《腫瘤遺傳學》ppt課件

1、NTMCGenetics 腫瘤是一類嚴重危害人類安康的疾病，大量的證聽闡明，腫瘤的發(fā)生與遺傳和環(huán)境有親密的關系。大部分腫瘤與基因突變相關；腫瘤易感性與多基因相關。一、腫瘤發(fā)生與遺傳要素相關的證據(jù)一、腫瘤發(fā)生與遺傳要素相關的證據(jù)1、種族差別 日本人松果體瘤發(fā)病率比其他民族高十幾倍。 80%的鼻咽癌發(fā)生在中國，比印度人高30倍；比日本人高60倍。而在中國，廣東人發(fā)病最高。 歐美人的乳腺癌發(fā)病高于日本人和中國人。 腫瘤的發(fā)病率并不由于移民而發(fā)生顯著變化。NTMCGenetics2、家族聚集癌家族家系中腫瘤的發(fā)病高于群體，且發(fā)病年齡早，部分腫瘤表現(xiàn)孟德爾式遺傳。家族性癌家族內多個成員患同一種腫瘤。如結

2、腸癌病人有12%-25%有家族史，因此結腸癌可以為是家族性癌。 家族性大多不表現(xiàn)孟德爾式遺傳，但患者的一級親屬的發(fā)病風險高于人群3-5倍。 雙生子調查中發(fā)現(xiàn)，同卵雙生發(fā)病的一致率非常高。3、遺傳性腫瘤 少數(shù)腫瘤表現(xiàn)孟德爾式遺傳，如視網膜母細胞瘤(AD)，神經母細胞瘤(AD)，神經纖維瘤(AD)，Wilms瘤(AD)等。NTMCGenetics4、遺傳缺陷、染色體畸變與腫瘤 研討發(fā)現(xiàn)，具有某些遺傳缺陷的病人，其腫瘤的發(fā)病率比群體發(fā)病高。如克氏征者易患男性乳腺癌，21三體者白血病的發(fā)病率高于群體20倍，共濟失調性毛細血管擴張癥者易患各種腫瘤。 腫瘤組織染色體檢查發(fā)現(xiàn)了大量染色體異常，包括斷裂、重排

3、、雙著絲粒、環(huán)形等。腫瘤染色體NTMCGenetics二、染色體異常與腫瘤二、染色體異常與腫瘤 1941年，Boveri提出了腫瘤的染色體實際，證明腫瘤細胞來源于正常細胞，染色體畸變是引起細胞惡性轉化的主要緣由。 腫瘤組織既可以單克隆來源，也可以多克隆來源。單克隆來源的腫瘤可以演化為多克隆性。占主要細胞系的克隆成為腫瘤干系，其他細胞系稱為旁系。干系的染色體數(shù)目成為眾數(shù)。 大多數(shù)腫瘤細胞染色體數(shù)目異常的同時，還有構造異常。異常類型表現(xiàn)出“無規(guī)律性。 標志染色體腫瘤細胞中構成的特殊構造染色體。如能穩(wěn)定遺傳，那么構成了特異性標志染色體。NTMCGeneticsPh染色體 95%慢性粒細胞性白血病(C

4、ML)細胞中存在Ph染色體(費城染色體) 。為9號染色體與22號染色體易位后重組的22號染色體。Ph染色體NTMCGeneticst(9;22)(9pter9q34:22q1122qter)(22pter22q11:9q349qter)Ph Ph染色體初次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的恒定關系。Ph染色體是慢性粒細胞性白血病典型的特異性標志染色體。易位方式：NTMCGenetics 9號染色體上有一個c-abl基因原癌基因，產生一145kD的多肽，22號染色體上有一個bcr基因，易位后在22號染色體上構成一交融基因，產生一210kD的交融多肽。Ph染色體致病的分子機制：c-ablIgb

5、crc-cis922c-ablIgbcrc-cis交融基因NTMCGenetics9q22q1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15 19 20C-bcr基因(130kb)C-abl基因(280kb)(145kD蛋白1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111-112-11210kD蛋白NTMCGenetics其他標志染色體:Burkett淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32)腦膜瘤22q-; -22視網膜母細胞瘤13q14-Wilms瘤del(11p1314)甲狀腺瘤inv(10)(q11q21)大多數(shù)染色體異常不屬于某種腫瘤所特有。某種染色體異?？沙鋈缃癫煌[瘤中

