維格列汀片說(shuō)明書

1、【藥品名稱】通用名：維格列汀片商品名：佳維樂(lè) /GALVUS英文名： Vildagliptin Tablets漢語(yǔ)拼音： Weigelieting Pian【成分】活性成分：維格列汀化學(xué)名稱： (S)-1-2-(3- 羥基金剛烷 -1-氨基 )乙?；?吡咯烷 -2-腈化學(xué)結(jié)構(gòu)：分子式： C17H25N3O2分子量： 303.40【性狀】本品為白色至微黃色片。【適應(yīng)癥】本品適用于治療 2 型糖尿病。當(dāng)二甲雙胍作為單藥治療用至最大耐受劑量仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與二甲雙胍聯(lián)合使用?！疽?guī)格】50mg【用法用量 】成人當(dāng)維格列汀與二甲雙胍合用時(shí)， 維格列汀的每日推薦給藥劑量為 100mg，早晚各給

2、藥一次，每次 50mg。不推薦使用 100mg 以上的劑量。本品可以餐時(shí)服用，也可以非餐時(shí)服用（請(qǐng)參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué) 】）。特殊人群腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者 （肌酐清除率 50ml/min ）在使用本品時(shí)無(wú)需調(diào)整給藥劑量。中度或重度腎損傷患者或進(jìn)行血液透析的終末期腎?。?ESRD）患者，不推薦使用本品（請(qǐng)參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】 ）。肝功能不全的患者肝功能不全患者，包括開(kāi)始給藥前血清丙氨酸氨基酶（ ALT ）或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ AST）大于正常值上限（ ULN ）3 倍的患者不能使用本品（請(qǐng)參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】 ）?！静涣挤磻?yīng)】據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)：維格列汀的安

3、全性數(shù)據(jù)來(lái)自于多項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)（研究時(shí)間至少為12 周），這些安全性數(shù)據(jù)來(lái)自 3784 名患者，患者在研究過(guò)程中每日服用維格列汀50mg（每日給藥一次）或 100mg（50mg 每日給藥兩次或 100mg 每日給藥一次）。在這些患者中，共有 2264 名患者接受的是維格列汀單藥治療， 1520 名患者接受的是維格列汀與其他藥物合用治療。 有 2682 名患者接受維格列汀每日 100mg（ 50mg 每日給藥兩次或 100mg 每日給藥一次）。1102 名患者接受維格列汀 50mg 每日一次治療。在這些臨床試驗(yàn)中報(bào)告的主要不良反應(yīng)均較輕微且為暫時(shí)性反應(yīng)，無(wú)需停藥。未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)與患者的年齡、

4、 種族、藥物暴露時(shí)間或每日給藥劑量相關(guān)。罕見(jiàn)有肝功能障礙（包括肝炎）報(bào)告。在報(bào)告病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無(wú)后遺癥， 停藥后肝功能檢測(cè)恢復(fù)正常。 從設(shè)有對(duì)照組的單藥治療臨床研究和為期 24 周的合并用藥臨床研究數(shù)據(jù)可以看出， 50mg 維格列?。咳战o藥一次）給藥組， 50mg 維格列?。咳战o藥兩次）給藥組和所有的對(duì)照組，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ ALT ）或者血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ AST ）升高正常值（ ULN ）上限 3 倍的發(fā)生率（即連續(xù) 2 次檢測(cè)結(jié)果或末次治療期訪視的檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)上述異常）分別為 0.2%， 0.3%和 0.2%。轉(zhuǎn)氨酶水平的升高，一般無(wú)癥狀、非進(jìn)展性，同

5、時(shí)亦不出現(xiàn)膽汁淤積或黃疸。罕見(jiàn)有血管性水腫報(bào)告， 該事件的發(fā)生率與對(duì)照組類似。 當(dāng)維格列汀與血管緊素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ ACE 抑制劑）同時(shí)使用時(shí)，該事件的報(bào)告頻率增加。大部分患者出現(xiàn)血管性水腫均為輕度，繼續(xù)使用維格列汀可自行緩解。在雙盲研究中， 患者接受維格列汀 （單藥治療或與其他藥物合用） 治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)按照器官系統(tǒng)分類和絕對(duì)發(fā)生頻率列于下表。 發(fā)生頻率分為非常常見(jiàn)（ 1/10）,常見(jiàn)（ 1/100， 1/10），不常見(jiàn)（ 1/1000， 1/100），罕見(jiàn)（ 1/10000， 1/1000），非常罕見(jiàn)（ 1/10000），未知（通過(guò)目前已有的數(shù)據(jù)不能評(píng)估）。在每一個(gè)發(fā)生頻率組中，按照不

