讓腦轉(zhuǎn)移瘤患者同享多學(xué)科綜合治療成果(）

1、讓腦轉(zhuǎn)移瘤患者同享多學(xué)科綜合治療成果近口，惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移專家研討會在上海召開。會議曲上海交通大學(xué)附屬 胸科醫(yī)院廖美琳教授和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屈醫(yī)院（解放軍307醫(yī)院）江澤飛教授 共同主持，神經(jīng)外科、放療科和腫瘤內(nèi)科領(lǐng)域15位專家與會。會議由廖美琳教 授致開幕辭，江澤飛教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院江濤教授、浙江省腫瘤頁 院馬勝林教授、北京腫瘤醫(yī)院郭軍教授和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院毛穎教授分別 對廿前腦轉(zhuǎn)移瘤診治熱點進(jìn)行了介紹。借本次研討會的平臺，專家們表達(dá)了對捉高我國腦轉(zhuǎn)移瘤治療水平，讓腦轉(zhuǎn) 移瘤患者同享多學(xué)科綜合治療成果的決心和愿望。大家希望通過接下來的一系列 會議，能對口前腦轉(zhuǎn)移瘤診治屮的具體問

2、題達(dá)成一定的共識，給臨床醫(yī)生以參考, 給廣大患者以惠澤。聚焦腦轉(zhuǎn)移瘤：問題與對策軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院（解放軍307醫(yī)院）江澤飛如何警示腦轉(zhuǎn)移瘤的存在？ “原發(fā)瘤危險因素模型”對于早期診斷腦轉(zhuǎn)移瘤的意義，或許下面兩個病例能對大家有所啟示。一 例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，在骨轉(zhuǎn)移治療效果比較理想的情況下，突然出現(xiàn)言語障礙, 檢查結(jié)果提 示彌漫性多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，患者甚至來不及完成全腦放療就去世了。另 一例乳腺癌患者曾在化療后口述頭暈，但臨床上引起頭暈的原因很多，醫(yī)生是在 后來檢查時才意外發(fā)現(xiàn)患者腦部冇一個非常小的病灶，經(jīng)過合理治療后患者至 今仍健在?？梢?，早期準(zhǔn)確診斷對改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后極為重要。因此各科

3、醫(yī)生對 惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移應(yīng)該引起充分的重視，把握合理的治療時機。目前，腦轉(zhuǎn)移瘤的最佳診斷方法是磁共振成像（mri）增強掃描。其優(yōu)點體 現(xiàn)在對水腫和較小病灶的診斷上，而ct （包括增強ct）往往容易造成漏診，尤 其是對 于腦膜病灶。而且原發(fā)腫瘤部位（如肺、乳腺、結(jié)直腸、腎等）不同， 診斷及后續(xù)治療的情況也有所差異。因此，今后如杲能針對不同的原發(fā)腫瘤，建 立相應(yīng)的臨床危險因素模型，就可能對高?；颊呒皶r采取合理的處理措施，同 時避免對部分低?；颊叩倪^度診斷。如何進(jìn)行有效的治療？ “規(guī)范化綜合治療新策略”目前，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療選擇包括手術(shù)、全腦放療（wbrt）、立體定向放射 外科（srs,如y刀、x刀等）

4、、化療、原發(fā)腫瘤治療、腎上腺皮質(zhì)激素和支持 治療 等。治療策略多因首診醫(yī)生不同而不同，而月.不同科室醫(yī)生在確定治療方 案的依據(jù)上也有分歧，因此如何對腦轉(zhuǎn)移瘤患者開展規(guī)范化綜合治療是當(dāng)務(wù)之 急。在放療領(lǐng)域，爭論的焦點多集中于y刀治療后是否應(yīng)聯(lián)合全腦放療以及二 者的先后順序等問題。而對于腦轉(zhuǎn)移灶比較小的患者，如何在手術(shù)和y刀間進(jìn) 行選擇也是熱點之一。近 年來，y刀因其創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點逐漸受到大家的關(guān)注，但在沒 有明確診斷為腦轉(zhuǎn)移瘤的情況卜，不應(yīng)草率地進(jìn)行y刀治療，因為這樣可能造 成無法進(jìn)行病理診斷從而導(dǎo)致誤診或過度治療，而手術(shù)冇時可能既達(dá)到病灶切 除乂明確診斷的目的。不過臨床上還是應(yīng)根據(jù)患者

