ABC轉(zhuǎn)運載體及其對藥動學(xué)影響Mr解析

1、1會計學(xué)ABC轉(zhuǎn)運載體及其對藥動學(xué)影響轉(zhuǎn)運載體及其對藥動學(xué)影響Mr解析解析ABCABC藥物轉(zhuǎn)運載體（三大類型）藥物轉(zhuǎn)運載體（三大類型） 人人MDR1MDR3藥物藥物藥物，脂質(zhì)藥物，脂質(zhì)MDR基因基因MDR基因基因mdr1a/mdr1bmdr2 藥物藥物藥物，脂質(zhì)藥物，脂質(zhì)大鼠大鼠P-GP P-GP 底物藥物底物藥物Fig. Western blot showed expression of P-gp from the cerebral cortex of normal rats and PTZ-kindled rats. n=3. (*p0.01 vs Normal)Fig. P-gp fun

2、ctional activity in hippocampus and cerebral cortex of normal rats and PTZ-kindled rats. Samples of 60min after a single dose of 0.2mg/kg Rh123. n=4. (*p0.05, *p0.01 vs Normal)Fig . Distribution of PB in brain tissues of normal rats, kindled rats and kindled rats treated with CsA(5 mg/kg). Samples o

3、f 60min after a single dose of 10mg/kg PB. Data were expressed as ratio values as meanSD ( n=4). (*p0.05, *p0.01 vs normal rats, #p0.05, #p0.01 vs kindled rats). 保護(hù)機(jī)制保護(hù)機(jī)制 防止毒物由胃腸道進(jìn)入體內(nèi)。防止毒物由胃腸道進(jìn)入體內(nèi)。 腸上皮細(xì)胞中腸上皮細(xì)胞中P-GPP-GP分泌功能成為許多藥分泌功能成為許多藥物生物利用度低的原因之一物生物利用度低的原因之一, , 成為藥物口成為藥物口服吸收的障礙。服吸收的障礙。化合物 標(biāo)本 表觀Km（

4、mol/l） 環(huán)孢素 Caco-2(凈B-A) 3.8 地高辛 Caco-2(凈B-A) 58 大鼠空腸片(凈-向A) 81 大鼠回腸片(凈-向A) 74 大鼠結(jié)腸片(凈B-A) 51 人結(jié)腸片(凈B-A) 59 依托甙 Caco-2(凈B-A) 213 大鼠空腸片(凈B-A) 94 大鼠結(jié)腸片(凈B-A) 119 維拉帕米 大鼠空腸片(凈B-A) 31 大鼠回腸片(凈B-A) 29 大鼠結(jié)腸片(凈B-A) 4.4 長春堿 Caco-2(凈B-A) 19， 27 大鼠回腸片(凈B-A) 48 大鼠結(jié)腸片(凈B-A) 100 腸不同部位腸不同部位P-GPP-GP的表達(dá)不同的表達(dá)不同二、多藥耐藥相

5、關(guān)蛋白二、多藥耐藥相關(guān)蛋白（muitidrug resistance-associated protein, MRPmuitidrug resistance-associated protein, MRP） MRPMRP特點特點 研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)9 9種亞型，其中前種亞型，其中前3 3種亞型研究較多。種亞型研究較多。 為有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運載體，多數(shù)底物為為有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運載體，多數(shù)底物為相代謝產(chǎn)物如葡萄糖相代謝產(chǎn)物如葡萄糖醛酸結(jié)合物或硫酸結(jié)合物。醛酸結(jié)合物或硫酸結(jié)合物。 MRP1MRP1分布于腫瘤細(xì)胞分布于腫瘤細(xì)胞/ /血腦屏障，丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬血腦屏障，丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆為其抑制劑；隆

6、為其抑制劑；MRP2MRP2主要分布于影響藥物代謝動力學(xué)行為主要分布于影響藥物代謝動力學(xué)行為的組織中，如肝細(xì)胞的膽管側(cè)面、小腸上皮細(xì)胞的腔側(cè)面、的組織中，如肝細(xì)胞的膽管側(cè)面、小腸上皮細(xì)胞的腔側(cè)面、腎近曲小管的腔側(cè)面、腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的腔側(cè)面等。其抑制腎近曲小管的腔側(cè)面、腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的腔側(cè)面等。其抑制劑主要有丙磺舒、環(huán)孢素、磺吡酮等。劑主要有丙磺舒、環(huán)孢素、磺吡酮等。MRP3MRP3在肝、腦、腎在肝、腦、腎、小腸等上皮細(xì)胞均有表達(dá)，丙磺舒、吲哚美辛、苯溴馬隆、小腸等上皮細(xì)胞均有表達(dá)，丙磺舒、吲哚美辛、苯溴馬隆等為其抑制劑。等為其抑制劑。 對藥物吸收對藥物吸收/ /排泄排泄/ /中樞轉(zhuǎn)運均有影響。