6、。大多數(shù)實體瘤中很少有恒定的標志染色體。 染色體異常將導致不同分子事件的發(fā)生，包括基因激活、失活、轉錄異常、擴增等，繼而導致細胞代謝、生長、分化、增殖等功能的失常而引發(fā)腫瘤。NTMCGenetics三、癌基因三、癌基因可以使細胞癌變的基因統(tǒng)稱為癌基因。癌基因是正常細胞中的基因，是細胞的必需基因。1、病毒癌基因與原癌基因 逆轉錄病毒中，可以引發(fā)腫瘤的基因片段。這個片段來源于宿主基因組而非原病毒基因組，宿主RNA逆轉錄后插入病毒中，作為病毒的一部分。此插入片段的編碼蛋白是腫瘤的強誘導劑。 對應宿主細胞的基因片段稱為原癌基因。 目前已發(fā)現(xiàn)的癌基因有100多種，大多已定位在染色體上。這些癌基因參與了細

7、胞分裂、分化、凋亡、信號轉導等多項生命活動。NTMCGeneticsNTMCGeneticsNTMCGenetics3、癌基因激活1 1點突變點突變2 2病毒誘導與啟動子插入病毒誘導與啟動子插入3 3基因擴增基因擴增4 4染色體斷裂與重排染色體斷裂與重排可構成染色體均質區(qū)(HSR)或雙微體(DMs)。交融基因NTMCGenetics四、腫瘤抑制基因四、腫瘤抑制基因位于13q14，經過視網膜母細胞瘤的研討發(fā)現(xiàn)。最有名氣的腫瘤抑制基因是P53基因，與許多腫瘤的發(fā)生相關。NTMCGenetics1、P53基因 P53基因定位于17p13.1，含11個外顯子，編碼53kD蛋白，393個氨基酸。 P53

8、基因的變異與50%的腫瘤發(fā)生相關。 P53基因的4個功能區(qū)：1N-端調控活性區(qū)行使功能的區(qū)域，既介導蛋白質相互作用的區(qū)域，由73個氨基酸構成。2序列特異性結合區(qū)中心區(qū)，具有特異性DNA結合功能，此區(qū)域含有大量的突變熱點。3寡聚區(qū)介導P53蛋白本身構成4聚體。4C-端DNA非特異性結合區(qū) P53為核內磷酸化蛋白，作為轉錄因子調控其他蛋白的活性，到達細胞周期和細胞凋亡的控制。P53蛋白的失活導致細胞維護功能的喪失而導致細胞周期的紊亂。NTMCGenetics2、Rb基因 Rb基因稱號來自Retinoblastoma,視網膜母細胞瘤. Rb基因位于13q14.1，27個外顯子，編碼928個氨基酸的1

9、10kD蛋白質。 30%的視網膜母細胞瘤中可見包括Rb基因在內的DNA缺失，甚至染色體片段的缺失。 Rb蛋白是核蛋白，其功能是經過與轉錄因子E2F結合而抑制細胞周期。多種病毒的產物可以與Rb蛋白結合而釋放E2F因子。E2F也是轉錄因子，它具有促進其他細胞分裂相關基因表達的作用。NTMCGenetics五、腫瘤發(fā)生的遺傳學說五、腫瘤發(fā)生的遺傳學說1、單克隆來源學說： 腫瘤細胞群體來自單一細胞的克隆。 最初一個關鍵基因或一系列事件導致某一細胞向腫瘤方向轉化，構成不可控制的細胞增殖，最后構成腫瘤。學說的證明：1、女性G6PD基因在腫瘤中表現(xiàn)出均失活或均不失活。2、同一腫瘤一切細胞具有一樣的標志染色體。NTMCGenetics2、二次突變論學說： 細胞必需發(fā)生兩次突變才干構成腫瘤。遺傳性腫瘤的第一次突變發(fā)生在生殖細胞內，并遺傳給后代，后代體細胞又一次發(fā)生突變，使細胞轉化。學說的證明：遺傳性視網膜母細胞瘤遺傳性視網膜母細胞瘤分發(fā)性視網膜母細胞瘤分發(fā)性視網膜母細胞瘤雙側早發(fā)家族性單側晚發(fā)分發(fā)性二次突變論在其他腫瘤的研討