6、良反應(yīng)的嚴(yán)重程度由大到小進(jìn)行排列。單藥治療在單藥治療的臨床對(duì)照研究中，與安慰劑組（0.6%）或活性藥物對(duì)照組（ 0.5%）相比，接受維格列汀 100mg/日治療的患者由于不良反應(yīng)而退出研究的總發(fā)生率（ 0.3%）未見(jiàn)升高。在單藥治療的臨床研究中，接受維格列汀 100mg/日治療的患者低血糖事件的發(fā)生率為“不常見(jiàn)” ，發(fā)生率為 0.4%（ 1855 例患者中有 7 例）。相比之下，活性對(duì)照藥或安慰劑組患者此項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率為 0.2%（ 1082例患者中有 2 例），無(wú)嚴(yán)重不良事件報(bào)告。在臨床試驗(yàn)中，每日給予患者 100mg 維格列?。▎嗡幹委煟┖?，與基線期相比，患者的體重未發(fā)生變化（維格列汀

7、組和安慰劑組體重變化量分別為-0.3kg和 -1.3kg）。表 1 在雙盲臨床研究中，接受維格列汀單藥治療（ 100mg/日）的患者報(bào)告的不良反應(yīng)（ N=1855）神經(jīng)系統(tǒng)病變常見(jiàn)不常見(jiàn)眩暈頭痛消化系統(tǒng)病變不常見(jiàn)便秘肌肉和結(jié)締組織疾病不常見(jiàn)關(guān)節(jié)痛代和營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)疾病不常見(jiàn)低血糖傳染和感染性疾病非常罕見(jiàn)上呼吸道感染非常罕見(jiàn)鼻咽炎血管病變不常見(jiàn)外周水腫維格列汀單藥治療長(zhǎng)期臨床研究結(jié)果顯示， 在為期兩年的研究期間， 尚未發(fā)現(xiàn)任何新增的藥物安全性隱患或意料之外的風(fēng)險(xiǎn)。與二甲雙胍合用在維格列汀100mg/日+二甲雙胍合用的臨床對(duì)照研究中，維格列汀100mg/日 +二甲雙胍治療組和安慰劑 +二甲雙胍治療組均無(wú)

8、患者因不良反應(yīng)而退出研究。在臨床研究中，接受維格列汀 +二甲雙胍治療的患者出現(xiàn)低血糖的發(fā)生率為“常見(jiàn)” （ 1%），而接受安慰劑 +二甲雙胍治療的受試者出現(xiàn)低血糖的頻率為 “不常見(jiàn)”（0.4%），在維格列汀治療組中，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件報(bào)告。在臨床研究中，給予患者維格列汀 100mg/日+二甲雙胍后，與基線期相比，患者的體重未發(fā)生變化（維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為+0.2kg 和-1.0kg）。表 2 在雙盲臨床研究中， 接受維格列汀 （100mg/日）和二甲雙胍合用治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)（ N=208）神經(jīng)系統(tǒng)病變常見(jiàn)震顫、頭痛、眩暈不常見(jiàn)乏力消化系統(tǒng)病變常見(jiàn)惡心代和營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)疾病常見(jiàn)低

9、血糖與磺酰脲類藥物合用在維格列汀50mg+磺酰脲類藥物合用的臨床對(duì)照試驗(yàn)中，維格列汀50mg+磺酰脲類藥物組和安慰劑 +磺酰脲類藥物組由于不良反應(yīng)而退出研究的發(fā)生率分別為 0.6%和 0%。在臨床研究中，維格列汀 50mg+磺酰脲類藥物組和安慰劑 +磺酰脲類藥物組患者低血糖的發(fā)生率分別為 1.2%和 0.6%。在維格列汀的治療組中，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件報(bào)告。在臨床研究中，給予患者維格列汀50mg/日+磺酰脲類藥物后，與基線期相比，患者的體重未發(fā)生變化（維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為-0.1kg 和-0.4kg）。表 3 在雙盲的臨床研究中，接受維格列?。?50mg/日）和磺酰脲類藥物合用治療

