抗高血壓藥物的分類及應(yīng)用

1、抗高血壓藥物的分類及臨床應(yīng)用摘要：高血壓病是以循環(huán)動(dòng)脈壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。而且高血壓乂是心、腦血管及腎功能衰竭的主要危險(xiǎn)因素。隨著國民生活水平的不斷提高，人口老齡化的進(jìn)程不斷加速，高血壓患者在人群 中的比例也逐年成上升趨勢(shì)。目前降壓藥物品種繁多，新藥的應(yīng)用也是逐年上升。 這樣雖然擴(kuò)大了醫(yī)師用藥的選擇范圍， 但如果用藥不合理，就會(huì)造成降壓藥的濫 用，加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。故要求臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)不同患者，在保證療效和干預(yù)可 逆轉(zhuǎn)的心血管危險(xiǎn)因素的前提下，合理選擇具有良好效價(jià)的治療藥物。本文就抗 高血壓藥物的分類及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述?？偨Y(jié)了六大類一線降壓藥的發(fā)展歷史

2、， 作用機(jī)制及適宜人群。闡述了如何根據(jù)患者的實(shí)際情況，科學(xué)合理的聯(lián)合使用降 壓藥，以提高治療效果和患者的依從性， 并且最大程度的降低藥物的副作用。 希 望本文能為社區(qū)醫(yī)生在指導(dǎo)高血壓患者合理用藥上提供幫助。關(guān)鍵詞：高血壓抗高血壓藥物合理應(yīng)用高血壓病是最常見的心血管病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。 根據(jù)流 行病學(xué)研究，血壓升高是腦卒中和冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此防治高血壓是防治心腦血管病的關(guān)鍵。（1田林抗高血壓藥物的研究進(jìn)展和展望中國實(shí)用 醫(yī)藥2009年5月第4卷第14期）2010年修訂版的中國高血壓防治指南中 提示，將高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)定在收縮壓 140mmHg和舒張壓 90mmHg。隨著

3、國 民生活水平的不斷提高，人口老齡化的進(jìn)程不斷加速，高血壓患者在人群中的比 例也逐年成上升趨勢(shì)。（1劉羽平 淺談高血壓的臨床用藥及聯(lián)合用藥的方法中國保健營養(yǎng)2013.01 （上）根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)表明，中國35-74歲的成年人高血壓 患病率為27.2%。1（錢之玉.藥理學(xué)進(jìn)展.東南大學(xué)出版社。 2005: 122.） 由此可見，如何指導(dǎo)高血壓患者合理使用降壓藥物成為社區(qū)醫(yī)生一項(xiàng)重要服務(wù)內(nèi) 容。本文對(duì)抗高血壓藥物的分類，作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，為該類藥物的 合理選用，聯(lián)用應(yīng)用提供參考。1、抗高血壓藥物的分類目前世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的抗高血壓藥物有六大類：利尿降壓藥、6受 體阻滯藥、a受體阻滯

4、藥、鈣離子拮抗劑 （CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）2、各類降壓藥的發(fā)展及作用機(jī)制2.1利尿降壓藥自1957年氯喋嗪作為第一個(gè)用丁治療高血壓的利尿劑，利尿降壓藥應(yīng)用丁 臨床已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史。80年代后，歐美諸大臨床試驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)用小劑量 喋嗪類利尿劑，可明顯降低腦卒中和冠心病事件的發(fā)生、逆轉(zhuǎn)左室肥厚，且對(duì)糖、脂肪、電解質(zhì)代謝無不良影響。例如老年收縮期高血壓方案（SHEP）試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用利尿劑患者致命性和非致命性冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率降低27%;抗高血壓和降脂預(yù)防心臟病發(fā)作（ALLHAT）試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氯喋嗪使充血性心衰的發(fā)生降低49%,優(yōu)丁賴諾普利或氨氯地

5、平，對(duì)收縮壓的降幅也高丁其他治療。（1許鐘炸丁峰利 尿劑臨床應(yīng)用的新進(jìn)展 上海醫(yī)藥2009年 第30卷第7期293-295 ）因此利尿 劑至今仍被列WH啤薦的一線降壓藥物之中。其降壓機(jī)制主要通過排鈉，減少細(xì) 胞外容量來降低外周血管阻力而發(fā)揮降壓作用，起效平穩(wěn)、緩慢，持續(xù)時(shí)間相對(duì) 較長，服藥23周后達(dá)高峰，適用丁輕、中度高血壓，對(duì)預(yù)防心、腦血管并發(fā) 癥效果較好。（2劉濱娜.談老年高血壓病的藥物應(yīng)用J.中國當(dāng)代醫(yī) 藥,2009,16（5）:143-144.）但根據(jù)有關(guān)研究，長期服用大劑量的喋嗪類利尿劑治療 確實(shí)存在對(duì)血脂、血糖、血尿酸代謝的影響，（1李媛，張應(yīng)輝老年人用利尿降壓藥的注意事項(xiàng)分析 黑

