支氣管哮喘的發(fā)病機制資料

1、支氣管哮喘的發(fā)病機制精品文檔支氣管哮喘的發(fā)病機制研究進展支氣管哮喘的發(fā)病機制相當復雜，至今尚未完全闡明。 50 年代曾認為哮喘是一種氣道平滑肌功能異常性疾病。 80 年代初提出哮喘的本質是氣道高反應性。近十年來，隨著分子生物學、遺傳學、免疫學、細胞生物學和病理學等技術的深入發(fā)展及“全球哮喘防治的創(chuàng)議”（GINA）方案的廣泛推廣，哮喘的發(fā)病機制研究已取得很大進展，尤其是近年來建立的氣道炎癥學說，使哮喘的防治進入了一個新的時代。以下將從氣道炎癥學說、氣道神經調節(jié)機制、遺傳機制、呼吸道病毒感染角度、神經信號轉導機制和氣道重構研究進展等方面對哮喘的發(fā)病機制作一簡介。一、氣道炎癥形成機制一 ) 提出氣道

2、炎癥機制的基礎早在 100 多年前 Laennec 即提出哮喘是氣道結構上的病變，然而未引起重視。自上世紀 80 年代來，通過大量臨床病理研究發(fā)現，無論病程長短、病情輕重，均存在氣道慢性炎癥性改變，這些依據包括：(1) 死于重癥哮喘的病人其氣道粘膜明顯水腫，有大量炎性細胞浸潤，氣道被粘液栓阻塞；(2) 氣道粘膜活組織檢查發(fā)現氣道上皮損傷及大量嗜酸粒細胞 (EOS)浸潤； (3) 哮喘病人支氣管肺泡灌洗液（ BALF）中有大量炎癥細胞及炎癥介質存在； (4) 哮喘病人痰及血中EOS增多。二 ) 氣道炎癥的病理學特征(1) 炎癥細胞浸潤，主要是 EOS、淋巴細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、中性粒細胞

3、、巨噬細胞等； (2) 上皮細胞破壞、纖毛細胞不同程度的損傷甚至壞死。 (3) 基底膜假性增厚； (4) 粘液腺肥大； (5) 氣道粘液栓形成。三）參與氣道炎癥的炎癥細胞1、肥大細胞（ MC）：MC被認為在哮喘發(fā)病中起著關鍵作用，可是最近證明 MC在接觸變應原后的遲發(fā)哮喘反應（ LAR）和氣道高反應性（ AHR）的發(fā)生中作用甚微。色甘酸鈉（ SCG）類的肥大細胞穩(wěn)定劑對變應原引起的早期反應有預防作用，但用來防止LAR，減低 AHR的效果不明顯。2- 受體激動劑對人體的 MC也有很強的穩(wěn)定作用，亦不能抑制 LAR和 AHR。反之，糖皮質激素（ GCS）對 MC并無直接作用，卻有防止 LAR和 A

4、HR的效果?？梢哉J為在 AHR和慢性哮喘中起主要作用的不是MC而是其它幾種炎癥細胞，它們以一種復雜的方式相互作用。2、巨噬細胞（ M）：從變應原激發(fā)試驗可發(fā)現哮喘患者支氣管一肺泡灌洗液（ BALF）中 M數量增多，氣道腔內及其粘膜下的 M可通過 IgE 依賴性機制激活，使血栓烷 (Txs) 、白三烯 (LTs) 、前列腺素 (PGs) 、血小板激活因子（ PAF）等介質以及超氧陰離子和一些水解酶的釋放量增加。 M釋放的介質在AHR中起著重要的作用，它可被 GCS所抑制，但不受 2 受體激動劑的影響。3、嗜酸性粒細胞（ EOS）：哮喘患者氣道的 EOS浸潤是其特征之一?，F已證實嗜酸粒細胞表面（主