5、具體情況靈活掌握。例如，一 例早期乳腺癌患者，在新輔助治療2周后出現(xiàn)明顯的認(rèn)知障礙，但一系列檢查 甚至腦部穿刺均未能明確診斷。醫(yī)師對具僅采取密切觀察的措施，結(jié)果2周后患 者癥狀改善，2個月后認(rèn)知已基木恢復(fù)止常，因此醫(yī)師推測其認(rèn)知障礙原因可 能并非腦轉(zhuǎn)移瘤。此外，藥物治療也應(yīng)冇其自己的機會，但因多數(shù)藥物難以通過 血腦屏障，僅部分可用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療。如一例人表皮生長因子受體2cher2） 陽性的乳腺癌患者，在經(jīng)靶向治療聯(lián)合化療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，予以放療但再度復(fù)發(fā) 后，遂給予拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療，病情得到改善。但須要注意的是，藥 物的使用也應(yīng)掌握必要的時機，跖物治療多適用于未出現(xiàn)嚴(yán)重腦轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)癥

6、狀 者。以上問題使我們強烈意識到，今后有必要通過各學(xué)科的密切合作和積極努 力，在建立不同原發(fā)腫瘤的高危預(yù)警體系基礎(chǔ)上，把握治療先機，采取規(guī)范化多 學(xué)科綜合治療新策略，以改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存和生活質(zhì)量，使其真止獲益。聚焦腦轉(zhuǎn)移瘤：放療的地位與挑戰(zhàn)浙江省腫瘤醫(yī)院馬勝林wbrt惡性腫瘤多發(fā)性顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療是全腦放療（wbrt）,在美國放療腫 瘤學(xué)協(xié)作組（rtog）的隨機對照研究中，wbrt的近期客觀冇效率近60%, 1年 生 存率約10%20%。但對wbrt的最佳時間劑量分割仍有爭議，目前美國國立綜合 癌癥網(wǎng)絡(luò)（nccn）推薦給予的劑量是3045 gy, 1.83. 0 gy/f。增加每次分

7、割劑量至3.0 gy以上被認(rèn)為會增加神經(jīng)系統(tǒng)毒性。對于有較差預(yù)后因素的患者 建議縮短治療吋間，一般不會增加遲發(fā)放療反應(yīng)。莫特沙芬軋（mgd）、 efaproxiral等放療増敏劑的應(yīng)用冇可能提高療效，可能對部分原發(fā)灶來源的腦 轉(zhuǎn)移亞群患者有利，目前研究止在進(jìn)行中。srs立 體定向放射外科（srs）尤其適用于腫瘤位置較深無法行外科手術(shù)切除者, 對wbrt后腦部再次復(fù)發(fā)時功能狀態(tài)較好者和顱外病灶穩(wěn)定者仍是一種冇效的治 療方式，放療不敏感腫瘤（如腎癌、黑色素瘤、肉瘤等）腦轉(zhuǎn)移也可從srs獲 益。rtog 90-05研究已確定，腫瘤最大直徑為3140 mm. 2130 mm和w20 mm 的最大耐受劑

8、量分別為15、18、24 gy。而最近的回顧性分析表明，對于直徑w20 mni的腫瘤，劑量20 gy不增加局控率而徒增毒性反應(yīng)。到目前為止，詣無隨機對照研究比較srs與手術(shù)孰優(yōu)孰劣。對于可手術(shù)部位 伴有周圍廣泛腦水腫的顱內(nèi)大轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)能快速緩解癥狀；由于后顱窩轉(zhuǎn)移 即使病灶很小也易引起腦積水，對小腦部位轉(zhuǎn)移的腫瘤推薦行手術(shù)。對于冇較好 預(yù)后因素而又無法接受手術(shù)者（如轉(zhuǎn)移灶位于腦干、基底核和大腦皮質(zhì)功能區(qū) 等），建議選擇srs+wbrtosrs土wbrt由于srs只是局部治療，單獨應(yīng)用仍有出現(xiàn)新腦轉(zhuǎn)移灶的可能。日木jr0sg 99-1研究顯示，srs+wbrt組的6個月無新腦轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)率和1年

