他汀類藥物合成工藝原理

1、1思考題1、在制備氫化可的松過(guò)程中，哪些步驟、在制備氫化可的松過(guò)程中，哪些步驟采用化學(xué)合成，哪些為生物合成？采用化學(xué)合成，哪些為生物合成？2、制備、制備17-羥基黃體酮時(shí)，氫解除溴為什羥基黃體酮時(shí)，氫解除溴為什么要加入吡啶？么要加入吡啶？3、表氫可的松和氫化可的松結(jié)構(gòu)的區(qū)別、表氫可的松和氫化可的松結(jié)構(gòu)的區(qū)別、藥理活性的區(qū)別，以及分離方法？藥理活性的區(qū)別，以及分離方法？ 2OOHOAc2O,AcOHOOAcAcOAcOH,CrO3OOAcAcOOOAcOH,H2OAcOOH2O2,NaOH,CH3OHHOOOOAlOCH(CH3)23OOOHBrOOOHBrH2,Raney NiOOOHI2,C

2、aOOOHCH3COOK,DMFCH2IOOOHCH2OCOCH3OOOHCH2OHOHO薯蕷皂素薯蕷皂素開(kāi)環(huán)裂解開(kāi)環(huán)裂解乙酰假皂素乙酰假皂素氧化開(kāi)環(huán)氧化開(kāi)環(huán)醋酸酯醋酸酯-20-酮酮消除消除孕甾雙烯醇酮乙酸酯孕甾雙烯醇酮乙酸酯環(huán)氧化環(huán)氧化沃氏氧化沃氏氧化16,17-環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮溴化溴化脫溴脫溴碘化碘化置換置換醋酸化合物醋酸化合物S犁頭霉菌犁頭霉菌氫化可的松氫化可的松17羥基黃體酮羥基黃體酮3他汀類降血脂藥物合成原理4主要內(nèi)容主要內(nèi)容o 背景介紹背景介紹o 他汀類藥物的結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系他汀類藥物的結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系 o 阿托伐他汀合成阿托伐他汀合成5羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶A A還

3、原酶抑制劑還原酶抑制劑o 內(nèi)源性膽固醇由乙酸內(nèi)源性膽固醇由乙酸在肝細(xì)胞質(zhì)中合成在肝細(xì)胞質(zhì)中合成o 3-羥基羥基-3-甲基戊二甲基戊二酰輔酶酰輔酶A還原酶還原酶為該為該過(guò)程中的限速酶，過(guò)程中的限速酶，o 抑制該酶能有效降低抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇內(nèi)源性膽固醇o(jì) HMG-CoA還原酶抑還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物線的降膽固醇藥物6HMG-CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑體內(nèi)膽固醇的合成體內(nèi)膽固醇的合成HMG-CoA還原酶還原酶7o 1976年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定了康帕定（Compactin）及美伐

4、他汀及美伐他?。∕evastatin)n 抑制抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇還原酶，能明顯降低血漿膽固醇 OOOHOHHHHO美伐他汀（Mevastatin）發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)8o 后來(lái)又從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了后來(lái)又從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了Lovastatino 默克公司開(kāi)發(fā)的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美國(guó)上市，為第一個(gè)上市的他汀類藥物第一代他汀類藥物第一代他汀類藥物9HMG-CoAHMG-CoA還原酶抑制劑的還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)o 三部分組成內(nèi)酯環(huán)氫化萘環(huán)中間鏈5387654321OCH3H3COHCH3H3COOHO洛伐他汀洛伐他汀活性必需活

5、性必需通常連有酯基通常連有酯基乙基或乙烯基乙基或乙烯基10o Simvastatino 半合成品半合成品o Lovastatin的的甲基化衍生物甲基化衍生物o 降脂作用比降脂作用比Lovastatin強(qiáng)一倍強(qiáng)一倍HOHHOOHOO5387654321OCH3H3COHCH3H3COOHO辛伐辛伐 他汀他汀第二代他汀類藥物第二代他汀類藥物11o PravastatinPravastatino MevastatinMevastatin的開(kāi)環(huán)代謝物，用其鈉鹽的開(kāi)環(huán)代謝物，用其鈉鹽o 半合成品半合成品o 適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥OOOHOHHHHOHOHOHHO