10、的患者報(bào)告的不良反應(yīng)（ N=170）傳染和感染性疾病非常罕見(jiàn)鼻咽炎神經(jīng)系統(tǒng)病變常見(jiàn)震顫、頭痛、眩暈、乏力消化系統(tǒng)病變不常見(jiàn)便秘代和營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)疾病常見(jiàn)低血糖與噻唑烷二酮類藥物合用在維格列汀 100mg/日+噻唑烷二酮類藥物合用的臨床對(duì)照研究中， 維格列汀100mg/日 +噻唑烷二酮類藥物組和安慰劑 +噻唑烷二酮類藥物組均無(wú)患者因不良反應(yīng)而退出臨床研究。在臨床研究中，接受維格列汀 +吡格列酮治療的患者出現(xiàn)低血糖的頻率為 “不常見(jiàn)”（ 0.6%）。而接受安慰劑 +吡格列酮治療的患者出現(xiàn)低血糖的頻率為 “常見(jiàn)”（ 1.9%）。在維格列汀治療組中，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件報(bào)告。在合用吡格列酮的添加治療研究中， 安

11、慰劑組和維格列汀 （ 100mg/日）組患者體重的絕對(duì)值均出現(xiàn)增加，其增加量分別為1.4kg 和 2.7kg。在最高劑量（45mg 每日一次）的吡格列酮基礎(chǔ)上加入維格列汀 （ 100mg/日），患者外周水腫的發(fā)生率為7.0%，而相比之下，僅使用吡格列酮的患者該事件的發(fā)生率為 2.5%。表 4 在雙盲的臨床研究中，接受維格列?。?100mg/日）和噻唑烷二酮類藥物合用治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)（ N=158）神經(jīng)系統(tǒng)疾病不常見(jiàn)頭痛、乏力代和營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)疾病常見(jiàn)不常見(jiàn)體重增加低血糖血管病變常見(jiàn)外周水腫上市后經(jīng)驗(yàn)維格列汀在上市后報(bào)告了如下藥物不良反應(yīng)：罕見(jiàn)有肝炎報(bào)告，停藥后均能夠恢復(fù)正常。（請(qǐng)參見(jiàn)【注意事

12、項(xiàng)】）。發(fā)生頻率未知：蕁麻疹、胰腺炎、局部皮膚脫落或水皰。這些反應(yīng)為數(shù)量不詳?shù)娜巳鹤园l(fā)性報(bào)告， 不可能確切評(píng)估其發(fā)生率， 所以標(biāo)注為“未知” 。國(guó)臨床試驗(yàn)報(bào)告的不良反應(yīng)在國(guó)進(jìn)行的維格列汀和二甲雙胍合用的臨床試驗(yàn)的一項(xiàng)為期24 周的臨床試驗(yàn)，考察了維格列汀50mg 每日兩次（ bid）或維格列汀 50mg 每日一次（ qd）和安慰劑對(duì)比，作為此前接受二甲雙胍單藥治療無(wú)效的2 型糖尿病患者的添加治療。438 例患者實(shí)際參加了隨機(jī)化 (年齡 18-78 歲 )，平均基線 HbA1c 為 8.0%（7.0%至 10%），以 1： 1： 1 的比例進(jìn)行隨機(jī)雙盲分組。其中 148 例患者接受維格列汀 50

13、mg qd，146 例患者接受維格列汀 50mg bid 以及 144 例患者接受安慰劑治療。國(guó)進(jìn)行的維格列汀和二甲雙胍合用的臨床試驗(yàn)報(bào)告了以下藥物不良反應(yīng)：多汗、心悸、皮膚及皮下組織異常。 多汗的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀 50mgqd 組（0.7%），維格列汀 50mg bid 組（ 3.4%）組，安慰劑組（ 2.1%）；心悸的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀 50mg qd組（2.7%），維格列汀 50mg bid 組（ 2.7%）、安慰劑組（1.4%）；皮膚和皮下組織異常的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀 50mgqd 組（ 2.7%）、維格列汀 50mg bid 組（ 8.9%）、安

