藥物合成反應(yīng) 烴化反應(yīng)PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1Organic Reactions for Drug Synthesis第1頁/共69頁 SN1 SN2 E1 R SN1 SN2 E1 R第2頁/共69頁SOOHOOHSOOROORSOOArORO第3頁/共69頁C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普魯卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因第4頁/共69頁第5頁/共69頁第6頁/共69頁ROH+B+R XR-O-R+HRORO結(jié)論：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚結(jié)論：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚ROH+R XR-O-R+HXB第7頁/共69頁R-XRX慢+決定反應(yīng)速率R + ROHR-O-R快R-O

2、-R+ HH消旋產(chǎn)物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔鹵代烷、按SN1歷程第8頁/共69頁OHOHOOMeOHOHPh3CCl/Et2O/DMAP/DMFr.t. 12hOHOHOOMeOHOCPh3例如糖化學(xué)中保護(hù)糖環(huán)糖化學(xué)中保護(hù)糖環(huán)-6位羥基的方法位羥基的方法Clt-BuClSbF5/SO2ClF-70OtBuOH/iPr2NEt-80-0t-BuOBu-t100%第9頁/共69頁NNNNNN吡嗪pyrazine嘧啶pyrimidine噠嗪pyridazine第10頁/共69頁ROCXRHHRO+R-CH2-XRO-CH2R+X構(gòu)型翻轉(zhuǎn)從X的背面進(jìn)攻2第11頁/共69頁RIRBrRC

3、lRFRIRBrRCl當(dāng)R相同C-X極化度活性：成本：i）活性（ 鹵素的電負(fù)性）第12頁/共69頁當(dāng) X相 同 時(shí)ii）鹵 代 丙 烯 , 鹵 芐 鹵 代 烷 鹵 芳 烴 ArXClNO2O EtNO2+EtOHNaOH非 那 西 丁 中 間 體當(dāng) 鹵 代 烴 為 叔 鹵 代 烴 時(shí) ， 不 能 在 強(qiáng) 堿 下 反 應(yīng) ，易 消 除 HX， 可 在 中 性 或 弱 堿 性 下 反 應(yīng) 。CCH3CH3CH3+CH3-CCH2CH3B第一節(jié)第一節(jié) 氧原子上的烴化反應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng)第13頁/共69頁CH3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864 R-OHEt

4、OTlC6H6ROTlRXCH3CNR-O-R活性低的醇，可先制成其鈉鹽，再反應(yīng)改進(jìn)得Williamson醚合成法：將醇制成醇鉈，再進(jìn)行烴化CH3OCH2CH2OH +EtOTlCH3OCH2CH2OTlPhCH2CH2OCH2PhCH3CNCH3OCH2CH2OCH2Ph苯第一節(jié)第一節(jié) 氧原子上的烴化反應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng)第14頁/共69頁醇鈉、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH有機(jī)堿 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯 胺（DMA）、非質(zhì)子溶劑： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 無水條件下質(zhì)子性溶劑： ROX有助于R-CH2X 解離

5、，但是RO-易發(fā)生溶劑化， 因此通常不用質(zhì)子性溶劑第15頁/共69頁CH3CH3CCH2(H3C)3CXB-(H3C)3C+H3CCOCH3C2H5H3CABB: (CH3)3COH + C2H5X欲制備：A: (CH3)3CX+C2H5OH第16頁/共69頁CHOCH2CH2NCH3CH3PhPhABCH-BrPhPhHOCH2CH2NCH3CH3+AXy1產(chǎn) 物CHPhPh+OHBXy1產(chǎn) 物欲制備：ClCH2CH2N(CH3)2第一節(jié)第一節(jié) 氧原子上的烴化反應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng)第17頁/共69頁CH OC2H5H3CBAC6H5CCH3+ C2H5OHA:H消旋體欲制備CH OHCH3+

6、 C2H5BrB:活性強(qiáng)第一節(jié)第一節(jié) 氧原子上的烴化反應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng)第18頁/共69頁(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO 很 好 的 離 去 基 團(tuán)SOOOROR1 2CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制 備 方 法 :2CH3OHNaClH2ONaOHSO3ClCH3SO3CH3CH3+,：O第一節(jié)第一節(jié) 氧原子上的烴化反應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng)第19頁/共69頁注意事項(xiàng)： 磺酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基參與反應(yīng)，磺酸酯應(yīng)用廣，但磺酸為強(qiáng)酸，三廢污染Me2SO4 bp 188 (C2H5)2SO4 96/15mmHg p