6、OHOOHHO美伐他汀美伐他汀普伐他汀普伐他汀第二代他汀類藥物第二代他汀類藥物12o 因毒性太大，引起橫紋因毒性太大，引起橫紋肌溶解，已被肌溶解，已被FDAFDA撤銷撤銷COOHHOOHNCH3CH3FH3COH3CCH3西立伐他汀西立伐他汀 Cerivastatin氟伐他汀 FluvastatinNFCHCH3CH3COOHHOOH第三代他汀類藥物第三代他汀類藥物13o Atorvastatin，多取代吡咯衍生物，多取代吡咯衍生物o 全合成品，用其鈣鹽全合成品，用其鈣鹽o 輝瑞公司開(kāi)發(fā)，輝瑞公司開(kāi)發(fā)，9797年在英國(guó)上市，年在英國(guó)上市，20002000年的年銷售額年的年銷售額5050億美億美

7、元，元，20062006年的年銷售額達(dá)年的年銷售額達(dá)137137億美元，位居他汀類榜首億美元，位居他汀類榜首o(hù) 首個(gè)用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥首個(gè)用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥 阿托伐他汀鈣阿托伐他汀鈣第三代他汀類藥物第三代他汀類藥物14“超級(jí)他汀超級(jí)他汀”2007 2007 阿斯利康制藥有限公司阿斯利康制藥有限公司 可定（瑞舒伐他?。┛啥ǎㄈ鹗娣ニ。?中國(guó)上市中國(guó)上市 匹伐他汀鈣匹伐他汀鈣1516阿托伐他汀鈣阿托伐他汀鈣17結(jié)構(gòu)與命名結(jié)構(gòu)與命名o 通用名通用名: :阿托伐他汀鈣阿托伐他汀鈣o 商品名商品名: :立普妥立普妥 (Lipiotr)(Lipiotr)，阿樂(lè)，阿樂(lè) (

8、(北京紅惠北京紅惠) )o 化學(xué)名：化學(xué)名：R,(RR,(R,R,R)- 7-2-(4-)- 7-2-(4-氟苯基氟苯基)-3-)-3-苯基苯基- -4-(4-(苯胺基甲?；桨坊柞；?-5-)-5-異丙基異丙基- -吡咯吡咯-1-1-基基-3,5-3,5-二羥基二羥基庚酸鈣庚酸鈣18阿托伐他汀鈣藥理作用阿托伐他汀鈣藥理作用o 抑制抑制HMG一一CoA還原酶還原酶o 增加低密度脂蛋白受體增加低密度脂蛋白受體o 抑制極低密度脂蛋白膽固醇合成抑制極低密度脂蛋白膽固醇合成o 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用19阿托伐他汀鈣臨床應(yīng)用阿托伐他汀鈣臨床應(yīng)用o 阿托伐他汀鈣被認(rèn)為是至今最好的調(diào)血脂藥物

9、阿托伐他汀鈣被認(rèn)為是至今最好的調(diào)血脂藥物之一之一o 降低降低LDLLDL膽固醇治療方面優(yōu)于其它他汀類藥物，膽固醇治療方面優(yōu)于其它他汀類藥物，療效比普伐他汀療效高療效比普伐他汀療效高47%47%；而且不良反應(yīng)較少，；而且不良反應(yīng)較少，與辛伐他汀相比要低與辛伐他汀相比要低24%24%。o 唯一被證明減少心血管事件優(yōu)于血管重建術(shù)的唯一被證明減少心血管事件優(yōu)于血管重建術(shù)的調(diào)脂藥物調(diào)脂藥物o 對(duì)骨質(zhì)疏松癥、老年癡呆癥、心臟病、器官移對(duì)骨質(zhì)疏松癥、老年癡呆癥、心臟病、器官移植、中風(fēng)和糖尿病都有一定的療效。植、中風(fēng)和糖尿病都有一定的療效。20阿托伐他汀鈣的專利狀況阿托伐他汀鈣的專利狀況o 20002000年

10、，立普妥進(jìn)入中國(guó)。年，立普妥進(jìn)入中國(guó)。o 阿托伐他汀具有歐洲專利，專利號(hào)阿托伐他汀具有歐洲專利，專利號(hào)EP0409281EP0409281，20112011年年到期；到期；o 美國(guó)專利，專利號(hào)美國(guó)專利，專利號(hào)US4681893US4681893o 本品為本品為19991999年批準(zhǔn)的二類新藥年批準(zhǔn)的二類新藥o 在中國(guó)有一系列在中國(guó)有一系列晶型專利晶型專利，CN96195564.3CN96195564.3、CN96195632.1CN96195632.1、CN200480026975.6CN200480026975.6、CN02813022.7CN02813022.721結(jié)晶型阿托伐他汀鈣結(jié)晶型