7、中樞轉(zhuǎn)運均有影響。 MRP MRP對藥物吸收影響對藥物吸收影響B(tài)ergerBerger通過通過Caco2Caco2細(xì)胞證實小腸粘膜細(xì)胞證實小腸粘膜MRP2MRP2的存在的存在，產(chǎn)生對，產(chǎn)生對ochratoxin Aochratoxin A（赭曲毒素）的外排作用而（赭曲毒素）的外排作用而影響其吸收。影響其吸收。 ItagakiItagaki等研究發(fā)現(xiàn)在小腸粘膜上皮細(xì)胞存在等研究發(fā)現(xiàn)在小腸粘膜上皮細(xì)胞存在MRP2MRP2的表達(dá)，丙磺舒對其表達(dá)有逆轉(zhuǎn)作用，且能抑制的表達(dá)，丙磺舒對其表達(dá)有逆轉(zhuǎn)作用，且能抑制phenolsulfonphthaleinphenolsulfonphthalein（酚磺酞）及

8、（酚磺酞）及p-p-aminohippuric acidaminohippuric acid（對氨馬尿酸）在小腸的分泌（對氨馬尿酸）在小腸的分泌。 MRP MRP對藥物排泄影響對藥物排泄影響 Dietrich CGDietrich CG等報道，與正常等報道，與正常WistarWistar相比，在相比，在mrp2mrp2缺乏的大鼠缺乏的大鼠，靜脈注射，靜脈注射PhIPPhIP后，膽汁中原藥與代謝產(chǎn)物的量下降后，膽汁中原藥與代謝產(chǎn)物的量下降4 4倍，而倍，而肝組織中藥物濃度是正常大鼠的肝組織中藥物濃度是正常大鼠的1.71.7倍，提示倍，提示MRP2MRP2可能介導(dǎo)可能介導(dǎo)了該藥的膽道排泄。了該藥的

9、膽道排泄。 抗癌藥抗癌藥CPT-11CPT-11的活性代謝產(chǎn)物可經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入腸腔，從而的活性代謝產(chǎn)物可經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入腸腔，從而引起胃腸道的毒副作用，該過程主要由引起胃腸道的毒副作用，該過程主要由MRPMRP介導(dǎo)，丙磺舒則介導(dǎo)，丙磺舒則能抑制該排泄過程，從而減輕其胃腸道的不良反應(yīng)能抑制該排泄過程，從而減輕其胃腸道的不良反應(yīng)1717。 吲哚美辛、氯磺丙脲、甲氨蝶呤、萘普生、酮洛芬、更昔洛吲哚美辛、氯磺丙脲、甲氨蝶呤、萘普生、酮洛芬、更昔洛韋、甲磺酸培氟沙星、雙環(huán)順鉑等藥物與丙磺舒合用時，由韋、甲磺酸培氟沙星、雙環(huán)順鉑等藥物與丙磺舒合用時，由于競爭于競爭MRPMRP載體，導(dǎo)致腎排泄減緩，血藥濃度升

10、高而產(chǎn)生不載體，導(dǎo)致腎排泄減緩，血藥濃度升高而產(chǎn)生不良反應(yīng)。如丙磺舒可減少培氟沙星自腎小管分泌約良反應(yīng)。如丙磺舒可減少培氟沙星自腎小管分泌約5050，可，可使更昔洛韋使更昔洛韋AUCAUC增加約增加約5050，腎清除率降低約，腎清除率降低約2020等。等。 MRPMRP對藥物中樞轉(zhuǎn)運影響對藥物中樞轉(zhuǎn)運影響 PotschkaPotschka等應(yīng)用微透析技術(shù)在耐藥性癲癇動物模型上發(fā)現(xiàn)，等應(yīng)用微透析技術(shù)在耐藥性癲癇動物模型上發(fā)現(xiàn)，MRPMRP抑制劑丙磺舒可明顯提高卡馬西平、苯妥英鈉在大鼠腦抑制劑丙磺舒可明顯提高卡馬西平、苯妥英鈉在大鼠腦組織細(xì)胞外液中的藥物濃度。組織細(xì)胞外液中的藥物濃度。 Clinc