9、腦轉(zhuǎn)移灶局控 率均顯著優(yōu)于srs組。有研究顯示，srs+wbrt較srs可顯著 改善生存，尤其是 對于不伴顱外病灶者。也有研究提示，聯(lián)合wbrt后生存受益者主要為預(yù)后較好 的rpa預(yù)后分級為i級者。e0rtc 22952-26001研究發(fā)現(xiàn)，srs+wbrt與srs的總 生存（0s）期相似。wbrt±srs對于wbrt聯(lián)合srs是否可提高療效，rt0g也進(jìn)行了研究。rt0g 9508研究對333例rpa i級和ii級伴13個最大直徑w4 cm的顱內(nèi) 轉(zhuǎn)移灶患者進(jìn)行分層研究發(fā)現(xiàn)，wbrt+srs組生存受益患者主要為單發(fā)腦轉(zhuǎn)移、 rpai級、年齡50歲、鱗狀細(xì)胞癌患者；聯(lián)合srs組卡氏（

10、kps）評分狀態(tài)穩(wěn)定 和提高的患者顯著多于對照組；對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，聯(lián)合srs既不改善生存 也不提高局控率。pci關(guān)于全腦預(yù)防性照射（pcd , 一些成功的經(jīng)驗主要來自小細(xì)胞肺癌（sclc）。 sclc腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)50%,國內(nèi)外研究均表明，pci使sclc腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著 降低。多項分析表明，pc1能顯著改善局限期sclc患者的生存。在2007年新 英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上報告的年度腫瘤十大進(jìn)展之一，即是對誘導(dǎo)化療有效的廣泛 期sclc,給予pci后延長患者生存期 的研究結(jié)果。此外，多項研究顯示，pci還能降低非小細(xì)胞肺癌（nsclc）腦轉(zhuǎn)移率，延長 腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時間，但對生存無顯著彩 響。似乎p

11、c1的劑量為30 gy, 2 gy/f更 安全。為了減少毒性疊加的可能,pci應(yīng)避免與化療同步使用。pci是否可改善局 部晚期（la）-nsclc患者生存，可能將成為未來研究熱點 之一。但由于la-nsclc 的異質(zhì)性明顯，明確腦轉(zhuǎn)移易發(fā)人群和pci的適合人群，不僅可以減少“陪治”， 減少醫(yī)療資源的浪費，述能最大程度地發(fā)揮pc1的作用。聚焦腦轉(zhuǎn)移瘤：機制及治療首都醫(yī)科大學(xué)附屈北京天壇醫(yī)院腦膠質(zhì)瘤治療中心 江濤惡性腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的分子機制已知腦轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞必須首先侵入血腦屏障，血腦屏障中的內(nèi)皮細(xì)胞對侵襲 的惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，使腦源性促游走因了、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（cns）源性侵 襲因子分泌，突破血腦屏

12、障，刺激cns源性存活與生長因子分泌，從而使惡性 腫瘤細(xì)胞成功發(fā)牛腦轉(zhuǎn)移。神經(jīng)營養(yǎng)素（nt）在轉(zhuǎn)移癌侵入神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作 用，因此惡 性腫瘤在腦內(nèi)形成轉(zhuǎn)移瘤的能力取決于其對nt的反應(yīng)能力、旁分泌 與自分泌產(chǎn)生神經(jīng)生長因子的能力等多種因索。最近研究表明，stat3網(wǎng)絡(luò)參與 調(diào)節(jié)了腦轉(zhuǎn) 移瘤的發(fā)生與發(fā)展，表皮生長因了受體（egfr）激活stat3網(wǎng)絡(luò)， 導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性腫瘤的無控性增殖、抗血管形成和侵襲性生長，這也為腦傳移瘤的靶 向治療提 供了理論基礎(chǔ)。美國fda近來批準(zhǔn)了一項乳腺癌轉(zhuǎn)移臨床芯片技術(shù)，通過乳腺癌70個基因 芯片預(yù)測乳腺癌發(fā)生臨床轉(zhuǎn)移的可能性。這種芯片為腦轉(zhuǎn)移瘤的治療及預(yù)防性 治療捉供了