14、慰劑組（ 4.2%）。【禁忌】對(duì)本品或本品中任何一成分過(guò)敏者禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】一般原則本品不能作為胰島素的替代品用于需要補(bǔ)充胰島素的患者。 本品不適用于 1 型糖尿病患者，亦不能用于治療糖尿病酮癥酸中毒。腎功能不全的患者由于本品在中度或重度腎功能不全患者或需要接受血液透析治療的終末期腎臟疾?。?ESRD）患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦此類患者使用本品。肝功能不全的患者肝功能不全患者，包括開(kāi)始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ ALT ）或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （AST ）大于正常值上限 （ ULN ）3 倍的患者不能使用本品。肝酶監(jiān)測(cè)在使用本品的過(guò)程中， 罕見(jiàn)有肝功能障礙 （包括肝炎）報(bào)告。在

15、報(bào)告病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無(wú)后遺癥， 停藥后肝功能檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)正常。 本品給藥前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢測(cè)，以了解患者的基線情況。在第一年使用本品時(shí)，需要每三個(gè)月測(cè)定一次患者的肝功能， 以后定期檢測(cè)。 對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶升高的患者應(yīng)復(fù)查以復(fù)核檢測(cè)結(jié)果， 并在其后提高肝功能檢測(cè)的頻率， 直至異常結(jié)果恢復(fù)為正常為止。當(dāng)患者的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ ALT ）或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ AST）超過(guò)正常值上限（ ULN ）3 倍或持續(xù)升高時(shí)，最好停止使用本品。出現(xiàn)黃疸或其他提示肝功能障礙癥狀的患者應(yīng)停止使用本品， 并需立即聯(lián)系其主治醫(yī)師進(jìn)行檢查。停止使用本品后，在肝功能檢測(cè)恢復(fù)正常后，不建議重新使用

16、本品治療。心力衰竭在紐約心臟協(xié)會(huì)（ NYHA ）心功能分級(jí)為級(jí)的充血性心功能衰竭患者中，一般不推薦使用維格列汀，除非有較高的利益風(fēng)險(xiǎn)比：一項(xiàng)在NYHA 心功能分級(jí)為 I- 級(jí)患者中進(jìn)行的維格列汀臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑組相比，維格列汀的治療與左心室功能的改變或預(yù)先存在的充血性心力衰竭（CHF）的惡化沒(méi)有相關(guān)性。維格列汀治療組在NYHA心功能分級(jí)為級(jí)的患者中心臟不良事件的報(bào)告率略高于安慰劑組， 然而安慰劑組與維格列汀組心血管風(fēng)險(xiǎn)基線不平衡，且 NYHA級(jí)亞組中患者數(shù)量較少，因此還無(wú)法下定論。尚未在 NYHA心功能分級(jí)為級(jí)的患者中進(jìn)行維格列汀的臨床試驗(yàn)，因此不推薦此患者人群使用本品。皮膚疾病在猴中進(jìn)

17、行的維格列汀臨床前毒理學(xué)研究中，曾有出現(xiàn)于四肢的皮膚損傷報(bào)告，包括水皰和潰瘍（請(qǐng)參見(jiàn)【藥理毒理】 ）。盡管在臨床研究中未觀察到皮膚損傷的發(fā)生率異常增加， 但是在合并有糖尿病皮膚并發(fā)癥的患者中使用維格列汀的經(jīng)驗(yàn)仍較為有限。 因此，建議使用本品的糖尿病患者進(jìn)行常規(guī)護(hù)理的同時(shí)，應(yīng)特別注意監(jiān)測(cè)其皮膚病變（如，水皰或潰瘍）的情況。輔料本品片劑中含有乳糖。有罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受， Lapp 乳糖酶缺陷或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的患者不能服用本品。對(duì)駕車和操控機(jī)器能力的影響目前尚無(wú)本品對(duì)患者駕車和操控機(jī)器能力影響的研究。服藥后，有眩暈不良反應(yīng)的患者，應(yīng)避免駕車或操控機(jī)器?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】維格列

