藥物化學(xué)抗生素PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計(jì)學(xué)1概述概述第1頁/共127頁第2頁/共127頁第3頁/共127頁第4頁/共127頁 內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 如青霉素，頭孢菌素如青霉素，頭孢菌素 四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素 如四環(huán)素、土霉素如四環(huán)素、土霉素 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素 如鏈霉素、卡那霉素如鏈霉素、卡那霉素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 如紅霉素如紅霉素 氯霉素類氯霉素類 如氯霉素如氯霉素 其他類其他類抗生素的分類抗生素的分類第5頁/共127頁第6頁/共127頁第一節(jié)第一節(jié) 內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素第7頁/共127頁 內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)（一）概述（一）概述NHO第8頁/共127頁 內(nèi)酰胺類抗生素的內(nèi)酰胺

2、類抗生素的基本結(jié)構(gòu)類型基本結(jié)構(gòu)類型NSRCONHCH3CH3COOHXOHX=H or OCH3NSRCONHCH2AOCOOHHHHA= H or OCOCH3青霉素類 頭孢菌素類123456712345678第9頁/共127頁NSRCONHCH2AOCH3OCOOHH頭霉素類第10頁/共127頁 內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素的基本結(jié)構(gòu)類型的基本結(jié)構(gòu)類型NO碳青霉烯-2ONCOOHSNH2HOCH3硫霉素第11頁/共127頁NSO青霉烯第12頁/共127頁NOO氧青霉烷ONOCOOHHCH2OH克拉維酸（棒酸）第13頁/共127頁ON單環(huán)類CHCH2CH2OHOOCH2NCCONHNOCHC

3、OOHOHNOH諾卡霉素第14頁/共127頁（二）、青霉素類（二）、青霉素類第15頁/共127頁第16頁/共127頁1、概述、概述OHOCOOHHNSRCONHCH3CH3COOHHHNSRCONHCH2AH青霉素類 頭孢菌素類1234567123456782S，5R，6R6R，7R第17頁/共127頁n 噻唑（噻嗪）環(huán)折疊成噻唑（噻嗪）環(huán)折疊成L L型型第18頁/共127頁第19頁/共127頁各各種種天天然然青青霉霉素素的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)和和抗抗菌菌活活性性（IU/mg）OHHNSRCONHCH3CH3COOHH12345672S，5R，6R名稱 R 抗菌活性 F CH3CH2CH=CHCH216

4、00GCH21666（Na）1600（K）XCH2HO900KCH3（CH2）62300二氫FCH3（CH2）41610VOCH21600OCH2=CHCH2SCH2第20頁/共127頁抗革蘭氏陽性菌感染的首選藥物抗革蘭氏陽性菌感染的首選藥物NSCH3CH3COOHHOHONH第21頁/共127頁2、性質(zhì)、性質(zhì)（1）酸性）酸性一般的羧酸一般的羧酸 Pka 4-6PG PkaOHHNSRCONHCH3CH3COOHH12345672S，5R，6R第22頁/共127頁個親核部分（個親核部分（N N）OHHNSRCONHCH3CH3COOHH12345672S，5R，6R第23頁/共127頁NSCH

5、3CH3COOHHOHNHOpH 2 or HgCl2NHONSCH3CH3COOHOHOHNHOOHOONHOOCO2PG在酸性條件下的不穩(wěn)定性青霉酸青霉醛青霉醛酸H2O-CO2NSCH3CH3COOHNHOH青霉噻唑酸HNH2OOHHS青霉胺第24頁/共127頁青霉二酸NSCH3CH3COOHHOHNHOpH PG在酸性條件下的不穩(wěn)定性4NNSCOOHHOHONOOH+HNH2OOHHS青霉醛青霉胺第25頁/共127頁NSCH3CH3COOHHOHNHOPG在堿性和酶條件下的不穩(wěn)定性NOOH+HNH2OOHHS堿或酶HOO-NSCH3CH3COOHNHOHCO2HgCl2青霉酸青霉噻唑酸I

6、2NSCH3CH3COOHNHONSCH3CH3COOHNHOEnzNHOOH-第26頁/共127頁（3）重金屬離子催化）重金屬離子催化 重金屬離子重金屬離子如如Zn 2+、Cu 2+、Pd 2+不僅在堿性不僅在堿性條件下催化條件下催化PG失失活，而且也可以在活，而且也可以在中性條件下催化失中性條件下催化失活活OHHNSRCONHCH3CH3COOHH1234567M+OH-第27頁/共127頁抗原決定簇HOO-NSCH3CH3COOHNHO第28頁/共127頁3、結(jié)構(gòu)改造或修、結(jié)構(gòu)改造或修飾飾 與丙磺舒合用與丙磺舒合用與有機(jī)胺成鹽（普魯卡因青霉素）與有機(jī)胺成鹽（普魯卡因青霉素）青霉素羧基酯化