7、H=89 遇酸或堿會(huì)分解 收率較高，成本適中，沸點(diǎn)高，反應(yīng)溫度較高ROH+(CH3)2SO4NaOH 滴加ROH+NaOH(CH3)2SO4滴加硫酸酯活性高于磺酸酯防止水解例CH2OHCHOCH2OCH3CH3CH2OC18H27CHOCH2OCH3CH3甘油 +丙酮TsOC18H27/KOHTolEtOH/HClCH2OC18H27CHOHCH2OH第一節(jié)第一節(jié) 氧原子上的烴化反應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng)第20頁/共69頁CHHCRHOROHROCH2CH2OH+CHHCRHOCHHCRHHObNuCRHCH2-OH+H+CHHCRHHONaaabRCH-CH2OH+第一節(jié)第一節(jié) 氧原子上的烴化反

8、應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng)第21頁/共69頁R-CH-CH2OR-CH-CHORORCHCH2ORORORCHCH2OROH+ROROH第一節(jié)第一節(jié) 氧原子上的烴化反應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng)第22頁/共69頁P(yáng)h-CH-CH2OPHCHCH2OCH3OHPH-CHCH2OHOCH3+ CH3OH+PhCHCH2OHOCH310%90%PHCHCH2OCH3OH+75%H2SO4CH3ONaref 5href 5h25%OOHOCH3CH3OH/H+80%Ph-CH-CH2O+ EtOHNaOHCH3CHCH2OEtOH80%第一節(jié)第一節(jié) 氧原子上的烴化反應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng)第23頁/共69頁環(huán)氧乙烷在催

9、化劑如四氯化錫及少量水存在下,聚合成聚乙二醇,聚乙二醇是水溶性產(chǎn)品H2CCH2OnSnCl4H2O少 量HO(CH2CH2O)nHH2CCH2OnRONaRO(CH2CH2O)nH聚乙二醇烷基苯醚OCH2OCOC17H33OHHOHOOHm(OH2CH2C)OO(CH2CH2O)nHO(CH2CH2O)pHCH2OCOC17H33OKOHH2O第一節(jié)第一節(jié) 氧原子上的烴化反應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng)第24頁/共69頁R-OH + CH2=CH-R烯 烴 反 位 的 R為 吸 電 子 基CO-CN-COOR-COOHCH3CH=CHCHCH3CH=CHCHC3H7OH +ONaOHOH3CC3H7OC

10、HCH2-CH45%CH3OCH2CH2CNOHHOCH2=CHCNZnCl2H+水 解OCH2CH2CNHOOHOO-CN-COOH環(huán) 合NaOCH390 1hCH3OH+CH2=CHCN第25頁/共69頁CF3SO2OR-SO3RR3OBF4用 來 烴 化 位 阻 醇ClCHCNC2H5n-C4H9OH/H2SO4甲苯 回 流COHOCH2CH2CHCH2OHTsOHOHOOH88%ClCCC2H5OC4H9CN第26頁/共69頁OHCONH2EtBr/NaOHHOOH+CH2=CH-CN(CH3)2SO4 、 (C2H5)2SO4兩個(gè)烴基只有一個(gè)烴基反應(yīng)OHH3COCHOMe2SO4Na

11、OHOEtCONH2HOOCH2CH2CNH3COMeOCHO特點(diǎn)：酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烴化試劑均可做酚的氧烴化試劑特點(diǎn)：酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烴化試劑均可做酚的氧烴化試劑第27頁/共69頁OH+Et2OH2CNNOCH3OHCOOHOHOMeCOOMeOHOMeCOOMeOMe2mol CH2N2過 量 CH2N2 第28頁/共69頁N C NPhOH+PhCH2OHDCCPhOCH2Ph+H2O100 第29頁/共69頁OOHOHOOHOOHOH3COOCH32CH2N2RTCOOMeOHOCH3OHCOOMeOHOHOHCH3ICOOMeOHOCH2PhOH

12、氯芐保護(hù)羥基PhCH2Cl/K2CO3分 子 內(nèi) 氫 鍵 在 較 溫 和 條 件 下 不 易 被 破 壞第30頁/共69頁第31頁/共69頁RX+NH3H3NCXRNH3XRNH2+NH4XNH3RX+RNH2R2NH2XR2NH+NH4XNH3RX+R2NHR3NHXR3N+NH4XNH3RX+R3NR4NX第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第32頁/共69頁b) 溶劑水 醇 苯 甲 苯 環(huán) 己 烷 DMFNH4Cl NH4NO3 NH4AcR相 同 時(shí) RIRBrRClRF一般RBr、 RCl加 入 RI發(fā) 生 分 子 的 鹵 素 置 換c)RXCl+2NH3NH2NH4Cl

