degradation by the enzymes contained in lysosomes (shown here floating

55、 nearby). Consequently, PrPsc accumulates in the cell. PrPsc vesicles may also travel to the Golgi and intercept PrPc that is being processed there. In this way, PrPc particles can be switched to the rogue form before they reach the surface of the cell. By such mechanisms, PrPc may be switched to Pr

56、Psc at various points in and on the cell. Prions may enter the brain along the axons of neurons (f). This probably happens by a retrograde flow of prion-filled vesicles (shown here as purple spheres ascending the axon). Another route of entry could be the blood, probably in immune cells. A lymphocyte is shown exiting the capillary at bottom left (g), where it could then contact the astrocyte (h). Astrocytes and other glial cells also support the production of prions.65 字陶民，中國(guó)現(xiàn)代生物化學(xué)家及營(yíng)養(yǎng)學(xué)家。字陶民，中國(guó)現(xiàn)代生物化學(xué)家及營(yíng)養(yǎng)學(xué)家。1893年年11月月24日生于福建日生于福建省福州