7、青霉素羧基酯化HOOCSO2NC3H7C3H7丙磺舒NSCH3CH3COOCH2COCH3HOHNHO第29頁/共127頁4、半合成青霉素、半合成青霉素 半合成青霉素的工作，是基于半合成青霉素的工作，是基于19591959年從年從PGPG的發(fā)酵液中分離到的發(fā)酵液中分離到6-6-氨氨基青霉烷酸（基青霉烷酸（6-APA6-APA）NSH2NCH3CH3COOHHOH6-APAOHHNSRCONHCH3CH3COOHH12345672S，5R，6R第30頁/共127頁（1）、耐酸青霉素）、耐酸青霉素NSCH3CH3COOHHOHRNHONSCH3CH3COOHHOHNHOO青霉素V第31頁/共127

8、頁NSCH3CH3COOHHOHNHORR： C6H5OCH2 PV非奈西林C6H5OCHCH3C6H5OCHC2H5丙匹西林C6H5OCHN3阿度西林 返回第32頁/共127頁-碳原子上引入吸電子基碳原子上引入吸電子基第33頁/共127頁(2)、耐酶青霉素、耐酶青霉素 早在早在19401940年，人們就發(fā)現(xiàn)某些微生年，人們就發(fā)現(xiàn)某些微生物可以產(chǎn)生一種酶，使物可以產(chǎn)生一種酶，使PGPG失效，這種酶失效，這種酶后來被通稱為后來被通稱為 內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶，在尋找耐，在尋找耐酶青霉素的研究中，首先發(fā)現(xiàn)三苯甲基酶青霉素的研究中，首先發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素對青霉素對 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。第34頁/共

9、127頁三苯甲基青霉素三苯甲基青霉素NSCH3CH3COOHCONHOH第35頁/共127頁返回NSCH3CH3COOHOHRCONHR： （C6H5）3C三苯甲基青霉素OCH3OCH3甲氧西林OC2H5奈夫西林第36頁/共127頁異惡唑類青霉素異惡唑類青霉素返回NSCH3CH3COOHOR1R2NOCONHCH312345R1 R2H H 苯唑西林 Cl H 氯唑西林Cl Cl 雙氯西林Cl F 氟氯西林第37頁/共127頁第38頁/共127頁(3)、廣譜青霉素、廣譜青霉素19481948年從頭孢霉菌的發(fā)酵液中分離得到，年從頭孢霉菌的發(fā)酵液中分離得到，發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)PNPN對于革蘭氏陽性菌的作用低

10、于對于革蘭氏陽性菌的作用低于PGPG，但對革蘭氏陰性菌的作用強(qiáng)于，但對革蘭氏陰性菌的作用強(qiáng)于PGPGNSCH3CH3COOHO-OCCH（CH2）3CONHO+NH3PN（阿地西林）第39頁/共127頁NSCH3CH3COOHRCONHOR：CHNH2CHNH2HOAmpicillinCHCOOHAmoxillinCHCarbenicillin（羧芐西林）SO3HSulbenicillin（磺芐西林）CHCOOHSTicarcillin（替卡西林）（氨芐西林）（阿莫西林）第40頁/共127頁NSCH3CH3COOHONNCH3CH3HOHetacillin（海他西林）第41頁/共127頁 取代

11、氨芐青霉素的體外抗菌活性取代氨芐青霉素的體外抗菌活性NSCH3CH3COOHOCHCONHR*R 金葡菌（G+） 大腸桿菌（G-） 綠膿桿菌H 0.02 25 500MIC（ug/ml）Cl（D，L） 0.02 125 500CH3（D，L）0.05 2.5 500OH（D）0.05 5 500OH（L）0.1 25 500NH2（D）0.05 25 500 0.1 12.5 NH2（L）500 COOH（D，L）2.5 5 50SO3H（D，L）2.5 2.5 50第42頁/共127頁第43頁/共127頁雙酯結(jié)構(gòu)修飾（前體藥物，改善口服吸收性質(zhì)雙酯結(jié)構(gòu)修飾（前體藥物，改善口服吸收性質(zhì)）6-

12、位修飾（增加耐酶作用）位修飾（增加耐酶作用）NSCH3CH3COOCH2OCOC(CH3)3OCHCONHNH2NSCH3CH3COOHOSCHCONHCOOHOCH3匹氨西林替莫西林NSCH3CH3COOHOCHCONHNHHOHONNC2H5NHCHOOOO福米西林第44頁/共127頁二、頭孢菌素類二、頭孢菌素類 頭孢菌素是從青霉菌近源的頭頭孢菌素是從青霉菌近源的頭孢菌屬真菌中分離得到的含孢菌屬真菌中分離得到的含 內(nèi)酰內(nèi)酰胺并氫化噻嗪環(huán)的抗生素，天然的胺并氫化噻嗪環(huán)的抗生素，天然的頭孢菌素有頭孢菌素有3 3種，即頭孢菌素種，即頭孢菌素C C、N N、P P。其中頭孢菌素。其中頭孢菌素C C