13、+理論上 1:2 (實(shí)際1:56)a) 物料配比影響因素：影響因素：第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-烴化烴化第33頁/共69頁Gabriel反應(yīng)反應(yīng)NH3(過量)+RXRNH2CCOHOHOOCCNHNHOONH3+OOONHOOKOHN-KOON-ROORXNH2NH2 H2OHCl H2O+RNH2+RNH2封 管 加 熱NONHRNH第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第34頁/共69頁CCOONCH2CH2NCCOOCCOONR+BrCH2CH2BrHCl H2OH2NCH2CH2NH2第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第二節(jié)氮原子

14、上的烴化反應(yīng)第35頁/共69頁(CF3SO2)2O+PhCH2NH2CH2Cl2NaOHn-C7H15PhCH2NSO2CF3C7H15-nNaH/DMF100 3hPhCH=N-C7H15-n10%HCl/THF 3hTEA三乙胺n-C7H15NH2PhCH2NHSO2CF3第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第36頁/共69頁NNNNNNNN+ RX環(huán) 六 亞 甲 基 四 胺 （ 烏 洛 托 品 ）RX氯霉素中間體的合成 書上72頁第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第37頁/共69頁R-CH RONH3CONH3HRRCOHNH2HRRC=NHRHRR-CH-NH

15、2HRHR-CH-NH2HRH2-H2O醛或酮在還原劑存在下與醛或酮在還原劑存在下與NH3、伯胺、仲胺的反應(yīng)，氮上引入烷伯胺、仲胺的反應(yīng)，氮上引入烷基的反應(yīng)基的反應(yīng) 第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第38頁/共69頁RCH=NH+RCHNH2R-C-NHCH3RNH2(RCH3)2NH+NH2H2(RCH3)3N+NH3H2(RCH3)2NH+RCH=NH(RCH3)2NCH-RNH2 特特 點(diǎn)點(diǎn)（2）N上引入的碳數(shù)與醛酮的碳數(shù)一致上引入的碳數(shù)與醛酮的碳數(shù)一致（3）低級(jí)脂肪醛與）低級(jí)脂肪醛與NH3 在在H2/Ni條件下，得混合物（當(dāng)條件下，得混合物（當(dāng)C4，得伯胺，因?yàn)槲蛔璧挠?/p>

16、響得伯胺，因?yàn)槲蛔璧挠绊懀?）反應(yīng)活性：醛）反應(yīng)活性：醛酮酮 脂肪族脂肪族芳香族芳香族 無立體位阻無立體位阻有立體位阻有立體位阻（1 1）催化劑催化劑Na/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HCl金 屬 復(fù) 氫 化 合 物 LiAlH4 NaBH4HCOOH常 用H2/Ni一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-烴化烴化第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第39頁/共69頁NH3+PhCHOH2/Raney NiPhCH2NH2+(PhCH2)2NHC2H5OHCOCH3+NH3HCOOHC-CH3NH2一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-烴化烴化第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第二

17、節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第40頁/共69頁2 2 仲胺的制備仲胺的制備仲鹵代烴與仲鹵代烴與NHNH3 3、伯胺反應(yīng)得仲胺伯胺反應(yīng)得仲胺H3CH3CCHINH3+H3CH3CCH2NH2 2） 還原烴化（芳香醛效果好）還原烴化（芳香醛效果好）當(dāng)芳香醛與氨的摩爾比為當(dāng)芳香醛與氨的摩爾比為2 2：1 1時(shí)，以蘭尼鎳為還原劑主要的仲胺時(shí)，以蘭尼鎳為還原劑主要的仲胺NH3+ 2CHOMeCH2CH2MeNH+CH2NH2MeH2/R NiMe85%4%一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-烴化烴化第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第41頁/共69頁(n-Pr)2NH+H2C=CHCN(n-Pr)

18、2NHCH2CH2CNNH2+n-BuBrLiN-Br-n2+LiBrNHCONH2HCHO/CH3OHNi/H2NCH3COH2N一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-烴化烴化第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)第42頁/共69頁RX+ArHAlCl3Ar-R 第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)第43頁/共69頁CCH3CH3H3CCl+AlCl3CCH3CH3H3CAlCl4CCH3CH3H3C+ AlCl4HCH(CH3)2AlCl4C(CH3)3+HX+AlCl3一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng) (付付-克反應(yīng)克反應(yīng)第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原

19、子上的烴化反應(yīng)第44頁/共69頁一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng) (付付-克反應(yīng)克反應(yīng)第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)第45頁/共69頁可被 烴 化OCH3NO2因?yàn)镹H2+AlCl3NH2 AlCl3一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng) (付付-克反應(yīng)克反應(yīng)第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)第46頁/共69頁a 活 性 順 序 AlCl3FeCl3SnCl4BF3ZnCl2 HFH2SO4H3PO4根 據(jù) RX種 類 ,ArH結(jié) 構(gòu) ,選 擇 Cat用 量如 PhCH2Cl,ZnCl2少 量 ;CH3X、 AlCl3用 量 大 5-10%b 最