5、要是低密度嗜酸粒細胞）有大量的低親合力 IgE 受體（ FcR），可通過 IgE 介導激活而釋放氣道上皮毒性物質、炎性介質、細胞因子和活性氧參與氣道變應收集于網絡，如有侵權請聯系管理員刪除精品文檔性炎癥的調節(jié)。吸入變應原后的遲發(fā)反應（ LAR）時期 BALF中 EOS顯著增加。另外，周圍血或 BALF中 EOS數量與 AHR密切相關。 EOS釋放白三烯 C4（ LTC4）、 PAF及一些對氣道上皮有毒性作用的堿性蛋白質，如主要堿基蛋白（ MBP）和嗜酸粒細胞陽離子蛋白（ ECP），后者可引起氣道上皮細胞脫落。在哮喘發(fā)病機制中，嗜酸性粒細胞既受到白細胞介素（IL ）-5 的調控，又可以合成 IL

6、-5 。EOS對 GCS是敏感的， GCS可減少組織和周圍中的 EOS，而2激動劑或茶堿類藥物對之無效。推想吸入 GCS有助于清除氣道的 EOS，促使上皮細胞的修復和再生。哮喘患者氣道 EOS來自循環(huán)血液。循環(huán)于血流中的 EOS先粘附在氣道的血管內皮細胞上，然后游移至粘膜下。 EOS粘附涉及到嗜酸細胞表面的特異性糖蛋白分子（ Integrins ）和細胞間粘附分子 1（ICAM1）在血管內皮細胞上的作用。在致敏的猴子身上，一種針對 ICAM-1 的抗體可顯著地抑制接觸變應原后的氣道內嗜酸細胞聚集，并阻斷 AHR的發(fā)生。4、中性粒細胞（ PMN）PMN浸潤引起的氣道炎癥在哮喘的發(fā)病機制中發(fā)揮著重

7、要的作用，它能夠釋放一系列酶包括彈性蛋白酶、氧自由基和IL-1 、TNF-、IL-6 和 IL-8 等炎性介質和細胞因子 , 參與哮喘的發(fā)病機制。有研究發(fā)現在大劑量激素治療的重癥哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中 PMN增多，而嗜酸性粒細胞不增多。目前，認為中性粒細胞誘發(fā)的氣道炎癥在突發(fā)性致命性哮喘、哮喘持續(xù)狀態(tài)以及糖皮質激素治療無效的哮喘中起著重要的作用。以上研究提示了 PMN參與了支氣管哮喘氣道變應性炎癥的調節(jié)。但是另一些研究表明在單純哮喘變應性炎癥發(fā)生時，血清中髓過氧化物酶（中性粒細胞的可溶性標志）的水平是正常的，說明中性粒細胞并未激活，只有在合并細菌感染時，血清中髓過氧化物酶的水平才會升高，卻

8、提示了中性粒細胞在氣道變應性炎癥中并無重要作用。5、T淋巴細胞對 B 淋巴細胞的 IgE 合成作用早已明確。而 T- 淋巴細胞在哮喘發(fā)病中的作用已受到了廣泛的重視。根據 T 淋巴細胞亞群的表面標識和功能，可將 T 淋巴+輔助細胞，根據其分泌的細胞因子種類的不同，可細胞分為 CD4 輔助細胞和 CD8將 CD4+細胞進一步分為 TH1 細胞和 TH2 細胞。 TH1 細胞是參與細胞免疫反應的主要細胞，可以產生 IL-2 、IL-3 、干擾素 - （IFN- ）、腫瘤壞死因子（ TNF）和LTs 等； TH2 細胞可產生 IL-4 、 IL-5 、IL-6 、IL-3 、IL-13 和粒 - 巨噬

9、細胞集落刺+激因子（ GM-CSF）等。根據 CD8 細胞產生細胞因子的種類分為 TC1 細胞和 TC2 細胞， TC1 細胞產生的細胞因子與 TH1 細胞相似， TC2 細胞產生的細胞因子與 TH2 細胞相似。 目前研究顯示， T 細胞免疫耐受的丟失以及 TH1/T H2 失衡是哮喘發(fā)病的關鍵因素。而黏膜發(fā)生的抗炎機制主要包括 1）變應原激活誘導的 T 細胞耐+受，這又涉及產生 IL-10 的變應原特異性 CD4調節(jié) T 細胞的生成和抗原特異性 T 細胞的刪除； 2）TH1/T H2 的平衡： GATA-3是一種選擇性在 TH2 表達的轉錄因子，與 IL-5 啟動子的轉錄激活區(qū)結合而誘導 I

