固體分散體制備技術(shù)

1、固體分散體制備技術(shù)進展摘要 固體分散體是指高度分散于惰性載體中形成的以團體形式 存在的分散體系， 固體分散體制備技術(shù)是將難溶性藥物高度分散在固 體載體材料中，形成固體分散體的新技術(shù)。研究表明，用適當?shù)妮d體材料制備固體分散體，可以改善藥物的 溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，實現(xiàn)藥物高效、速效、 長效化，也可控制藥物靶向釋放。將藥物加工成特定的劑型，用于增 加藥物穩(wěn)定性，避免藥物氧化、水解等。固體分散體出現(xiàn)以來的各種 實際應(yīng)用表明，固體分散體的研究對于制劑的生產(chǎn)和新藥的開發(fā)具有 重要的意義。關(guān)鍵詞 固體分散技術(shù)；固體分散體；溶解度；溶出速率；生物 利用度固體分散技術(shù)是指制備制劑時將固體藥物

2、，特別是難溶性 藥物高度分數(shù)在另一種固體載體中的新技術(shù)。 其主要特點是提高 難溶藥物的溶出速率和溶解度，以提高藥物的吸收和生物利用 度。1961 年Sekiguchi等【"提出了固體分散體(solid dispersion,SD) 的概念， 并以尿素為載體材料， 用熔融法制備磺胺噻唑固體分散 體，口服后吸收及排泄均比口服磺胺快，1963年Levy等制得分子 分散的固體分散體 ,溶出速率增高 ,也更易吸收。固體分散體在中 藥制劑上的應(yīng)用始于1970年蕓香油滴丸的上市。Chiou等【2】于 1971年對固體分散體的形成原理， 制備工藝及老化等問題進行了 研究，為固體分散技術(shù)的發(fā)展奠定了基

3、礎(chǔ)。1978年Francois等 首次提出固體分散體在熔融時裝入硬膠嚷中， 在室溫下固化。 此 后,人們對固體分散體進行了廣泛的研究，其目的多用于改變難 溶性藥物的溶解性能，制備高效，速效制劑，所采用輔料的品種 越來越多，工藝也趨于成熟。固體分散體是指將藥物高度分散于惰性載體中， 形成的一種以團 體形式存在的分散體系 4 。研究表明，將難溶性藥物在水溶性載體中 形成分子分散體系，可以改善藥物的溶解性能，加快溶出速度，提高 生物利用度。而固體分散制劑技術(shù)是將藥物與載體混合制成高度分散 的固體分散體的一項新型制劑技術(shù)。 固體分散制劑技術(shù)的最早實際應(yīng) 用卻是丹麥Ferrossam制藥公司，于1933

4、年首次應(yīng)用脂油性的氫化 植物油為基質(zhì)，以稀乙醇為冷卻劑制備維生素 AD 滴九。近年來， 固體分散己從增加藥物的溶解性能， 提高生物利用度進 入到緩（控）釋和靶位釋藥研究。人們采用水溶性聚合物、脂溶性材 料、脂質(zhì)材料等為載體制備固體分散體，成為緩釋和控釋制劑，大大 擴展了固體分散技術(shù)的應(yīng)用范圍。 固體分散體作為中間劑型， 可以根 據(jù)需要制成各種不同的制劑， 為藥物的劑型改造提供了新的途經(jīng)。 因 此，該項技術(shù)日益受到研究者和新藥開發(fā)者的重視。1 固體分散體增加藥物溶出的機制 口服固體制劑進入體內(nèi)后，均需經(jīng)過溶出過程，才能透過生物膜 被機體吸收。 難溶性藥物由于其溶出速度受溶解度的限制， 影響了藥

5、物吸收，因此作用緩慢，生物利用度較低。根據(jù) NoyesWhitney 溶 出速度方程，de/dt=K ?S ?C（ de/dt為藥物溶出速度，S為藥物 表面積，C為溶解度），溶出速度隨表面積的增加而增加。因此，提 高藥物的分散度，減小藥物粒度，使比表面積增加，則可以加快藥物 的溶出速度，提高生物利用度。固體分散技術(shù)正是通過適當?shù)姆椒ǎ?將藥物形成分子、 膠體或超細狀態(tài)的高分散體， 而載體又為水溶性物 質(zhì)，從而改善了藥物的溶解性能，加快溶出速度。 52 固體分散體常用載體 固體分散體載體的選用，與化學(xué)固體分散體載體的選擇基本相 同。一般應(yīng)根據(jù)相似相溶的機制選擇藥物相應(yīng)的載體。 載體的性質(zhì)和 制備