11、kerClincker等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)MRPMRP可阻止多種抗癲癇藥物進(jìn)入腦內(nèi)，抗癲可阻止多種抗癲癇藥物進(jìn)入腦內(nèi)，抗癲癇藥物奧卡西平局部海馬灌注抗驚厥效應(yīng)較強(qiáng)，但全身給藥癇藥物奧卡西平局部海馬灌注抗驚厥效應(yīng)較強(qiáng)，但全身給藥卻無明顯作用，但加用丙磺舒后，抗癲癇效應(yīng)很快顯示出來卻無明顯作用，但加用丙磺舒后，抗癲癇效應(yīng)很快顯示出來，提示奧卡西平可能為，提示奧卡西平可能為MRPMRP底物，全身給藥時難于透過血腦底物，全身給藥時難于透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)。屏障進(jìn)入腦內(nèi)。 ScismScism等在兔模型中亦發(fā)現(xiàn)，丙戊酸與丙磺舒聯(lián)用較丙戊酸單等在兔模型中亦發(fā)現(xiàn)，丙戊酸與丙磺舒聯(lián)用較丙戊酸單獨靜脈滴注，其腦細(xì)胞外液

12、及腦實質(zhì)丙戊酸濃度均有明顯提獨靜脈滴注，其腦細(xì)胞外液及腦實質(zhì)丙戊酸濃度均有明顯提高。單獨使用丙戊酸，腦實質(zhì)細(xì)胞內(nèi)外濃度比為高。單獨使用丙戊酸，腦實質(zhì)細(xì)胞內(nèi)外濃度比為2.82.80.280.28，合用丙磺舒后其濃度比提升為合用丙磺舒后其濃度比提升為 4.24.20.44260.4426。 Fig. P-gp functional activity in hippocampus and cerebral cortex of normal rats and PTZ-kindled rats. Samples of 60min after a single dose of 0.2mg/kg Rh123

13、. n=4. (*p0.05, *p0.01 vs Normal)化合物 標(biāo)本 表觀Km（mol/l） 環(huán)孢素 Caco-2(凈B-A) 3.8 地高辛 Caco-2(凈B-A) 58 大鼠空腸片(凈-向A) 81 大鼠回腸片(凈-向A) 74 大鼠結(jié)腸片(凈B-A) 51 人結(jié)腸片(凈B-A) 59 依托甙 Caco-2(凈B-A) 213 大鼠空腸片(凈B-A) 94 大鼠結(jié)腸片(凈B-A) 119 維拉帕米 大鼠空腸片(凈B-A) 31 大鼠回腸片(凈B-A) 29 大鼠結(jié)腸片(凈B-A) 4.4 長春堿 Caco-2(凈B-A) 19， 27 大鼠回腸片(凈B-A) 48 大鼠結(jié)腸片(

14、凈B-A) 100 MRPMRP對藥物中樞轉(zhuǎn)運影響對藥物中樞轉(zhuǎn)運影響 PotschkaPotschka等應(yīng)用微透析技術(shù)在耐藥性癲癇動物模型上發(fā)現(xiàn)，等應(yīng)用微透析技術(shù)在耐藥性癲癇動物模型上發(fā)現(xiàn)，MRPMRP抑制劑丙磺舒可明顯提高卡馬西平、苯妥英鈉在大鼠腦抑制劑丙磺舒可明顯提高卡馬西平、苯妥英鈉在大鼠腦組織細(xì)胞外液中的藥物濃度。組織細(xì)胞外液中的藥物濃度。 ClinckerClincker等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)MRPMRP可阻止多種抗癲癇藥物進(jìn)入腦內(nèi)，抗癲可阻止多種抗癲癇藥物進(jìn)入腦內(nèi)，抗癲癇藥物奧卡西平局部海馬灌注抗驚厥效應(yīng)較強(qiáng)，但全身給藥癇藥物奧卡西平局部海馬灌注抗驚厥效應(yīng)較強(qiáng)，但全身給藥卻無明顯作用，但加用丙磺舒后，抗癲癇效應(yīng)很快顯示出來卻無明顯作用，但加用丙磺舒后，抗癲癇效應(yīng)很快顯示出來，提示奧卡西平可能為，提示奧卡西平可能為MRPMRP底物，全身給藥時難于透過血腦底物，全身給藥時難于透過血腦屏障