13、新的診治思路。研究者利用基因表達(dá)譜芯片，獲得不同組織或細(xì)胞屮 成千上力個基因活化模式，充分利用生物信息學(xué)成果，可綜合、全面且系統(tǒng)地 研究疾病發(fā)病機制，打破以往“一種疾病一個基因”的模式，并強調(diào)各基因間相 互聯(lián)系、相互作用的網(wǎng)絡(luò)化機制，共同調(diào)控疾病的發(fā)生與發(fā)展，使研究思維方 式從還原論向系統(tǒng)論發(fā)生改變。腦轉(zhuǎn)移瘤的治療目前對腦轉(zhuǎn)移瘤治療的爭議較多。幾乎在 所有的文獻(xiàn)中，有關(guān)腦轉(zhuǎn)移瘤的 處理都是局限的，主要是幾個關(guān)鍵因素缺乏可比性，如系統(tǒng)疾病的病程階段、神 經(jīng)損害癥狀的程度、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和部位、瘤細(xì)胞類型或原發(fā)灶對放療的敏感性 以及不同治療方式的組合等。盡管如此，外科治療仍對多數(shù)患者有好處，包括提 高

14、生存質(zhì)量和延長生存吋間。近年來，隨著早期診斷水平的提高及惡性腫瘤綜 合治療的進(jìn)展，臨床對于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤傾向于采取積極的治療方案。腦轉(zhuǎn)移瘤的治療方法與原發(fā)性腦腫瘤相同，包括皮質(zhì) 激素、放療、手術(shù)和 化療等。與原發(fā)性腦腫瘤相比，選擇腦轉(zhuǎn)移瘤的最合適治療方法更費時，因為須 對患者全身狀況進(jìn)行全面評估，而不是僅對局部病灶。腦轉(zhuǎn)移瘤治療要考慮腫 瘤大小、位置、組織學(xué)性質(zhì)及患者年齡、神經(jīng)功能狀態(tài)、全身狀況，還要考慮轉(zhuǎn) 移瘤向周邊擴散的潛在可能性、腫瘤范圍及其對治療的潛在反應(yīng)性、初始治療 對其他全身器官的可能損害等。影響腦轉(zhuǎn)移瘤患者術(shù)后牛存期的因素包括術(shù)前神經(jīng)功能狀態(tài)、原發(fā)腫瘤與出 現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤z間的時間間隔

15、，最重要的因素是原發(fā)疾病的病變程度。術(shù)前評 估應(yīng)包括胸部放射學(xué)檢查及骨和肝脾放射性核素掃描。述需ct及mr1檢查對可 疑轉(zhuǎn)移瘤或殘留原發(fā)腫瘤進(jìn) 行進(jìn)一步確認(rèn)。尤其對有手術(shù)指征的轉(zhuǎn)移瘤患者， 術(shù)前對其進(jìn)行嚴(yán)格的影像學(xué)及實驗室檢查對決定手術(shù)過程極為重要。雙倍劑量的 ct造影或mrt掃描口j能發(fā)現(xiàn)隱匿的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶。心帥功能評估對接受主要帥 切除手術(shù)、肺毒素或心臟毒素化療的患者是必需的。應(yīng)監(jiān)測所有腫瘤患者尤其是 那些已接受或正在接受化療患者的出、凝血時間。雖然可很好地預(yù)測大多數(shù)化 療藥物導(dǎo)致骨髓功能下降的時間，但對擇期手術(shù)者，化療應(yīng)及時進(jìn)行，同時每天 監(jiān)測血常規(guī)變化，以保證當(dāng)血小板和白細(xì) 胞正常吋進(jìn)

16、行手術(shù)。靶向治療有望成為腦轉(zhuǎn)移瘤治療的新策略靶點包括egfr及其酪氨酸 激酶內(nèi)源性信號傳導(dǎo)通路、基質(zhì)金屈蛋白酶、細(xì)胞周期通路和細(xì)胞凋亡途徑等。 目前已進(jìn)入腦轉(zhuǎn)移瘤臨床研究領(lǐng)域的靶向藥物主要為egfr-酪氨酸激酶抑制劑 （tki）,如吉非替尼、拉帕替尼等。聚焦腦轉(zhuǎn)移瘤：內(nèi)科治療進(jìn)展北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院/北京腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科郭軍內(nèi)科治療觀點的變化長期以來，人們對于實體瘤腦轉(zhuǎn)移化療的關(guān)注程度遠(yuǎn)不及放療。在nccn 指南中，化療通常也不被作為腦轉(zhuǎn)移瘤治療的首選?；熞蔀槟X轉(zhuǎn)移瘤的有效 治療，其選擇的藥物必須對原發(fā)腫瘤具有活性，且能很好地通過血腦屏障。但 近年研究顯示，腦轉(zhuǎn)移患者的血腦屏障至少