6、工藝在很大程度上決定了固體分散體的溶出速度。 根據(jù)載體對藥 物釋放速度的影響，載體可分為速釋固體分散體載體和緩（控）釋固 體分散體載體。 62.1 速釋固體分散體載體 速釋型固體分散體就是利用強親水性載體制備的固體分散體系， 這種類型的固體分散物在固體分散體研究中占絕大比重。水溶性載體材料是制備速釋固體分散體的常用載體。常用的有如聚乙二醇（PEG）類、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆（poloxamer）、 甘露糖醇、木糖醇、枸櫞酸、酒石酸等。 Rawlinson 等7 將布洛芬和 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVP-CL）制備成固體分散體，用來擾亂布洛 芬的結(jié)晶結(jié)構(gòu)， 通過熔融法和溶劑法來打破強大

7、的分子作用力， 兩種 物質(zhì)簡單地物理混合即可將30%晶體破壞， 用Ft-IR和FT-Raman 光譜進一步顯示物理混合物間的主要作用力是氫鍵， 這種相互作用和 失去結(jié)晶的性質(zhì)會大大促進布洛芬的溶出。 Newa 等8用 poloxamer188制備布洛芬固體分散體并對其進行了體內(nèi)評價， 用SEM 法觀察到， 在藥物熔融和固化時其原有的表面形態(tài)消失； 藥物在固體 分散體內(nèi)迅速并完全釋放。2.2 緩（控）釋固體分散體載體 緩（控）釋型固體分散體是指以水不溶性或脂溶性載體制備的固體 分散體，此分散系可以看作溶解擴散或骨架擴散體系， 釋放機理與相 應(yīng)的緩釋制劑和控釋制劑相同，有一級過程，Higuchi過

8、程和零級過程。水不溶性載體、腸溶性載體是用于制備緩釋和控釋制劑的主要材料。常用的載體有聚丙烯酸樹脂、HPMCMC EG CAR CME等。Desai 等用不同濃度的EC制備控釋型乘暈寧顆粒，發(fā)現(xiàn)控釋顆粒中藥物由 結(jié)晶變成了無定行， 乘暈寧和 EC 沒有發(fā)生化學(xué)反應(yīng)； 溶出試驗表明， EC 量的增加，藥物釋放速度減慢，藥動學(xué)較符合零級動力學(xué)。2.3 腸溶型固體分散體腸溶型固體分散就是利用腸溶性材料為載體， 制備的靶向于腸道 溶解釋放藥物的固體分散體。近年來隨著藥劑學(xué)的發(fā)展和新輔料的出現(xiàn)， 已經(jīng)逐漸出現(xiàn)了一些 腸溶固體分散體的研究， 例如硝苯吡啶腸溶固體分散體的研究， 硝苯 吡啶為水難溶性藥物，生

9、物利用度低，Haswgawa將硝苯吡啶與以乙醇-氯甲烷混合溶劑溶解后，噴霧在蔗糖表面上，制成腸溶固體分散 物。 10體外溶出試驗表明，該固體分散物在胃液中溶出極少（50min內(nèi)少于0.4mg/L）。而在PH為5.8的腸液中釋放卻大大加快（30mmin 時達到60mg/L);動物(狗)體內(nèi)實驗表明，該腸溶固體分散體的生物 利用度與硝苯吡啶 -PVP 共沉淀物的生物利用度相近，而且有效血藥 濃度維持時間前者較后者長， 而硝苯吡啶結(jié)晶粉末的生物利用度只有 腸溶固體分散體的 17。11利用腸溶性材料制成的固體分散體，能夠使許多難溶性藥物的生 物利用度提高，而且具有緩釋性。腸溶性固體分散體常用的載體有：

