線粒體遺傳病解析PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1生物的遺傳DNA的分布主要在染色體上細(xì)胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞核遺傳細(xì)胞質(zhì)遺傳（所以說(shuō)，染色體是DNA的主要載體）例：紫茉莉葉色的遺傳第1頁(yè)/共42頁(yè)Louis with inbred cornLouis with hybrid cornMitochondrial DNA mutations can help in the production of hybrid corn!第2頁(yè)/共42頁(yè)線粒體遺傳病是由于mtDNA的突變所導(dǎo)致。 有性生殖的方式?jīng)Q定了線粒體遺傳屬于母系遺傳。（細(xì)胞質(zhì)遺傳） 1987年首次提出線粒體病概念，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多種疾病與線粒體DNA突變有關(guān)。第3頁(yè)/共42頁(yè)第4頁(yè)/共

2、42頁(yè)線 粒 體 是 動(dòng) 物 細(xì) 胞 核 外 唯 一 的 含 有DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的細(xì)胞器。 其遺傳特點(diǎn)表現(xiàn)為非孟德?tīng)栠z傳方式，又稱核外遺傳第5頁(yè)/共42頁(yè)線粒體基因組特點(diǎn)l線粒體基因組全長(zhǎng)16569bp；l不與組蛋白結(jié)合，呈裸露閉環(huán)雙鏈狀，根據(jù)其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在CsCl中密度的不同分為重鏈和輕鏈；l重鏈（H鏈）富含鳥嘌呤，輕鏈（L鏈）富含胞嘧啶。 第6頁(yè)/共42頁(yè)線粒體基因組構(gòu)成mtDNA分為編碼區(qū)與非編碼區(qū)l編碼區(qū)：各基因之間排列極為緊湊，部分區(qū)域出現(xiàn)重疊，無(wú)內(nèi)含子，缺少終止密碼子，僅以U或UA結(jié)尾。 l非編碼區(qū) 控制區(qū)（D loop）：1122bp，H鏈復(fù)

3、制起始點(diǎn)，H鏈和L鏈的啟動(dòng)子，保守序列。L鏈復(fù)制起始區(qū)第7頁(yè)/共42頁(yè)第8頁(yè)/共42頁(yè)線粒體基因組遺傳半自主性ComplexSubunitsNuclearmtDNA413474401110113103ATPas保留復(fù)制半自主性的細(xì)胞器100多種蛋白質(zhì)中，只有10種左右是線粒體自身合成的，其它蛋白質(zhì)是由核基因組編碼的第9頁(yè)/共42頁(yè)線粒體的復(fù)制線粒體DNA的復(fù)制：D環(huán)復(fù)制、 復(fù)制、 滾環(huán)復(fù)制等線粒體的復(fù)制分裂、芽生等第10頁(yè)/共42頁(yè)第11頁(yè)/共42頁(yè)第12頁(yè)/共42頁(yè)第13頁(yè)/共42頁(yè)第14頁(yè)/共42頁(yè)第15頁(yè)/共42頁(yè) AD或AR遺傳，與nDNA有關(guān)第16頁(yè)/共42

4、頁(yè) mtDNA突變率高于核DNA近20倍，原因可能是Mi中氧基團(tuán)誘發(fā)突變，以及mtDNA修復(fù)能力有限。第17頁(yè)/共42頁(yè)第18頁(yè)/共42頁(yè)注意：遺傳瓶頸效應(yīng)第19頁(yè)/共42頁(yè)第20頁(yè)/共42頁(yè)第21頁(yè)/共42頁(yè)第22頁(yè)/共42頁(yè)第23頁(yè)/共42頁(yè)Maternal inheritance of the mitochondrial disease MERRF MERRF (myoclonic epilepsy and ragged red fiber disease). Symptoms: Uncontrolled jerking, muscle weakness, deafness, heart

5、 problems, kidney problems, and progressive dementia.Pedigree analysis:-Maternal inheritance-Variations in the severity of symptomsGenetics, from Genes to Genomes, Hartwell et al., 2nd edition.第24頁(yè)/共42頁(yè)Disease phenotypes reflect the ratio of mutant-to-wild-type mtDNAs and the reliance of cell type o

6、n mitochondrial functionMERRF patient:- Heteroplasmic mitochondrial tRNA mutation- Random partitioning- Different tissues are affected differently Genetics, from Genes to Genomes, Hartwell et al., 2nd edition.第25頁(yè)/共42頁(yè)第26頁(yè)/共42頁(yè)線粒體基因突變與線粒體基因病v對(duì)mtDNA分子病理學(xué)的研究證實(shí)mtDNA突變?cè)谠S多疾病中存在，包括具有母系遺傳特征的疾病，中老年時(shí)發(fā)病的一些退化性

7、疾病，甚至衰老本身。第27頁(yè)/共42頁(yè)第28頁(yè)/共42頁(yè)Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)Leber遺傳性視神經(jīng)病一種罕見(jiàn)的眼部線粒體疾病，是被證實(shí)的第一種母系遺傳的疾病，至今尚未發(fā)現(xiàn)一個(gè)男性患者將此病傳給后代。首先報(bào)道本病的Leber T 醫(yī)生第29頁(yè)/共42頁(yè)Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)典型的LHON首發(fā)癥狀為視物模糊，接著在幾個(gè)月之內(nèi)出現(xiàn)無(wú)痛性、完全或接近完全的失明?？砂橛猩窠?jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常，如頭痛、癲癇及心律失常等?；颊叨嘣?820歲發(fā)病，男性較多見(jiàn)。 誘發(fā)LHON的mtDNA突變均為點(diǎn)突變。第30頁(yè)/共42頁(yè) 9個(gè)線粒體基因突變與該病有關(guān)，突變種類達(dá)18種。主要

8、突變類型：MTND1*LHON3460A (50%-70%)MTND4*LHON11778AMTND6*LHON14484G(ND: 呼吸鏈復(fù)合物)使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶活性降低，線粒體產(chǎn)能下降，因而對(duì)需能量多的視神經(jīng)組織損害最大，久之導(dǎo)致視神經(jīng)細(xì)胞退行性變，直至萎縮。 11778 GA第31頁(yè)/共42頁(yè)mtDNA11778位點(diǎn)GA的突變第32頁(yè)/共42頁(yè)一個(gè)LHON的典型系譜第33頁(yè)/共42頁(yè) 視神經(jīng)與視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化，發(fā)病較早，表現(xiàn)為急性亞急性視力減退，導(dǎo)致失明。男性發(fā)病率為女性5倍，原因不明。第34頁(yè)/共42頁(yè)第35頁(yè)/共42頁(yè)第36頁(yè)/共42頁(yè)MERRF綜合征MERRF綜合征又稱肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病，一種罕見(jiàn)的雜質(zhì)性母系遺傳病，具有多系統(tǒng)紊亂的癥狀：RRF（碎紅纖維）：肌肉細(xì)胞中含有大量異常的線粒體堆積物，可被特殊染料染成紅色陣攣性癲癇的短暫發(fā)作共濟(jì)失調(diào)肌病輕度癡呆耳聾脊髓神經(jīng)退化第37頁(yè)/共42頁(yè)mtDNA結(jié)構(gòu)16569 bpMERRF綜合征8344 bpMTTK*MERRF 8344G神經(jīng)和肌肉細(xì)胞中90%的線粒體存在MTTK*MERRF 8344G突變就會(huì)出現(xiàn)典型的MERRF癥狀A(yù) G8090%患者mtDNA的tRNALys基