6、龍江醫(yī)藥vol.25 no.4 2012 : 577-578）故臨床 推薦劑量為12.525mg/d。代表藥物有氫氯喋嗪、呵噠帕胺等。2.2 6受體阻滯劑自20世紀(jì)60年代以來，6受體阻滯劑已廣泛應(yīng)用丁臨床醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域， 尤其在心力衰竭（HF）、高血壓、冠心病、心律失常、心肌病等的處理中，6受體阻滯劑均可發(fā)揮極其重要的作用，已成為最廣泛應(yīng)用的心血管病藥物之一。此 類藥物主要通過對(duì)過度激活的交感神經(jīng)活性和心肌收縮力進(jìn)行抑制，同時(shí)使心率減慢而發(fā)揮作用。其降壓療效已被多數(shù)專家肯定，尤其對(duì)宵壯年高血壓或伴有冠 心病 慢性心衰者療效更為明顯。（1周淳.6受體阻滯劑的應(yīng)用原則及正確使用 方法 中國保健營

7、養(yǎng)2013.03 （上）：1048）可分為三代：第一代受體選擇性差， 以普蔡洛爾為代表，目前臨床應(yīng)用相對(duì)較少。第二代具選擇性61受體阻滯作用， 以氨酰心安，美多心安為代表。第三代具有非選擇性6受體阻滯和選擇性al受 體阻滯作用，還具有鈣拮抗、抗氧化、抗細(xì)胞增殖及保護(hù)細(xì)胞等作用。特別是九 十年代美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用的卡維地洛克服了前代對(duì)脂類、糖類的不良影響，正 被認(rèn)為是長期治療高血壓安全有效的藥物。代表藥物為拉貝洛爾，卡維地洛等。2.3 a受體阻滯劑最早用丁臨床的a受體阻滯劑是哌哇嗪。由丁首劑反應(yīng)較多及服藥后短期內(nèi) 水鈉潴留引起耐藥現(xiàn)象，而未普遍推廣使用。在2003年結(jié)束的ALLHAT試驗(yàn)中， 心

8、衰病人服al受體阻滯劑多沙哇嗪組的心血管事件發(fā)生率明顯多丁利尿劑組， 死亡率明顯升高，故al受體阻滯劑組被提前中止研究，2003年的JNC7也未將 a受體阻滯劑歹0為降壓治療的一線用藥。但是同年公布的歐洲高血壓治療指南仍 將a受體阻滯劑列為常用六大類一線用藥之中。該類藥物的作用機(jī)制是選擇性阻滯突觸后a 1受體而引起周圍血管阻力下降，產(chǎn)生降壓效應(yīng)。（1陳永久 高血壓的藥物治療 中國實(shí)用醫(yī)藥2010年1月 第5卷第1期：151）因此，a 1受體阻滯劑對(duì)部分高血壓的發(fā)病機(jī)制有較強(qiáng)針 對(duì)性，尤其適用丁小動(dòng)脈發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變之前， 單純因血管平滑肌張力增高而導(dǎo) 致血管阻力增加的患者。長期服用該類藥物可對(duì)脂

9、質(zhì)代謝產(chǎn)生有益的影響，而對(duì) 糖代謝并無不良作用，并可改善組織對(duì)胰島索的敏感性。其代表藥物包括哌哇嗪， 特拉哇嗪及近年來問世的多沙口坐嗪，曲馬哇嗪。2.4鈣離子拮抗劑鈣拮抗劑在1962年即已被證實(shí)能有效地治療急性高血壓，70年代后期才被廣泛地研究和應(yīng)用丁治療高血壓病。鈣拮抗劑是 80年代發(fā)展起來的一類心 血管新藥。它帶來了心血管 治療的一場(chǎng)革命現(xiàn)以廣泛應(yīng)用丁高血壓、冠心病、 心率失常、腦血管病的治療。根據(jù)此分類，第一代鈣拮抗劑均為短效。特點(diǎn)是： 量效關(guān)系難以預(yù)測(cè)。這是因?yàn)樯锢枚鹊停▌?dòng)大，造成個(gè)體內(nèi)和個(gè)體 間的藥物血漿濃度波動(dòng)大。 由丁快速的血管擴(kuò)張和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活引起反射性心動(dòng)過速、心悸