13、 抗菌譜廣，毒性抗菌譜廣，毒性小。小。第45頁/共127頁D-a-氨基己二酸7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）1956年，從發(fā)酵液中分離得到年，從發(fā)酵液中分離得到頭孢菌素頭孢菌素CO-OCCH（CH2）3CONHO+NH3NSCOOHCH2OCOCH3頭孢菌素C第46頁/共127頁（1）、頭孢菌素）、頭孢菌素C： 1、G+的作用只有的作用只有PG的的百分之一，但對百分之一，但對G-的作用較的作用較強(qiáng)強(qiáng) 2、對酶和酸穩(wěn)定、對酶和酸穩(wěn)定 3、過敏反應(yīng)只有、過敏反應(yīng)只有PG的四的四分之一分之一 （2）比青霉素穩(wěn)定，原因）比青霉素穩(wěn)定，原因： 1、四元并六元環(huán)，張力、四元并六元環(huán)，張力小小 2、 內(nèi)酰胺酶

14、穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定OCOOHHNSRCONHCH2AH12345678抗原決定簇第47頁/共127頁第48頁/共127頁頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造著手點(diǎn)著手點(diǎn) ONRCONHSCOOHCH2OCOCH3H12345678第49頁/共127頁1 1、7 7位取代基，位取代基，3 3位位雜環(huán)的引入雜環(huán)的引入第50頁/共127頁第一代第一代ONSCOOHCH2R2R1CONHR1 R2 SSOCOCH3NNNNNCH2NNSCH3S頭孢噻吩頭孢噻啶頭孢唑啉第51頁/共127頁2 2、具氨芐側(cè)鏈的頭孢菌素、具氨芐側(cè)鏈的頭孢菌素第52頁/共127頁第二代第二代ONSCOOHR2R1 R2 R1C

15、HCONHNH2CH3HOCH3ClCH3HONNNCH2S頭孢氨芐頭孢羥氨芐頭孢克羅頭孢拉定羥氨芐唑頭孢（頭孢孟多）第53頁/共127頁3 3、氨噻肟類、氨噻肟類第54頁/共127頁增加親和力耐酶氨噻肟結(jié)構(gòu)氨噻肟結(jié)構(gòu) ONSCOOHCH2OCONH2OCONHNOCH3頭孢呋新ONSCOOHRNSCNH2NOCH3CONH12345第55頁/共127頁第三代第三代最好的藥代最好的藥代動力學(xué)性質(zhì)動力學(xué)性質(zhì)ONSCOOHRNSCNH2NOCH3CONHRCH2OCOCH3CH3NNNNCH2SCH3NNNOHCH3CH2SO頭孢噻肟頭孢唑肟頭孢甲肟頭孢曲松第56頁/共127頁NORAr（O7-A

16、CA）NAr（ORO7-ACA）順式有效反式第57頁/共127頁ONR1CONHSCOOHR2R1 R2NSCNH2NOCH2COOHNSCNH2CH=CHNOC（CH3）2COOHNSCNH2HCH2COOHCH2NH頭孢克肟頭孢他啶頭孢噻騰第58頁/共127頁第四代第四代ONSCOO-CH2RNSCNH2NOCH3CONHRNNCH3NCONH2頭孢匹羅頭孢吡肟頭孢克定第59頁/共127頁4 4、甲氧頭孢菌素類、甲氧頭孢菌素類第60頁/共127頁對對 內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定OHOCCH（CH2）3CONHNH2ONSCOOHCH2OCOCH3OCH3頭霉素C第61頁/共127頁O

17、NSCOOHCH2OCONH2OCH3ONNCCH2SCH2CONHSCOOHOCH3SCH2CONH頭孢西丁CH2SNNNNCH3頭孢美唑ONSCOOHOCH3CH2SNNNNCH3C=CHOOCH2NCOSSCHCONH頭孢替坦第62頁/共127頁5 5、氧頭孢菌素類、氧頭孢菌素類第63頁/共127頁ONOCOOHOCH3CH2SNNNNCH3ONF2CHSCH2CONHOCOOHOCH3CH2SNNNNCH2CH2OHHOCHCONHCOOH拉他頭孢氟莫頭孢第64頁/共127頁6 6、碳頭孢烯類、碳頭孢烯類 第65頁/共127頁ONSCOOHNH2頭孢克羅ClCHCONHONCOOHCH