10、L-5 的轉錄激活。而 Tbet 也是一種重要的轉錄因子，在控制 T 細胞介導的黏膜免疫炎癥中起關鍵性作用，其缺陷可導致 T 細胞依賴性的，伴有 IL-13 和 IL-4 釋放增加的 AHR。因此， GATA-3/Tbet 的平衡決定了 T 細胞在黏膜表面的命運，決定了 TH1/T H2 平衡的穩(wěn)定性。收集于網絡，如有侵權請聯系管理員刪除精品文檔6、氣道上皮細胞Holgate 教授在他著名的上皮 - 間充質營養(yǎng)單位學說中提出了哮喘氣道上皮細胞正常修復機制受損，引起促纖維細胞生長因子 - 轉化生長因子 beta1 （ TGF-beta1 ）與促上皮生長因子 -EGF(表皮生長因子 ) 分泌失衡，

11、繼而導致哮喘氣道重塑是難治性哮喘的重要發(fā)病機制。研究征實：哮喘患者損傷的氣道上皮呈現以持續(xù)高表達表皮生長因子受體（ EGFR）為特征的修復延遲，以及與此同時的一系列與成纖維細胞增殖有關的細胞因子釋放增加包括：成纖維細胞生長因子（ FGF-2）、胰島素樣生長因子（ IGF-1 ）、血小板衍生生長因子（ PDGF）、內皮素（ ET-1）、 TGF1 和 TGF2。氣道上皮損傷是 AHR的特征之一。吸入臭氧、病毒感染及接觸變應原等都可導致上皮損傷。上皮細胞脫落，氣道失去保護屏障，使變應原和吸入的化學物質可能直接達到粘膜下層。實驗證實體外剝除氣道上皮可導致平滑肌對幾種致痙物質（ Spasmogens）

12、的反應性增強。氣道上皮釋放一種松馳因子 (Relaxant factor) ，它的損傷使這種松馳因子減少或缺失，從而導致支氣管收縮反應加重，正常的氣道上皮細胞還可產生使某些生物活性肽（如緩激肽、神經激肽和P 物質）降解的酶，上皮損傷對這類炎癥介質的降解作用減弱，不僅如此，由于感覺神經末梢暴露，易受激惹，通過軸索反射（Axon reflex）機制，促使炎癥更易發(fā)生。此外，氣道上皮細胞本身也可以釋放炎癥介質（如脂氧合酶產物），它受到刺激或損傷時，這些介質的釋放將有所增加。7樹突狀細胞（ DC）DC作為體內功能最強的抗原遞呈細胞，能顯著刺激初始T 細胞增殖分化，從而誘導對吸入抗原的初始免疫應答，形成

13、哮喘氣道慢性炎癥、氣道高反應。在一定條件下， DC能誘導 TH1/T H2 型應答的偏移。因此 DC在哮喘發(fā)病機制中占有重要的地位。8血小板血小板可通過 IgE 依賴性機制而被激活，釋放各種介質，如 5羥色胺、血栓烷（ TXA2）和脂氧合酶產物等，動物實驗提示血小板可能與某些類型哮喘的支氣管高反應性有關。四）炎癥介質、PGFa、PGE、TXA、 LTB、LTC、LTD、主要炎癥介質有組胺、 PGD2224442LTE4、PAF、緩激肽、腺苷、 P 物質（ SP）、神經激肽 A（ NKA）、神經激肽 B（ NKB）、補體成分、溶菌酶、氧自由基和內皮素等，各種介質對氣道的作用不同，它們之間相互作用

14、而促使 AHR產生或加重，形成哮喘的病理特征。1、白三烯類 (LT S) 和前列腺素類（ PGs）它們均是花生四烯酸的衍化物。吸入PGD和 PGFa 可以導致支氣管哮喘病22人的氣道反應性增高、氣道阻力增加和肺順應性下降。無論是哮喘發(fā)作期，還和 PGFa 的代謝率均高于正常人。研究證實是其緩解期，哮喘病人肺內的 PGD222a 的反應性和敏感性比正常人高8000-10000 倍。另外，哮喘病人氣道對 PGFPGD2亦參與了氣道變應性炎癥的調節(jié)。LTS 主要包括 LTB4 和硫肽白三烯（ LTC4、 LTD4 和 LTE4）。 LTB4 具有較強的氣道致炎效應，它是以一種誘發(fā)和促進氣道變應性炎癥