10、和頭癰，尤其以硝苯地平最為明顯，這是因?yàn)榇怂幍倪_(dá)峰時(shí)間較短（1h） 作用持續(xù)時(shí)間短。半衰期短、活除率高，使高血壓患者的血壓和心絞癰患 者的心肌缺血的控制很難實(shí)現(xiàn)24h的有效覆蓋，在活晨的血壓和缺血高峰期患 者不能得到保護(hù)。 血管選擇性差，如維拉帕米和地爾硫卓具有明顯心臟作用，包括負(fù)性變時(shí)、 負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性變力作用。第一代鈣拮抗劑對(duì)充血性心力衰竭都有不利影響，使預(yù)后惡化。第二代鈣拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)特性有所改善或血管選擇性有所提高。 IIa類 與第一代鈣拮抗劑相比，血管擴(kuò)張所致的副作用減少減輕，因?yàn)樗鼈兊难獫舛冗_(dá) 峰時(shí)間延長，起效較慢。它們的半衰期延長，作用持續(xù)的時(shí)間延長。IIb類的血管選擇性提高

11、，對(duì)心臟的負(fù)性變力性、負(fù)性變時(shí)性和負(fù)性傳導(dǎo)作用減弱， 藥代動(dòng) 力學(xué)也有所改善，但生物利用度仍很低，谷峰血漿濃度波動(dòng)較大。作為第三代鈣 拮抗劑的主導(dǎo)藥物是氨氯地平，其藥物的口服后生物利用度高（64%）,穩(wěn)態(tài)后谷峰血漿濃度波動(dòng)小，血漿半衰期長達(dá) 35-50h,無需緩釋劑型。它在鈣通道復(fù) 合結(jié)構(gòu)上，在結(jié)合部位有高度特異性的親和力。 這種受體結(jié)合的特性使氨氯地平 的作用起始緩慢，消失也慢。因此目前我們臨床上使用的鈣離子拮抗劑一般是指 長效的制劑。HOT研究采取以鈣離子拮抗劑非洛地平為基礎(chǔ)的逐步聯(lián)合方案顯示，以鈣 離子拮抗劑為首選的方案比以利尿劑/ 6受體阻滯劑為首選的聯(lián)合降壓方案，使 心腦血管事件發(fā)生

12、風(fēng)險(xiǎn)從降低 30%增加至降低50%。（1 陳源源鈣離子拮抗 劑的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景展望 中國全科醫(yī)學(xué)Jul. 2010. vol.13 7D: 5253） 2.5血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）ACEI的發(fā)現(xiàn)源丁蛇蠹，第一個(gè)應(yīng)用丁臨床的 ACEI替普羅肽，是1971年從 巴西蝮蛇的蠹液中分離出來的，為注射劑型，且價(jià)格昂貴。因此對(duì)其經(jīng)行了分子 改造，獲得了第一個(gè)具有較好口服生物利用度的 ACE I化合藥物一一卡托普利。鑒丁第1代ACEI存在有味覺喪失和腎蠹性等缺點(diǎn)，因此 需尋找具有末梢 性、不良反應(yīng)少的化合物。1976年日本藥學(xué) 家從猷嗪系列誘導(dǎo)體中，篩選出第 2代ACEI依那普利。在此 后20年

13、中ACEI的研究迅速發(fā)展，上市新藥近白種， 用丁臨床 達(dá)20種，適應(yīng)證也日趨擴(kuò)大，除作為抗高血壓藥和治療充血性心衰外，也用于預(yù)防左心室肥大，減少局部缺血對(duì)心肌的損害及減少糖尿病者的腎小球病變等。最早應(yīng)用于臨床的是從蛇蠹中提取的九肽 -,近年來人們研制出了 20余種 ACEI類藥物，目前臨床應(yīng)用較多的有雷米替利等。 防止和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)；馬國敏等1探討高血壓左室肥厚(LVH)藥物逆 轉(zhuǎn)治療的進(jìn)展，證實(shí)ACEI為目前最有效的逆轉(zhuǎn)LVH的藥物； 腎臟保護(hù)功能：目前 ACEI在治療腎性高血壓、慢性腎小球腎炎、慢性腎功能衰竭及治療預(yù)防糖尿病腎病的作用上已得到肯定。Deferrari等認(rèn)為ACEI是治療糖尿病伴腎功能受損的第一線藥物；(1張寧仔，杜日映.心血管病學(xué)- 理論與實(shí)踐.人民軍醫(yī)出版社，2007: 502.)2.6血管緊張素II受體拮抗劑血管緊張素皿拮抗劑的研究始于1976年。當(dāng)時(shí)第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的肽類藥物是 沙拉新(saralasin)，但其口服無