20、常 用 , 但 并 不 是 萬 能 的 , 不 能 用 于 P h - O H 烴 化A rO H + A lC l3+ H C lA rO A lC l2c 烯烴和醇的烴化劑,一般用酸(質(zhì)子酸)作催化劑RCH2OHH+-H2OCH2=CH-CH3CH3CHCH3H+RCH2OH2R-CH2一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng) (付付-克反應(yīng)克反應(yīng)第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)第47頁/共69頁a 當(dāng)芳烴為 液體時(shí),可過量作為 溶劑,如苯b 非極性 溶劑：CS2,CCl4,四氯乙烷等c 中等級(jí)性溶劑二氯乙烷，四氯乙烷等d 硝基苯、硝基甲烷都可作為反應(yīng)溶劑一、芳環(huán)上的烴化

21、反應(yīng)一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng) (付付-克反應(yīng)克反應(yīng)第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)第48頁/共69頁CH3CH2CH2ClAlCl3+CH2CH2CH3CH2(CH3)2+-6 5h35 5h3:22:34 4 副反應(yīng)副反應(yīng)一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng) (付付-克反應(yīng)克反應(yīng)第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)第49頁/共69頁H3CC H3C H3C H3C H3H3CC H3C l/A lC l30 C H3C l/A lC l31 0 0 重 排一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng) (付付-克反應(yīng)克反應(yīng)第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴

22、化反應(yīng)第50頁/共69頁CH3Cl/AlCl36O+CHCH COOHAlCl380 2h+NaOHAlCl33EtOHCCl4CH2CH2OHCH=CH2KOH 140CHCH2COOHC-ClC-OH一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng) (付付-克反應(yīng)克反應(yīng)第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)第51頁/共69頁H2CXYX, Y為 吸 電 子 基吸 電 子 能 力 ： -NO2 -CR RSO2- - CN -COOR PhOCH2COOEtCOOEtCHCCOOOEtOEtHCCCOOOEtOOEtR-HCCCOOOEtOEtB+ BHR-X反應(yīng)機(jī)理：1 活潑亞甲基化合

23、物的活潑亞甲基化合物的C-烴化烴化二、羰基化合物二、羰基化合物-位位C烴化烴化第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)第52頁/共69頁影響因素：影響因素： （1 1）堿和溶劑的選擇）堿和溶劑的選擇a 根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀b 如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，對(duì)于在醇中難于烴化的活性亞甲基如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，對(duì)于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶劑中加入化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶劑中加入NaH或金屬鈉，生成烯或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化醇鹽再烴化t-BuOK i-PrONa Et

24、ONa CH3ONa堿性：二、羰基化合物二、羰基化合物-位位C烴化烴化第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)1 活潑亞甲基化合物的活潑亞甲基化合物的C-烴化烴化第53頁/共69頁RX：B：H2CCOOEtCOOEt=1： 1： 1 蒸 出 生 成 醇 ， 再 加 入二、羰基化合物二、羰基化合物-位位C烴化烴化第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)1 活潑亞甲基化合物的活潑亞甲基化合物的C-烴化烴化第54頁/共69頁HCCOOEtCOOEtHCCOOEtCOOEt+BrPh2CCOOEtCOOEtOEtEtOCOEtOPh2CCOOEt+RONa+RXROR +NaX二、

25、羰基化合物二、羰基化合物-位位C烴化烴化第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)1 活潑亞甲基化合物的活潑亞甲基化合物的C-烴化烴化第55頁/共69頁-COCHR-COCXY活性小于活潑亞甲基化合物-COCH-COC-COCRB：R-XB：-COCH-COC-COC-COCRR-X+ HX堿 : 三 苯 甲 基 鈉 (鋰 )Ph3CNa, 丁 基 鋰 NaH、 NaNH2二 異 丙 基 氨 基 鋰 (i-Pr)2NLi環(huán) 己 基 異 丙 基 氨 基 鋰NLi(i-Pr)2二、羰基化合物二、羰基化合物-位位C烴化烴化第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)第56頁/共69頁二、羰基化合物二、羰基化合物-位位C烴化烴化第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)第57頁/共69頁R2CHCCH2ROCHRR2CHCOCHRRB：RXOLiR2CH=CCH3ROR2-CCCH2ROR RXR2CHCABB：二、羰基化合物二、羰基化合物-位位C烴化烴化第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)第58頁/共69頁H3COH3COH3COPh3CLi/MeOCH2C