15、的重要介質參與了支氣收集于網絡，如有侵權請聯系管理員刪除精品文檔管哮喘的發(fā)病調節(jié)。而硫肽白三烯則具有很強的支氣管平滑肌收縮效應。其中， LTD4 在氣道高反應性中起著一定的作用。2、組胺：當肥大細胞及嗜堿粒細胞被激活后，產生組胺。組胺釋放后，迅速擴散入周圍組織中， 2 分 20 秒鐘之內出現于血液中，5 分鐘達到峰值， 15-30 分鐘后降至基線值，它通過特異性受體發(fā)揮作用。目前已知組胺受體有三個亞型，即H1、 H2 、H3 受體。氣道內以H1 受體為主，故組胺對氣道作用主要通過H1 受體而產生。 H1 受體激活后可引起支氣管平滑肌收縮，血管收縮，氣道微血管滲漏及粘膜水腫； H2 受體激活可引

16、起氣道平滑肌舒張，血管擴張； H3 受體激活后反饋性抑制組胺的合成和釋放，對 H1 受體、 H2 受體具有調節(jié)作用。 Thomas等證實哮喘發(fā)作時痰內組胺含量明顯增高，病情好轉時下降。對哮喘者支氣管肺泡灌洗液的研究表明，哮喘患者肥大細胞數量增加，組胺釋放也明顯增加。3、血小板激活因子（ PAF）：PAF也如同 PGs、LTs 一樣，為磷脂酶 A2(PLA2) 作用于膜磷脂質而形成的，幾種與哮喘有關的炎癥細胞（如 M、EOS、PMN等）皆可產生，用 PAF可模擬出哮喘的很多特征，近年來頗為人們注意，即使健康人吸入 PAF，其支氣管反應性也有所增高， 3 天后作用達高峰，并可持續(xù) 4 星期之久。但

17、 PAF在體內是被迅速滅活的，提示氣道炎癥過程的某個環(huán)節(jié)被它啟動后而 AHR拖延較久的原因，可能與 EOS的相互作用有關。對特應性者 (atopy) 來說， PAF如同抗原，它促使 EOS在肺內和皮膚中選擇性聚集， EOS本身富含 PAF，它們又可能吸引更多的 EOS，從而形成一種周而復始的持續(xù)炎癥反應潛勢。 PAF還是一種強力的氣道微血管滲漏誘導物。4內皮素（ ET）內皮素是 80 年代末期發(fā)現的一種多肽類活性物質，隨后又發(fā)現了人類的支氣管上皮細胞、肺泡上皮細胞和肺內的血管內皮細胞均可合成大量的內皮素，并證實了肺組織內的內皮素含量為最高。目前研究最多的是 ET-1。其在支氣管哮喘的發(fā)病中具有

18、促氣道平滑肌痙攣和致炎的效應。有研究示：支氣管哮喘發(fā)作時的支氣管肺泡灌洗液中 ET 水平明顯高于哮喘緩解期和正常人。目前認為ET是支氣管哮喘發(fā)病機制中的重要介質。五）龐大的細胞因子和黏附分子網絡系統(tǒng)細胞因子是由細胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物質的統(tǒng)稱，包括 IL 、干擾素（ IFN）、集落刺激因子（ CSF）、 TNF、生長因子（ growth factors ）、趨化因子（ chemokines）等 6 大類。每一類又有包含許多種細胞因子。 6 大類中 30-40 種細胞因子參與哮喘的發(fā)病機制，包括 IL-1 IL-13 （其中IL-8 亦稱中性粒細胞趨化因子）、 IL-16 （亦稱淋巴