18、汀用于妊娠婦女的相關(guān)數(shù)據(jù)較少。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示， 高劑量維格列汀已顯示有生殖毒性（請(qǐng)參見(jiàn)【藥理毒理】 ）。對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。由于缺乏在人類中應(yīng)用數(shù)據(jù)，因此在妊娠期不可使用本品。目前尚不知曉維格列汀在人類中是否通過(guò)乳汁分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，維格列汀能夠通過(guò)乳汁分泌。因此，在哺乳期不可使用本品?！緝和盟帯恳蛉狈Π踩院陀行詳?shù)據(jù)，本品不推薦在兒童和青少年患者中使用?！纠夏暧盟帯坷夏昊颊邿o(wú)需調(diào)整給藥劑量， 75 歲或 75 歲以上的患者使用經(jīng)驗(yàn)有限，所以應(yīng)慎用本品。【藥物相互作用】維格列汀與其他藥物發(fā)生相互作用的可能性較低。因?yàn)榫S格列汀不是細(xì)胞色素 P（CYP）450 酶系的底物。其對(duì)

19、CYP450酶無(wú)誘導(dǎo)或抑制作用，所以本品不太可能與活性成分為這些酶的底物，抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物發(fā)生相互作用。與吡格列酮、二甲雙胍和格列本脲合用臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示， 將維格列汀與口服抗糖尿病藥物吡格列酮、 二甲雙胍和格列本脲同時(shí)使用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。地高辛（ P-糖蛋白底物），華法林（ CYP2C9底物）在健康受試者中進(jìn)行的臨床研究的結(jié)果表明， 維格列汀與這兩種藥物同時(shí)給藥后，未出現(xiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。 但是，尚未在目標(biāo)人群中進(jìn)行此項(xiàng)研究。與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀合用在健康受試者中還進(jìn)行了維格列汀與氨氯地平、 雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀的藥物間

20、相互作用的研究。 在這些研究中，將上述藥物與維格列汀同時(shí)使用后，未觀察到有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。與其他口服降糖藥類似， 維格列汀的降糖作用可能會(huì)受到某些特定藥物的影響而減弱，這些藥物包括噻嗪類利尿劑、 皮質(zhì)激素、甲狀腺激素和擬交感神經(jīng)藥物。【藥物過(guò)量】有關(guān)維格列汀藥物過(guò)量的信息較為有限。有關(guān)藥物過(guò)量可能的癥狀信息，是從一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的。維格列汀給藥 10 天，劑量遞增的耐受性臨床研究中獲得。在 400mg劑量組中，有 3 例患者出現(xiàn)肌肉痛， 個(gè)例患者表現(xiàn)為輕度和暫時(shí)性的酯酶水平升高。 在 600mg劑量組中，有 1 名受試者出現(xiàn)手部和足部水腫，肌酸磷酸激酶（ CPK）、天冬氨酸

21、氨基轉(zhuǎn)移酶（ AST）、C-反應(yīng)蛋白和肌紅蛋白水平增加。另有 3 名受試者出現(xiàn)足部水腫，其中 2 名受試者同時(shí)還出現(xiàn)感覺(jué)異常。 停止試驗(yàn)用藥后， 所有受試者出現(xiàn)的癥狀和化驗(yàn)結(jié)果異常均不需要治療即可自行恢復(fù)。處理措施當(dāng)藥物過(guò)量發(fā)生時(shí)，建議采用輔助的處理措施。 維格列汀無(wú)法通過(guò)透析去除，但是其主要水解代產(chǎn)物（LAY151）可以通過(guò)透析去除。【臨床試驗(yàn)】據(jù)國(guó)外臨床研究報(bào)導(dǎo)：有超過(guò) 15000 名 2 型糖尿病患者參與了持續(xù)時(shí)間超過(guò)2 年的雙盲、安慰劑或活性藥物對(duì)照的臨床研究。在研究過(guò)程中，共有超過(guò)9000 名患者接受了維格列汀的治療（給藥劑量為50mg,每日給藥一次； 50mg，每日給藥兩次或100