11、阿托伐他汀鈣( (立普妥立普妥) ) 無(wú)定型阿托伐他汀鈣無(wú)定型阿托伐他汀鈣晶型專利晶型專利20162016年年7 7月才到期月才到期 o 結(jié)晶型與無(wú)定型藥物相比結(jié)晶型與無(wú)定型藥物相比，往往有不同的理，往往有不同的理化特性：包括熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)性、外觀溶解化特性：包括熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)性、外觀溶解度、溶解速率、旋光性和力學(xué)性能、蒸汽壓度、溶解速率、旋光性和力學(xué)性能、蒸汽壓和密度等。這些都直接影響到藥品的貯存和和密度等。這些都直接影響到藥品的貯存和生產(chǎn)，以及藥品的穩(wěn)定性、溶解度和生物利生產(chǎn)，以及藥品的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。用度。因此，可能影響藥品的質(zhì)量、安全性因此，可能影響藥品的質(zhì)量、安全性和療效

12、。和療效。FDA, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism (Dec. 2004) (Draft Guidance)美國(guó)美國(guó)FDA仿制品藥物申請(qǐng)指南明確指出仿制品藥物申請(qǐng)指南明確指出這也是很多仿制品藥物與原藥的差異所在。這也是很多仿制品藥物與原藥的差異所在。23o 世界上最暢銷的藥是輝瑞公司的降膽固醇藥阿世界上最暢銷的藥是輝瑞公司的降膽固醇藥阿托伐他?。ㄍ蟹ニ。╝torvastatinatorvastatin，立普妥，立普妥，LipitorLipitor）。）。這只由前華納這只由前華納- -蘭伯特科學(xué)家蘭伯特科學(xué)家2020多年前研發(fā)的多年前研發(fā)的“重

13、磅之王重磅之王”，是醫(yī)藥界的商業(yè)奇跡，是醫(yī)藥界的商業(yè)奇跡， 先后為先后為輝瑞帶來(lái)了輝瑞帶來(lái)了10001000多億美元的銷售額。多億美元的銷售額。o 他汀類藥是占中國(guó)調(diào)血脂市場(chǎng)份額最大的藥品他汀類藥是占中國(guó)調(diào)血脂市場(chǎng)份額最大的藥品類別之一，擁有非常廣闊的市場(chǎng)空間類別之一，擁有非常廣闊的市場(chǎng)空間市場(chǎng)前景市場(chǎng)前景24市場(chǎng)前景市場(chǎng)前景25合成路線及其選擇合成路線及其選擇阿托伐他汀鈣的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以分為兩部分：阿托伐他汀鈣的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以分為兩部分：取代的吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)取代的吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)（主環(huán)）（主環(huán)）手性手性3 3，5 5一順式雙羥基庚酸結(jié)構(gòu)一順式雙羥基庚酸結(jié)構(gòu)( (側(cè)鏈側(cè)鏈) )。26合成路線及其選擇合成路線

14、及其選擇策略一策略一( (線性合成線性合成) )：先合成出取代的吡咯環(huán)，然后在環(huán)上引入手性先合成出取代的吡咯環(huán)，然后在環(huán)上引入手性的的3 3，5-5-順式順式雙羥基庚酸結(jié)構(gòu)雙羥基庚酸結(jié)構(gòu)27胺胺 化化酰胺化酰胺化 水水 解解環(huán)環(huán) 合合水解水解 縮合縮合 線性合成方法線性合成方法1:1:苯乙胺拆分苯乙胺拆分28外消旋內(nèi)酯外消旋內(nèi)酯線性合成方法線性合成方法1:1:苯乙胺拆分苯乙胺拆分29線性合成方法線性合成方法1:1:苯乙胺拆分苯乙胺拆分R-(+) 94%e.e.30線性合成方法線性合成方法1:1:苯乙胺拆分苯乙胺拆分31線性合成方法線性合成方法2:2:手性手性AdoalAdoal縮合縮合R,R：