10、 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55)，醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯 (CAP), III號丙烯酸樹脂，Eugragit L 100和S100,羧甲基乙基 纖維素(CMEC)等。3 固體分散技術(shù)的特點3.1 將難溶性藥物制成固體分散體，藥物以分子、膠體、無定形或 微晶化狀態(tài)分散于水溶性載體中， 增加了藥物的溶解速度， 提高了生 物利用度。3.2 將易揮發(fā)、易分解的不穩(wěn)定藥物制成固體分散體系，可以增加 藥物的穩(wěn)定性，減少用藥劑量，減輕藥物的不良反應(yīng)。3.3 以水不溶性和腸溶性材料為載體，通過固體分散技術(shù)制備口服 制劑或藥物與腸包衣材料制成固體分散體， 再制成其他口服劑型， 使 藥物在胃的酸性環(huán)境

11、下幾乎不溶， 而在腸中易溶， 從而改善藥物的溶 解性能，定位釋放。3.4 以不同的載體制備同一藥物的固體分散體，其溶出度亦不同。 用可溶性載體制備，則其在體內(nèi)釋放速度增加;用難溶性載體制備， 則在體內(nèi)釋放速度變緩，故可制成速釋或緩釋制劑。4 固體分散體常用載體載體的性質(zhì)和制備工藝在很大程度上決定了固體分散體的溶出速度。優(yōu)良的固體分散載體應(yīng)價廉、易得，具有物理、化學(xué)和熱穩(wěn)定 性，對藥物有較強的分散能力，不與藥物發(fā)生反應(yīng)，不影響藥物的穩(wěn) 定性，無不利的生理活性及不良反應(yīng)。增溶型載體應(yīng)溶于水，又溶于 有機溶劑。4.1 水溶性載體主要用于提高難溶性藥物的生物利用度。常用的水溶性載體包括：高分子聚合物，

12、如聚乙二醇（PEG ）類、聚乙烯吡 咯烷酮（PVP）等；表面活性劑，如泊洛沙姆（Polyxarner）、賣澤 （Myrij ）、芐澤（Brij ）類等；糖、有機酸、脲類，如甘露糖醇、 木糖醇、枸櫞酸、酒石酸等。4.2 水不溶性載體、腸溶載體主要用于制備緩釋和控釋制劑。常用 的有： Evdragit、 HPMC、 MC、 EC 等。5 藥物在固體分散體中的分散狀態(tài)5.1 藥物與載體以低共熔混合物形式存在當藥物與載體熔融成完全混溶的液體后， 攪拌均勻， 冷卻固化而 形成低共溶混合物， 在低共溶混和物中， 藥物是以超細結(jié)晶狀態(tài)分散 于固體載體中。5.2 藥物以分子狀態(tài)存在于載體中，稱為固體溶液。當制

13、成的固體 溶液為一透明物質(zhì)時，稱為玻璃態(tài)固體溶液。5.3 藥物與載體按一定比例結(jié)合成分子化合物、絡(luò)合物或包合物等。5.4 藥物有時以上述幾種形式同時存在于固體分散體載體中。6 固體分散體的制備方法固體分散體常用的制備方法有熔融法、溶劑法（共沉淀法） 、溶劑 熔融法以及研磨法、噴霧干燥法等。6.1 熔融法將藥物與載體混勻，用水浴或油浴加熱至溶融或先將載體加熱至 溶融后，再加入藥物，使藥物溶解在液態(tài)載體中，這種方法適合于熔 點較低的裁體，如聚乙二醇等。該方法簡便且經(jīng)濟，適用于對熱穩(wěn)定 的藥物。6.2 溶劑法也稱共沉淀法， 將藥物和載體同時洛同一溶劑中， 或者將藥物和 載體分別溶于相同的溶劑后混合均

14、勻， 蒸去溶劑而得固體分散體， 該 方法適合于載體溶點較高或藥物對熱不穩(wěn)定及易揮發(fā)藥物， 常用的溶 劑有氯仿，二氯甲烷，乙醇、丙酮等易揮發(fā)的溶劑。6.3 溶劑熔融法將藥物先溶于適當?shù)娜軇┲校?再將其加入到已熔融的載體材料中 均勻混合后， 按熔融的冷卻法處理。 藥物溶液在固體分散液中不得超 過 10%（W/W ），否則難以形成脆而易碎的固體。該方法適合于某些 液體藥物，受熱穩(wěn)定性差的小劑量藥物。6.4 溶劑噴霧干燥法 （或冷凍干燥法 ）將藥物與載體共溶于溶劑中 ,然后噴霧干燥 （或冷凍干燥 ）,除盡溶劑,即得。噴霧干燥法生產(chǎn)效率高 ,可連續(xù)生產(chǎn)。冷凍干燥法制得的固體分散體尤適用于對熱敏感的藥物