19、細胞趨化因子）、 IL-18 、 IFN- 、TNF-、GM-CSF、TGF-1、TGF2、 FGF-2、IGF-1 、PDGF、EGF、NGF（神經生長因子）及 RANTES（由正常 T 細胞表達和分泌、細胞激活后生成減少的趨化因子）、 Eotaxin （嗜酸性粒細胞趨化蛋白）、 MIP-1（巨噬細胞炎性蛋白 -1a ）和 MCP（單核細胞趨化蛋白）等趨化因子。最新發(fā)現，一種新的趨化因子 - 趨化素樣因子 -1 （ chemokine-like factor 1，CKLF-1）可能在哮喘發(fā)病機制中起著重要的作用。黏附分子是眾多介導細胞間或細胞與細胞外基質間相互收集于網絡，如有侵權請聯系管理員

20、刪除3、細胞因子網絡的形成及其作用六）氣道炎癥產生的途徑1、IgE 介導 T 淋巴細胞依賴的炎癥途徑精品文檔接觸和結合分子的統(tǒng)稱，包括免疫球蛋白超家族（如細胞間粘附分子 ICAM-1；血管 - 細胞間黏附分子 VCAM-）1，整合素超家族（包括 1、2、3 整合素亞族，其中淋巴細胞抗原 -1 即 LFA-1 屬于2 整合素亞族）、選擇素超家族、鈣粘蛋白超家族等幾類，黏附分子能加速各種白細胞在毛細支氣管壁的粘附及遷徒，導致炎癥細胞在氣道內聚集。與哮喘相關的黏附分子包括 ICAM-1、VCAM-1和 LFA-1 等。在機體初次接觸抗原后，通過抗原遞呈細胞（樹突狀細胞和巨噬細胞）將抗原遞呈于 T 淋

21、巴細胞，在 Th2 調控下通過作用于 B 淋巴細胞分泌特異性 IgE ，當同一抗原再次刺激，產生大量 IgE ，與FCRI 受體（位于肥大細胞、嗜堿粒細胞和嗜酸粒細胞表面）和 FC受體（位于巨噬細胞、血小板表面）并與抗原通過橋聯方式結合，激活所附著的上述細胞，釋放炎癥介質，產生炎癥反應。2、非 IgE 介導 T 淋巴細胞依賴的炎癥途徑當機體致敏后再接觸相同抗原時， T 淋巴細胞激活，一方面輔助B 淋巴細胞產生 IgE ，另一方面通過分泌和釋放細胞因子參與哮喘的炎癥反應。激活的 T 淋巴細胞產生 IL-3 、IL-4 、IL-5 、 IL-9 、IL-13 、GM-CSF等參與氣道各種炎癥細胞的

22、募集和激活。哮喘氣道炎癥反應涉及到炎癥細胞、炎癥介質和細胞因子的相互作用。細胞間的相互作用是維持這種炎癥的重要基礎。這種復雜的細胞因子網絡，通過增強或誘導細胞間的作用或控制細胞對炎癥介質的反應，實現細胞特異性和選擇性地移到炎癥反應部位。許多細胞因子在哮喘的氣道炎癥中起重要作用，尤其是 IL-5 可能在控制嗜酸粒細胞介導的氣道炎癥反應中起核心作用， IL-4 在 B 細胞合成 IgE 的調節(jié)過程中其關鍵作用。但由于細胞因子網絡錯綜復雜，而網絡的“啟動子”至今尚未能確定，因此進一步從細胞水平和分子水平研究細胞因子作用的調節(jié)機制，將對哮喘的防治起到重大推動作用。4、粘附分子和趨化因子在炎癥反應過程中

23、，抗原的激發(fā)可使肥大細胞和TH2細胞激活，釋放可溶性介質，這些介質刺激內皮細胞表達細胞表面的粘附分子，進而使白細胞通過滾動移行至靶組織，然后是可逆性粘附及白細胞激活，穿過內皮細胞，在此過程中不同種的粘附分子和趨化因子分別在特定時間參與。七）氣道炎癥和氣道高反應性AHR 指氣道對多種刺激因素如過敏原、理化因素、運動和藥物等呈現高度敏感狀態(tài)，在一定程度上反映了氣道炎癥的嚴重性，但 AHR并不等于哮喘。1、氣道炎癥引起 AHR的機制主要涉及以下兩方面。1) 氣道上皮損傷 氣道炎癥可以直接造成氣道上皮的損傷，上皮脫落，暴露氣道上皮神經未梢受損，引起膽堿能神經處于超敏感狀態(tài)從而誘發(fā) AHR；氣道上皮的損