15、R,S=97:3Adoal縮合縮合酯交換酯交換縮合縮合32合成路線及其選擇合成路線及其選擇策略二策略二( (匯聚合成匯聚合成) )：首先制備手性的首先制備手性的3 3，5 5一順式雙羥基庚酸片段，一順式雙羥基庚酸片段，然后與然后與1 1，4 4二羰基化合物環(huán)合為取代吡咯，得二羰基化合物環(huán)合為取代吡咯，得到目標(biāo)產(chǎn)物到目標(biāo)產(chǎn)物33匯聚合成方法匯聚合成方法1 1：Paal一Knorr縮合34匯聚合成方法匯聚合成方法2 2：“aza一wittig”反應(yīng)35路線選擇路線選擇o 線性合成策略：線性合成策略： 先合成出取代吡咯環(huán)再延伸碳鏈形成側(cè)鏈。主要有兩種先合成出取代吡咯環(huán)再延伸碳鏈形成側(cè)鏈。主要有兩種方

16、法，一是苯乙胺拆分法，二是手性的方法，一是苯乙胺拆分法，二是手性的AdoalAdoal縮合?？s合。o 匯聚合成策略匯聚合成策略: : 主環(huán)和側(cè)鏈分開(kāi)來(lái)合成，可以分別控制主環(huán)和側(cè)鏈主環(huán)和側(cè)鏈分開(kāi)來(lái)合成，可以分別控制主環(huán)和側(cè)鏈的質(zhì)量。的質(zhì)量。o 策略二較早的引入了手性基團(tuán)，可以節(jié)省成本，比策略二較早的引入了手性基團(tuán)，可以節(jié)省成本，比線性的合成策略更為實(shí)用線性的合成策略更為實(shí)用, ,更利于工業(yè)化。更利于工業(yè)化。36匯聚合成方法匯聚合成方法1 1：37阿托伐他汀中間體的合成阿托伐他汀中間體的合成側(cè)鏈：側(cè)鏈：(3R，5R)-7-氨基氨基-3，5二羥基庚酸酯衍生物二羥基庚酸酯衍生物主環(huán)：主環(huán)：1，4-二羰

17、基化合物二羰基化合物(4-氟氟-2-甲基甲基-1-氧丙基氧丙基-氧代氧代-N，-二苯基苯丁酰胺二苯基苯丁酰胺)38阿托伐他汀阿托伐他汀主主環(huán)環(huán)的合成的合成o 1 1, ,4 4- -二酮二酮主主環(huán)環(huán)合成路線合成路線 Stetter反應(yīng)反應(yīng)Knovengal反應(yīng)反應(yīng)39Stetter反應(yīng)反應(yīng)40阿托伐他汀阿托伐他汀主主環(huán)環(huán)的合成的合成o 1 1, ,4 4- -二酮二酮主主環(huán)環(huán)合成路線合成路線2 241阿托伐他汀阿托伐他汀側(cè)鏈合成路線側(cè)鏈合成路線脫保護(hù)脫保護(hù)-90-90，選擇性還原，選擇性還原雙羥基上雙羥基上縮酮保護(hù)基縮酮保護(hù)基氰基還原胺化氰基還原胺化KanekaKaneka醇醇42阿托伐他汀阿

18、托伐他汀側(cè)鏈與主環(huán)縮合側(cè)鏈與主環(huán)縮合o Paal一一Knorr縮合：縮合：1,4-二酮與氨或伯胺脫水縮合二酮與氨或伯胺脫水縮合形成吡咯環(huán)的經(jīng)典的方法形成吡咯環(huán)的經(jīng)典的方法庚烷庚烷: :甲苯甲苯: :四氫呋喃（四氫呋喃（4:1:14:1:1）作混合溶劑）作混合溶劑新戊酸作催化劑縮合新戊酸作催化劑縮合43阿托伐他鈣阿托伐他鈣成鈣鹽成鈣鹽 44454647484950515253“超級(jí)他汀超級(jí)他汀”2007 2007 阿斯利康制藥有限公司阿斯利康制藥有限公司 可定（瑞舒伐他汀）可定（瑞舒伐他?。?中國(guó)上市中國(guó)上市 Witting反應(yīng)反應(yīng) 54瑞舒伐他汀合成瑞舒伐他汀合成母核母核KnovengalKnovengal反應(yīng)反應(yīng) 環(huán)合環(huán)合 氧化氧化 甲甲 胺化胺化 甲磺?；谆酋；€原還原 氧化氧化 55瑞舒伐他汀合成瑞舒伐他汀合成側(cè)鏈側(cè)鏈羥基保護(hù)