15、,穩(wěn)定性好 ,但工藝費時 ,成本高7 固體分散體制劑技術(shù)的應(yīng)用7.1 固體分散技術(shù)在緩釋制劑中的應(yīng)用。固體分散技術(shù)在緩釋制劑中的應(yīng)用，是藥劑學(xué)研究的一項重要進 展。固體分散技術(shù)為開發(fā)緩釋制劑產(chǎn)品開辟了一條新的途徑， 水溶性 藥物及難溶性藥物均可用固體分散法制備緩釋固體分散物， 特別是對 于水難溶性藥物的緩釋制劑產(chǎn)品開發(fā)。 選用適宜的載體材料， 確定適 宜的藥物與載體材料、 孔道劑的配比， 可以獲得理想釋藥速度的緩釋 固體分散物。Eudragit有多種類型，它們在體液中溶脹，但不被吸收， 對人體無害， 也被廣泛用作載體制備緩釋固體分散物。 這類固體分散 物有兩種制備方法：（1）溶劑蒸發(fā)法；（2）

16、共沉淀法。Eudragit聚合物的 類型及用量，可影響釋藥速度。選擇適宜類型Eudragit，確定適宜藥物與聚合物配比，是控制釋藥速度的關(guān)鍵。PEG可用熔融法制備，藥 物從PEG分散物中溶出速度主要受PEG分子量影響。隨PFG分子量 增大，藥物溶出速度降低。 脂質(zhì)固體分散物降低了藥物溶出速度，延 緩了藥物釋放， 藥物溶出速度隨脂質(zhì)含量增加而降低 通常加入去氧 膽酸鈉、膽酸鈉、單硬脂酸甘油酯等表面活性劑及乳糖、PVP等水溶 性物質(zhì)改善載體潤濕性， 增加載體中藥物釋放通道， 提高藥物釋放速 度。 127.2 固體分散技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用近 20 年來,固體分散技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用正不斷擴大。將

17、一 些難溶性的中藥有效成分用固體分散技術(shù)制成固體分散體,不僅能增加它們的溶解度、溶出速度和生物利用度 ,而且也有利于中藥制劑的劑型改革 13 。未來展望應(yīng)用固體分散技術(shù)制備固體分散體 ,其工藝簡單 ,重現(xiàn)性好。利用各 種不同材料為載體制備固體分散體， 可以增加難溶性藥物溶出速度和 溶解度，提高藥物的生物利用度， 是實現(xiàn)藥物高效、 速效的主要途徑； 可以使藥物長效化；也可控制藥物靶于小腸釋放。同時，固體分散體 還利于將藥物加工成特定的劑型， 如滴九劑、 片劑、膠囊劑、栓劑等， 能增加藥物穩(wěn)定性，避免藥物氧化、水解等。但由于固體分散體的制備所用的載體量大 ,藥物所占的百分比不 高 ,只適用于小劑量

18、的藥物。另外 ,如果制備方法不當或貯存條件不適 , 易發(fā)生老化現(xiàn)象 ,從而降低藥物溶出速度。這些問題均有待于不斷探 索解決。隨著新的固體分散載體的不斷出現(xiàn)及固體分散技術(shù)的不斷發(fā) 展,這一新型制劑技術(shù)將會更加廣泛地應(yīng)用于制劑的生產(chǎn)和新藥的開 發(fā)中。隨著社會的進步，相信在不久的將來，人類對疾病的防治越來 越得心應(yīng)手?！緟⒖嘉墨I】1 Sekiguchi l,Obi N.studies on absorption of the of eutectic of sulfathiazole and that of ordinary sulfathiazole in man.Chen pharn Bull,1

19、961,9(11):866-872.2 Rawlinson C F, Williams A C, Timmins P, et al. Polymermediated disruption of drug crystallinity J. Int J Pharm,2007, 336(1): 42-48.3 Newa M, Bhandari K H, Li D X, et al. Preparation,characterization and in vivo evaluation of ibuprofenbinary solid dispersions with poloxamer 188 J. Int JPharm, 2007, 343（1-2）: 228-237.4 李力等. 固體分散體的研究進展 . 藥學(xué)情報通訊 . 1994 12（3）： 28-30.5 陳浩等 . 固體分散制劑技術(shù) . 中藥