24、傷使氣道粘膜的纖毛清除功能下降或消失，造成吸入的各種刺激物不能及時排出而處于“高敏狀態(tài)”；上皮細胞介質的釋放，大量合成的一氧化氮（ NO）可加重上皮細胞功能變性，加重炎癥反應；上皮通透屏障喪失。收集于網絡，如有侵權請聯系管理員刪除精品文檔2) 細胞因子和炎癥介質的作用在氣道炎癥反應過程中，多種炎癥介質和細胞因子的相互作用導致氣道反應性增高。肥大細胞釋放組胺、 PGD2、TXA2、 LTB4、LTC4、LTD4 以及 IL-1 、IL-4 等導致支氣管痙攣、氣道黏膜通透性增加。嗜酸細胞釋放 ECP、EPO（嗜酸性細胞過氧化物酶）、 MBP等損傷上皮細胞。由巨噬細胞釋放的 MIP-1可促進單核細胞

25、、淋巴細胞、嗜酸粒細胞趨化和募集，激活的淋巴細胞等釋放 IL 、LT、PG等細胞因子和炎性介質，導致氣道上皮脫落，使過敏原與氣道感覺神經末梢直接接觸，反射性引起支氣管痙攣。八）速發(fā)性和遲發(fā)性哮喘反應1、速發(fā)性哮喘反應（ IAR）當過敏原進入機體，體內 B 淋巴細胞在 IL-4 調控下產生特異性 IgE 。IgE粘附于氣道粘膜下的肥大細胞或血液中嗜堿性粒細胞膜上，使這些細胞致敏。當同樣過敏原再次侵入機體后即與粘附在肥大細胞或嗜堿性粒細胞膜上的 IgE 相結合（ 2 個 IgE 與一個過敏原結合，稱橋聯），肥大細胞或嗜堿性粒細胞遂被激活。引起細胞膜磷脂代謝發(fā)生系列變化，導致細胞膜內顆粒與細胞膜相融

26、合，即發(fā)生脫顆粒，釋放出各種炎性介質，例如組胺、白三烯、慢反應物質、前列腺素、血栓烷、緩激肽、血小板活化因子和細胞因子等。這此炎性介質作用于各種效應細胞，引起支氣管收縮、血管擴張充血、粘液分泌亢進和粘膜纖毛破壞等，導致哮喘發(fā)作， IAR 一般在接觸過敏原 10 分鐘內發(fā)生， 1530 分鐘達高峰，持續(xù) 23 小時，2 激動劑對 IAR 有預防和治療作用，吸入色甘酸鈉和尼多考米納僅有預防作用，吸入皮質激素以往認為對 IAR 無作用，但最近認為長期應用也有一定的預防和治療作用。2、遲發(fā)性哮喘反應（ LAR）肥大細胞、嗜堿性粒細胞和其他炎性細胞在釋放引起支氣管收縮為主的炎性介質的同時，又釋放能招募炎

27、性細胞集結于氣道局部的炎性介質和細胞因子包括 Eotaxin 、IL-8 、LTs、LTB4 、PAF、RANTES和 IL-2 。這些細胞因子和炎性介質共同作用，促進炎性細胞包括嗜酸性粒細胞、淋巴細胞和中性粒細胞向氣道粘膜內廣泛浸潤，使氣道粘膜發(fā)生過敏性炎癥反應。嗜酸性粒細胞被 IL-5 等激活后釋放 LTC4 、PAF、MBP、ECP，并建立“自身持續(xù)環(huán)”，在其他細胞因子和神經肽的共同作用與相互促進下導致廣泛而持久的氣道炎性病變，上皮嚴重損傷。又因 VIP（血管活性腸肽）、腦菲肽酶等分泌減少和活性降低及傳遞感覺神經末梢暴露，形成氣道高反應性，從而使哮喘癥狀嚴重、發(fā)作頻繁。若嚴重的氣道慢性炎

