藥物合成擬膽堿藥PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計(jì)學(xué)1第1頁/共48頁第2頁/共48頁第3頁/共48頁.AChN1.NA , -R運(yùn)動神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng)N2-R.ACh.副交感神經(jīng)副交感神經(jīng).AChAChM-RN1第4頁/共48頁第5頁/共48頁第6頁/共48頁第7頁/共48頁第8頁/共48頁乙酰膽堿乙酰膽堿 Acetylcholine, Ach合成合成第9頁/共48頁CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerineSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2 HOCOOHNH2AcetylcholineOOCH3N+(CH3)3Acetylc

2、holinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3Acetic acidCholine第10頁/共48頁第11頁/共48頁第12頁/共48頁OHOH3CN+(CH3)3NNCH3MuscarineNicotine第13頁/共48頁藥理作用藥理作用激動激動M MR R 產(chǎn)生產(chǎn)生M M樣樣作用作用激動激動M MR R、N NR R 產(chǎn)生產(chǎn)生M M、N N樣樣作用作用 抑制心血管系統(tǒng)（心率減慢、血管擴(kuò)張、心肌收抑制心血管系統(tǒng)（心率減慢、血管擴(kuò)張、心肌收縮力減弱、血壓下降）縮力減弱、血壓下降） 興奮平滑?。ㄖ夤堋⑽改c道、子宮平滑肌）興奮平滑?。ㄖ夤堋⑽改c道、子宮平滑肌） 腺體分泌增加（汗

3、腺、支氣管腺、消化腺）腺體分泌增加（汗腺、支氣管腺、消化腺） 瞳孔括約肌和睫狀肌收縮瞳孔括約肌和睫狀肌收縮1. M1. M樣作樣作用用第14頁/共48頁 激動激動N1R：平滑肌收縮，腺體分泌增加平滑肌收縮，腺體分泌增加心臟收縮力增強(qiáng)，小血管收縮，血壓上升心臟收縮力增強(qiáng)，小血管收縮，血壓上升NA2. N2. N樣作用樣作用激動激動N2N2R R： 骨骼肌收縮骨骼肌收縮第15頁/共48頁第16頁/共48頁第17頁/共48頁OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3第18頁/共48頁OOCH3N+(CH3)3第19頁/共48頁第20頁/共48頁ON+O以兩個(gè)碳原子長度為最好若有甲基取代，N樣作用大為減

4、弱，M樣作用與乙酰膽堿相當(dāng)帶正電荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團(tuán)如乙基取代則活性降低，若三個(gè)乙基則為抗膽堿活性若有甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，延長作用時(shí)間，且N樣作用大于M樣作用被乙基或苯基取代活性下降五原子規(guī)則五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定氨甲酰基取代使酯鍵穩(wěn)定第21頁/共48頁名稱名稱 結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 乙酰膽堿乙酰膽堿Acetylcholine 醋甲膽堿醋甲膽堿Methacholine 口腔粘膜干燥癥；口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿卡巴膽堿Carb

5、achol 青光眼；縮瞳青光眼；縮瞳 氯貝膽堿氯貝膽堿Bethanechol 腹氣脹；尿潴留腹氣脹；尿潴留 OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3 Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3 Cl-OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3第22頁/共48頁CH3CH2N+(CH3)3OHONH2HCH2N+(CH3)3OH3CONH2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol第23頁/共48頁名稱名稱 結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 毒蕈堿毒蕈堿Muscarine 毛果蕓香堿毛果蕓香堿Pilocarpine 青光眼青光眼 檳榔堿檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲

6、藥，驅(qū)絳蟲藥，瀉藥瀉藥OH3CN+(CH3)3HONNOH3CCH3ONCH3OCH3O第24頁/共48頁NNOH3CCH3O第25頁/共48頁NNOH3CCH3OepimerizationNaOH, H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果蕓香酸鈉鹽異毛果蕓香堿第26頁/共48頁NNH3CCH3OOROR前藥前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性內(nèi)酯環(huán)水解開環(huán)，生成的羧基羥基分內(nèi)酯環(huán)水解開環(huán)，生成的羧基羥基分別酯化，脂溶性增強(qiáng)，制成前藥別酯化，脂溶性增強(qiáng)，制成前藥氨甲酸酯類似物氨甲酸酯類似物 ：長效：長效NNNOH3CCH3O第27頁/共48頁NSOCH3

7、NNSNOCH3CH3第28頁/共48頁第29頁/共48頁cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphorylcholineCa2+第30頁/共48頁第31頁/共48頁第32頁/共48頁第33頁/共48頁N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHN+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3ONHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CONHNHis-OCGluOS

8、erOHACh-AChE可逆復(fù)合物可逆復(fù)合物 乙酰化酶乙?；?廣義堿催化乙廣義堿催化乙酰化酶的水解?；傅乃?游離酶游離酶 第34頁/共48頁B(CH3)3N+OHA(CH3)3N+OCH3HO O SerAChE(CH3)3N+OCH3OAChE SerOH O SerAChEOH3C+AChE SerOH +OOHH3C第35頁/共48頁第36頁/共48頁第37頁/共48頁抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥易逆性易逆性難逆性難逆性季銨類季銨類氨甲酸酯類氨甲酸酯類有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類RN+CH3CH3CH3R3OCONR2R1XYPR1R2第38頁/共48頁第39頁/共48頁N+(CH3)3

9、Br - ONOH3CCH3第40頁/共48頁ONON+氨甲酸酯芳環(huán)部分季銨堿部分. X-X = -Br, -CH3SO4第41頁/共48頁N+(CH3)3 Br - HO第42頁/共48頁OH (CH3)2NOCN+(CH3)3 Br -HOSerO (CH3)2NOAChEN+(CH3)3 Br -O (CH3)2NOAChE-Ser-OH + H2OAChE-Ser-OH+第43頁/共48頁NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆堿Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三環(huán)環(huán)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)引引入入季季銨銨離離子子，增增強(qiáng)強(qiáng)與與酶酶的的結(jié)結(jié)合合，降降低低中中樞樞作作用用二二甲甲氨

10、氨基基甲甲酸酸酯酯更更穩(wěn)穩(wěn)定定第44頁/共48頁N+(CH3)3 Br - ONOH3CCH3 Br - NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br - +ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O. 2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨地美溴銨 Demecarium Bromide 第45頁/共48頁NNH2N(CH3)2 CH3ONO H3CCH3OCH3OCH3ON他克林他克林 Tacrine 多奈哌齊多奈哌齊 Donepezil 卡巴拉汀卡巴拉汀 Rivastigmine 第