22、mg，每日給藥一次）。共有超過(guò)5000 名男性患者和超過(guò)4000 名女性患者接受了每日50mg或 100mg維格列汀的治療。其中超過(guò)1900 名每日接受 50mg或 100mg維格列汀治療的患者的年齡在65 歲以上。這些研究包括維格列汀對(duì)未接受過(guò)藥物治療的 2 型糖尿病患者進(jìn)行的單藥治療， 以及當(dāng)其他降糖藥不能有效控制血糖時(shí)的合用治療。總的看來(lái)，采用研究結(jié)束時(shí)患者HbA1c 相對(duì)于基線期的下降值作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合用藥能夠改善患者的血糖控制情況。在一項(xiàng)為期24 周的臨床試驗(yàn)中，考察了維格列汀50mg每日兩次（ bid ），維格列汀 50mg每日一次（qd）和安慰劑對(duì)比作為此前接

23、受二甲雙胍單藥治療無(wú)效的2 型糖尿病患者的添加治療。此試驗(yàn)患者基線平均 HbA1c為 8.4%。在第 24 周研究終點(diǎn)時(shí)，HbA1c較基線平均下降 0.9%，而經(jīng)安慰劑校正的 HbA1c平均下降 1.1%，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P0.001 ）。在一項(xiàng)為期 24 周的臨床研究中，在采用二甲雙胍（平均每日劑量：2020mg）無(wú)法有效控制血糖的患者中，對(duì)維格列汀（ 50mg 每日兩次）與吡格列酮（ 30mg 每日一次）進(jìn)行了比較。維格列汀 +二甲雙胍治療組和吡格列酮 +二甲雙胍治療組患者的平均 HbA1c相對(duì)于基線 HbA1c平均值（ 8.4%），分別降低了 0.9%和 1.0%。接受吡格列酮和二甲雙

24、胍治療的患者的體重增加了 1.9kg 。而接受維格列汀和二甲雙胍治療的患者的體重僅增加了 0.3kg 。在一項(xiàng)為期兩年的臨床試驗(yàn)中，在已接受二甲雙胍（平均每日劑量1894mg）治療的患者中對(duì)維格列汀（ 50mg每日兩次）和格列美脲（至多 6mg/日，兩年平均劑量： 4.6mg）進(jìn)行了比較。研究開(kāi)始一年后，維格列汀 +二甲雙胍治療組和格列美脲 +二甲雙胍治療組患者 HbA1c相對(duì)于基線期 HbA1c平均值（ 7.3%）分別平均降低了 0.4%和 0.5%。在治療方案中加入維格列汀和格列美脲的患者的體重變化量分別為 -0.2kg 和+1.6kg 。與格列美脲治療組（ 16.2%）相比，維格列汀治療

25、組（ 1.7%）患者低血糖的發(fā)生率顯著降低。在研究結(jié)束時(shí)（ 2 年），這兩個(gè)治療組患者 HbA1c與基線值相近，患者的體重變化和低血糖發(fā)生率之間的差異仍繼續(xù)維持。在一項(xiàng) 52 周的臨床試驗(yàn)中，在單純使用二甲雙胍（基線期二甲雙胍劑量為每日 1928mg）無(wú)法控制病情的患者中對(duì)維格列?。?50mg每日兩次）和格列齊特（平均每日劑量： 229.5mg）進(jìn)行了比較。研究進(jìn)行 1 年后，維格列汀 +二甲雙胍治療組患者 HbA1c平均降低了 0.81%（基線期 HbA1c的平均值為 8.4%），而格列齊特 +二甲雙胍給藥組患者 HbA1c平均降低了 0.85%。（基線期 HbA1c的平均值為8.5%），此

26、研究結(jié)果已達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的非劣效性（ 95%CI-0.11-0.20 ）。維格列汀給藥組患者的體重變化量為+0.1kg 。而相比之下， 格列齊特給藥組患者的體重變化量為 +1.4kg 。【藥理毒理】藥效學(xué)特征藥理學(xué)分類： DPP-4抑制劑， ATC code:A10BH02維格列汀屬于胰島素增敏劑類，該藥物是一種高效的選擇性二肽基-肽酶-4（ DPP-4）抑制劑。維格列汀給藥后能夠迅速完全抑制DPP-4活性，使空腹和餐后源性腸降血糖素 GLP-1（胰高血糖素樣多肽 -1 ）和 GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）的含量升高。通過(guò)增加源性腸降血糖素的含量，維格列汀能夠增加 - 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性