28、癥和氣道高反應性持續(xù)存在，部分病變可成為不可逆。二、氣道的神經一受體調節(jié)機制上世紀中葉以前，人們一直認為哮喘是神經機制所致，此后免疫學及炎癥發(fā)病學說逐漸占優(yōu)勢。最近，由于證實呼吸道廣泛存在神經肽網，故又重提神經異常發(fā)病機制，認為炎癥可影響神經和神經肽調控機制，而神經機制又反過來影響炎癥反應。一）腎上腺能膽堿能神經一受體失衡機制2受體功能低下和迷走神經功能亢進或同時伴有 - 腎上腺素能神經的反應性增加，可使支氣管平滑肌收縮，腺體分泌增多，哮喘發(fā)作。 2 受體分布于所收集于網絡，如有侵權請聯系管理員刪除精品文檔有氣道平滑肌，2 受體密度隨氣道管徑變小而逐漸增高，但膽堿能神經纖維的分布則隨著氣道變小

29、，分布也越來越稀疏，在肺泡壁則缺如。二）非腎上腺能非膽堿能神經功能失調與神經源性炎癥氣道的自主神經系統(tǒng)除腎上腺素能和膽堿能神經系統(tǒng)外，尚存在第三類神經，即非腎上腺素能非膽堿能 (non-adrenergic non-cholinergic,NANC) 神經系統(tǒng)。 NANC神經系統(tǒng)又分為抑制性 NANC神經系統(tǒng) (i-NANC) 及興奮性 NANC神經系統(tǒng) (e-NANC)1、i-NANC 功能 i-NANC 可能是人類唯一的舒張支氣管的神經，其神經遞質為VIP 和 NO。VIP 是對人類氣道的一種強力松弛劑，這種肽如被炎癥細胞釋放的酶加速降解，可能減弱膽堿能神經的制約作用，從而導致支氣管收縮效

30、應加重。 NO是由內皮細胞釋放的血管活性物質，可介導血管的舒張反應。在哮喘發(fā)病機制中， NO具有自相矛盾的雙重作用，一方面可舒張肺血管和支氣管平滑肌，使哮喘癥狀減輕，另一面大量 NO合成使其毒性作用加強，哮喘不僅不緩解，癥狀反而加重，由于作為神經遞質的 NO減少，造成 i-NANC 神經功能缺陷使支氣管擴張受抑，收縮作用增強，導致支氣管痙攣。2、e-NANC異常 e-NANC在解剖上相當于感覺神經 C 纖維。其神經遞質為感覺神經肽，包括 SP、NKA、 NKB、降鈣素基因相關肽（ CGRP）。它們可能是通過局部軸索反射而釋放的。由于無髓鞘傳入神經 C-纖維因氣道上皮損傷而暴露，還可能受某些介質

31、（如 PGs和細胞因子）的作用而敏感化，一旦受到激惹，感覺神經肽便可能從神經側支釋放，引起支氣管收縮、微血管滲漏及粘液分泌增多。軸索反射可促使局部上皮損傷的炎癥擴散，形成神經源性炎癥而招致支氣管高反應性。氣道上皮細胞含有中性肽鏈內切酶（腦菲肽酶），它可迅速裂解SP和 NKA，哮喘時上皮細胞脫落將大大加強氣道中感覺神經肽的作用。三、哮喘的遺傳學機制近年來大多數學者認為支氣管哮喘是一種在遺傳易感人群發(fā)生的、與數種基因相關的，與環(huán)境因素影響有著密切關系的復雜性遺傳疾病。其以多基因遺傳方式，而且是非常復雜的多基因遺傳，大量研究證實支氣管哮喘患者具有明顯的家族性遺傳傾向，在與哮喘患者有血緣關系的各級親屬

32、中，患有包括支氣管哮喘在內的特應性疾病的患病機率增高，其發(fā)病機率：一級親屬>二級親屬 >三級親屬。多數過敏性哮喘具有特應性表現（atopy ），對多種外界過敏原刺激過度地產生特異性免疫球蛋白，遺傳因素控制人體非特異性IgE 合成的調節(jié)基因 ( 總IgE) 、特異性 IgE 的調節(jié)基因 (sIgE) ，使機體神經系統(tǒng)或氣道受體處于不穩(wěn)定或高反應狀態(tài)。當前與哮喘發(fā)生有關的基因研究如下：哮喘特應癥基因，定位于第 11 對染色體 13q；決定 IgE 合成基因，定位于第 6 染色體 HLA-DR區(qū)；決定特異性免疫反應基因，定位于 6 號染色體；定位在染色體 5q31-32 的人類腎上腺素受