17、部分已被破壞，這是因為當(dāng)顱內(nèi)腫瘤 特別是腦轉(zhuǎn)移瘤開始生長的時候，新生的腫瘤血管失去了止常的解剖和生理特 性，與正常腦組織血管相比，以這樣的血管為基礎(chǔ)形成的血腦屏障是不完整的。 因此化療藥物仍可抵達(dá)腦 轉(zhuǎn)移部位發(fā)揮積極作用。因此，目前有理論認(rèn)為，腦 轉(zhuǎn)移瘤木身即可造成血腦屏障功能障礙，允許化療藥物通過并進(jìn)入腦組織和腦脊 液?；熁?于對血腦屏障的新認(rèn)識，越來越多的研究應(yīng)用除傳統(tǒng)亞硝腺類藥物外的 多種化療藥物來治療腦轉(zhuǎn)移瘤，并顯示出良好的抗瘤活性。從當(dāng)前研究結(jié)果看， 化療對sclc和乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的有效率相對較高，對nsclc腦轉(zhuǎn)移的有效率中等, 對惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移已獲療效肯定，但總體冇效率述是偏

18、低。臨床上可根據(jù)原 發(fā)腫瘤的化療敏感性，選擇腦轉(zhuǎn)移的化療藥物。目前對于復(fù)發(fā)的局限性（病灶 數(shù)為13個）或多發(fā)性（病灶數(shù)3個）腦轉(zhuǎn)移患者，nccn指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)化 療藥物包括：替莫呼胺（tmz,各類腦轉(zhuǎn)移）、卡培他濱和人劑量甲氨蝶吟以及 環(huán)磷酰胺（乳腺癌和淋巴瘤腦轉(zhuǎn)移）、順鈉和依托泊甘（乳腺癌腦轉(zhuǎn)移）及托泊 替康（肺癌腦轉(zhuǎn)移）等。研究顯示，tmz聯(lián)合放療能夠延長惡性黑色索瘤腦轉(zhuǎn)移患者的生存期，而且 患者耐受性良好。在2009年的asc0年會上的一項研究認(rèn)為，盡管全身其他系 統(tǒng)進(jìn)展仍是非小細(xì)胞肺癌（nsclc）的主要死廣原因，但tmz聯(lián)合wbrt對nsclc 伴腦轉(zhuǎn)移治療有一定的效果，而且除淋巴細(xì)

19、胞減少稍顯突出外，對于其他副作 用患者均可耐受。此外，之前還有多項研究將tmz聯(lián)合沙利度胺用于治療惡性黑 色索瘤腦轉(zhuǎn)移，一度獲得肯定的療效，但最終曲于血栓事件的發(fā)生而不得不中 止試驗，因此近年來tmz聯(lián)合沙利度胺的研究又趨于冷靜。除tmz以外的其他化療藥物在腦轉(zhuǎn)移治療中也獲得了肯定療效。在2009 年asc0年會上，一項探討順鉗和福莫司汀治療nsclc腦轉(zhuǎn)移的ii期研究再次證 明，化療在控制腦轉(zhuǎn)移灶方面有效。此外，還冇研究采用卡培他濱單藥治療前 期化療失敗的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，雖然入組病例數(shù)少，但也獲得了顯著的腦轉(zhuǎn)移控制 效果。靶向治療聯(lián)合化療近年來，許多研究開始嘗試靶向藥物治療腦轉(zhuǎn)移瘤，但多為靶向治療聯(lián)合 化療。在2009年asc0年會上，一項回顧性分析顯示，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者接受 wbrt后全身化療可改善生存，尤其是化療聯(lián)合靶向治療。而在三陰性乳腺癌雌 激素受體（er）、孕激素受體（pr）和her2均為陰性患者中并未看到這一趨 勢, 而且研究分層發(fā)現(xiàn)，這類患者的kps評分明顯更差，這可能是其治療失敗的主要 原因。研究提示，今后可根據(jù)患者一般狀態(tài)評分、受體表達(dá)水平等因素來決定下 一步治療，正如其他報道所述的