27、，進(jìn)而促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的分泌。 每日給予 2 型糖尿病患者 50-100mg維格列汀后，能夠明顯改善 - 細(xì)胞功能，包括 HOMA-（穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法細(xì)胞功能指數(shù)），前胰島素與胰島素比值以及從膳食耐量試驗(yàn)中多次取樣檢測(cè)得到的細(xì)胞反應(yīng)性。 在非糖尿病人群中， 維格列汀不會(huì)刺激胰島素的分泌， 亦不會(huì)降低血糖水平。通過(guò)增加源性 GLP-1 的含量，維格列汀還能夠增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，使胰高血糖素的分泌量提高。在高血糖癥期間，本品能夠通過(guò)增加腸降血糖素的含量而增加胰島素 / 胰高血糖素的比率，結(jié)果導(dǎo)致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進(jìn)而降低血糖。已知 GLP-1含量增加能夠?qū)е孪琅趴昭舆t，

28、 但這一現(xiàn)象在維格列汀給藥后并未出現(xiàn)。臨床前安全性數(shù)據(jù)犬給藥后觀察到心沖動(dòng)傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，給藥的無(wú)不良效應(yīng)劑量水平為15mg/kg（根據(jù) Cmax折算，為人體暴露水平的7 倍）。大鼠和小鼠給藥后中觀察到肺泡巨噬細(xì)胞增多，藥物的無(wú)不良效應(yīng)劑量水平在大鼠和小鼠中分別為25mg/kg（根據(jù) AUC折算，為人體暴露水平的5 倍）以及750mg/kg（為人體暴露水平的142 倍）。犬給藥后觀察到腸胃道癥狀，特別是軟便、粘液便、腹瀉。在高劑量組發(fā)現(xiàn)了便血，未能確立藥物的無(wú)不良反應(yīng)劑量水平。在常規(guī)的體外和體遺傳毒性研究中，未發(fā)現(xiàn)維格列汀具有致突變性。在大鼠中進(jìn)行的生殖以及早期胚胎發(fā)育性研究的結(jié)果表明維格列汀對(duì)

29、大鼠生育能力、生殖行為以及早期胚胎發(fā)育沒(méi)有影響。 通過(guò)在大鼠和家兔中進(jìn)行的試驗(yàn)評(píng)價(jià)了藥物的胚胎 - 胎仔毒性。在大鼠中，給藥后發(fā)現(xiàn)胎仔肋骨出現(xiàn)畸形，同時(shí)伴親代動(dòng)物體重指標(biāo)減輕，無(wú)不良反應(yīng)劑量水平為 75mg/kg（為人體暴露水平的 10 倍）。在家兔中，僅在親代出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的情況下才觀察到胎仔體重減輕以及提示發(fā)育遲緩的骨骼畸形情況。其無(wú)效應(yīng)劑量水平為50mg/kg（為人體暴露水平的 9 倍）。在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)分娩前和分娩后發(fā)育毒性研究，僅在維格列汀給藥 150mg/kg 時(shí)觀察到親代動(dòng)物毒性，同時(shí)包括了子代（ F1）動(dòng)物體重過(guò)性減輕以及自主活動(dòng)減少。在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)為期2 年的維格列汀

30、致癌性研究，藥物的口服劑量達(dá)900mg/kg（約相當(dāng)于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體暴露水平的200 倍）。在研究過(guò)程中， 未觀察到維格列汀增加試驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤發(fā)生率。 在小鼠中還進(jìn)行了另外一項(xiàng)為期 2 年的維格列汀致癌性研究， 藥物的口服劑量高達(dá) 1000mg/kg（約相當(dāng)于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體暴露水平的 240 倍）。在無(wú)效應(yīng)劑量水平為 500mg/kg（人體暴露水平的 59 倍）和 100mg/kg( 人體暴露水平的 16 倍) ，分別觀察到乳腺癌和血管肉瘤的發(fā)生率增加。 由于維格列汀和其主要代物沒(méi)有顯示遺傳毒性，而且觀察到的腫瘤僅發(fā)生在一種種屬且藥物高濃度暴露下， 因此以上