33、體基因，其錯義突變引起遺傳多態(tài)性，與哮喘的表型、血清IgE 、氣道高反應性及對 激動劑的反應都存在著一定的相關性。同時，由于環(huán)境、人群和種族不同，哮喘 腎上腺素受體多態(tài)性與哮喘的相關也不盡相同。AHR與血清總 IgE 密切相關，目前許多研究把AHR調節(jié)基因定位于染色體5q 與 11q上。最近研究表明，人類Tim1 基因位于 5 號染色體 5q33.2, 被認為與哮喘發(fā)病收集于網絡，如有侵權請聯系管理員刪除精品文檔相關的一些細胞因子基因即位于這一染色體區(qū)域，Tim1 基因產物表達在T 細胞+上 , 通過影響 CD4T 細胞的分化來調節(jié) T 細胞白細胞介素 4(IL-4) 的產生、 Th2 細胞的

34、分化以及 AHR的發(fā)生發(fā)展。因為 Tim1 基因的遺傳變異可以增強或防止 Th2 細胞依賴性哮喘氣道炎癥。因而成為哮喘基因研究的重要區(qū)域。另外，ADAM33基因是位于 20 號染色體 20p13 的可編碼一種基質金屬蛋白酶的基因，其主要與氣道上皮細胞的損傷后修復有關。當反復上皮的損傷可通過上皮 - 間充質細胞的信息交流引起 ADAM33基因產物過表達以及修復機制異常，從而導致氣道重塑的形成和哮喘的發(fā)生發(fā)展。四、呼吸道病毒感染與支氣管哮喘呼吸道的病毒感染除可直接引起氣道的炎性反應并導致氣道粘膜的損傷外，還可作為一種變應原引起氣道變應性炎癥，呼吸道合胞病毒是最常見的，尤其在嬰幼兒哮喘中。呼吸道病毒

35、感染引起哮喘的機制有： (1) 呼吸道病毒感染對氣道的直接損傷； (2) 促進炎癥細胞釋放炎性介質； (3) 病毒作為一種變應原促進 IgE 的合成； ( ) 呼吸道病毒感染對氣道上皮的破壞，促進了氣道變應性炎癥的發(fā)生。有發(fā)現嚴重呼吸道合胞病毒（ RSV）毛細支氣管炎患兒日后對食物和吸入性抗原易發(fā)生致敏，可能由于 RSV引起的氣道感染性炎癥破壞了氣道黏膜上皮的完整性，削弱了氣道對變應原和刺激物的防御能力，增加了氣道致敏的機率和程度，間接促進了氣道炎癥的發(fā)生。最近，廣州呼吸疾病研究所李理和徐軍等提出了“呼吸道病毒感染參與支氣管哮喘氣道重構”的學說。病毒對氣道上皮不僅有直接損傷作用，還可致多種炎癥

36、細胞聚集、浸潤及細胞因子和炎性介質釋放，引起氣道上皮細胞進一步的免疫損傷。近年來，有關氣道上皮細胞損傷與氣道重構在哮喘中的作用日益受到重視，并認為是哮喘反復發(fā)作的主要原因。不似細菌感染，迄今為止尚無有效的抗病毒藥物。因此，病毒感染對氣道上皮細胞的損傷，特別是病毒隨機整合入細胞的基因組，有可能引起宿主細胞表型及細胞因子表達譜的改變，從而在參與哮喘氣道重構中有特殊的地位。五、神經信號轉導機制研究發(fā)現細胞中還存在一個調節(jié)細胞代謝、生長、增殖、凋亡和各種功能活動的信號轉導系統(tǒng)，它們由能夠接收信號的特定的受體、受體后的信號轉導系統(tǒng)及其作用的終端所組成，能夠對各種胞外信號分子，如激素、離子通道、轉錄因子等的活性，產生各種生物效應。參與支氣管哮喘發(fā)病機制的兩條信號轉導途徑是絲裂