31、腫瘤在小鼠中發(fā)生率增加，并不代表在人體中的風(fēng)險(xiǎn)增大。在食蟹猴中進(jìn)行的一項(xiàng)為期 13 周的毒性研究中，當(dāng)維格列汀的給藥劑量 5mg/kg/ 日時(shí)，觀察到試驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)了皮膚損傷。 這些損傷一般出現(xiàn)于四肢 （手、足、耳部和尾部）。在 5mg/kg/ 日劑量（暴露量約相當(dāng)于在人體給藥劑量為 100mg 時(shí)的藥物暴露量） 組的試驗(yàn)動(dòng)物中僅觀察到了水皰。 持續(xù)給予試驗(yàn)動(dòng)物維格列汀的情況下，上述癥狀仍然可逆， 且未出現(xiàn)組織病理學(xué)檢查結(jié)果異常。 當(dāng)給藥劑量 20mg/kg/ 日（暴露量相當(dāng)于在人體給藥劑量為 100mg時(shí)的藥物暴露量的 3 倍）時(shí)，試驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)皮膚剝落， 皮膚脫屑，結(jié)痂和胃部潰瘍以及與之對(duì)應(yīng)的

32、組織病理學(xué)改變。當(dāng)給藥劑量 80mg/kg/ 日，試驗(yàn)動(dòng)物的尾部出現(xiàn)壞死。 在為期 4 周的恢復(fù)期， 160mg/kg 日給藥組試驗(yàn)動(dòng)物的皮膚損傷未能得到恢復(fù)?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】吸收空腹口服給藥后， 維格列汀能夠迅速吸收， 其血漿藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后 1.7 小時(shí)。食物能夠略微延遲達(dá)到峰時(shí)間至 2.5 小時(shí)，但是并不改變藥物的總暴露水平（ AUC）。進(jìn)食后血漿藥物達(dá)峰濃度Cmax降低 19%，這種變化沒(méi)有臨床意義，因此維格列汀進(jìn)食或不進(jìn)食均可給藥。該藥物的絕對(duì)生物利用度為85%。分布維格列汀與血漿蛋白的結(jié)合率較低（9.3%），該藥物可均勻地分布在血漿和紅細(xì)胞中。靜脈給藥后，維格列汀的平均穩(wěn)態(tài)分布

33、容積（Vss）為 71 升，提示該藥物能夠分布到體循環(huán)外。代代為維格列汀在人體的主要消除途徑，約占給藥劑量的69%。維格列汀的主要代產(chǎn)物（ LAY151）沒(méi)有藥理活性，其為氰基基團(tuán)水解產(chǎn)物，約占給藥劑量的57%，次要代產(chǎn)物為氨基水解產(chǎn)物（約占給藥劑量的4%）。人腎微粒體酶體外研究表明腎可能是維格列汀水解的主要器官之一，得到主要無(wú)活性的代產(chǎn)物L(fēng)AY151。采用 DPP-4缺失大鼠進(jìn)行的體試驗(yàn)的結(jié)果顯示，維格列汀的水解在一定程度上與 DPP-4有關(guān)。維格列汀不經(jīng)過(guò)CYP450代。因此，維格列汀的代清除不受合用藥物中 CYP450抑制劑和 / 或誘導(dǎo)劑的影響。 體外研究的結(jié)果顯示， 維格列汀對(duì) CY

34、P450酶系沒(méi)有抑制或誘導(dǎo)作用。因此，維格列汀不會(huì)影響通過(guò)CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或 CYP3A4/5進(jìn)行代清除的合用藥物。消除 14C 維格列汀口服給藥后，約有 85%的藥物通過(guò)尿液排泄，有 15%的藥物能夠從糞便中回收?？诜o藥后，約有 23%的維格列汀原形藥物從腎臟中排泄。靜脈注射給予健康受試者維格列汀后，藥物的總血漿和腎臟清除率分別為41L/h和 13L/h 。靜脈注射給藥后，維格列汀的平均消除半衰期約為 2 小時(shí)，口服給藥后，維格列汀的消除半衰期約為 3 小時(shí)。線性在治療劑量圍，維格列汀的血漿藥物峰濃度和血漿藥物濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積（ AUC）大致隨給藥劑量的增加成比例增加。特殊人群性別在較寬的年齡圍和體重指數(shù)（ BM