18、2ClOCH3CHCONHNH2氯碳頭孢第66頁/共127頁1 1、7 7位側(cè)鏈部分決定位側(cè)鏈部分決定抗菌譜抗菌譜2 2、7 7位位a-a-取代基影響取代基影響藥物對藥物對 內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性的穩(wěn)定性3 3、5 5位位S S用用C C、O O代，代，影響抗菌效力影響抗菌效力4 4、3 3位取代基影響位取代基影響抗菌效力和藥物動抗菌效力和藥物動力學(xué)性質(zhì)力學(xué)性質(zhì)ONRCONHSCOOHCH2OCOCH3H12345678第67頁/共127頁三、三、 內(nèi)酰胺類抗生素抗內(nèi)酰胺類抗生素抗菌增效劑菌增效劑（ 內(nèi)酰胺酶抑制劑）內(nèi)酰胺酶抑制劑）第68頁/共127頁第69頁/共127頁第70頁/共127頁

19、氧青霉烷類氧青霉烷類ONOCOOHHCH2OH克拉維酸（棒酸）第71頁/共127頁第72頁/共127頁（亞胺培南）碳青霉烯類碳青霉烯類ONCOOHSR1R2CH3R1 R2NH2OHOHNHCH=NHNHCOOCH3H硫霉素伊米配能乙基硫霉素第73頁/共127頁3、（青霉烷砜酸）（青霉烷砜酸）特點(diǎn)：特點(diǎn)：1、與芐青霉素、氨芐西林聯(lián)合應(yīng)用，可以明顯增效、與芐青霉素、氨芐西林聯(lián)合應(yīng)用，可以明顯增效 2、與棒酸比，穩(wěn)定性提高，抑制、與棒酸比，穩(wěn)定性提高，抑制 內(nèi)酰胺酶活性稍差內(nèi)酰胺酶活性稍差 3、口服吸收較差、口服吸收較差ONSCOOHCH3CH3OO舒巴坦第74頁/共127頁ONSCOOCH2OO

20、CCH3CH3OONSNHCOCHCH3CH3NH2O舒他西林ONSCOOHOONNN他唑巴坦第75頁/共127頁四、單環(huán)四、單環(huán) 內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺類抗生素類抗生素第76頁/共127頁CHCH2CH2OHOOCH2NCCONHNOCHCOOHOHNOH諾卡霉素A第77頁/共127頁CCONHNOCCOOHCH3CH3NSH2NNOCH3SO3H氨曲南第78頁/共127頁CCONHNNSH2NNOCH2OCONH2SO3HOCH2COOH卡蘆莫南第79頁/共127頁第二節(jié)第二節(jié)四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素第80頁/共127頁第81頁/共127頁1 1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第82頁/共127頁OHOOH

21、OCONH2OHH3CN（CH3）2OHR1RBCD1234567891011124aR R1Cl HHOHHH金霉素土霉素四環(huán)素OHA第83頁/共127頁 1）氫化駢四苯，）氫化駢四苯，A、B、C、D四個環(huán)不在同一個平面上，四個環(huán)不在同一個平面上，A 和和B、C、D形成褶皺形成褶皺 2）分子內(nèi)多個氫鍵）分子內(nèi)多個氫鍵 3）6-OH 型，型，CH3 型型 4-N（CH3）2 型型OHOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OHR1RBCD1234567891011124aOHA第84頁/共127頁2 2、性質(zhì)、性質(zhì)1）四環(huán)素類）四環(huán)素類化合物為兩性化合物為兩性化合物，不溶化合物，不溶于水，但

22、可以于水，但可以溶于酸或堿溶于酸或堿OHOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OHBCD1234567891011124a四環(huán)素OHA第85頁/共127頁2）穩(wěn)定性）穩(wěn)定性第86頁/共127頁脫水物脫水物酸性條件（酸性條件（PH2）下的下的不穩(wěn)定性不穩(wěn)定性O(shè)HOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OHR1RABCD6OHOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OH2AHR1RBCD6H+PH =2H2OOHOOHOCONH2OHN（CH3）2CH3R1RABCD6H+OHOOCONH2OHH3CN（CH3）2OHAR1RBCD6OHOHOHOH+5a第87頁/共127頁內(nèi)酯物內(nèi)酯物堿

23、性條件下的不穩(wěn)定性堿性條件下的不穩(wěn)定性O(shè)HOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OHR1RABCD6OHOH-OHOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2R1RABCD6OHO-OHOHOCONH2OHH3CN（CH3）2O-R1RABDOHOOHO-OCONH2OHH3CN（CH3）2OR1RABDOHOOHOOCONH2OHH3CN（CH3）2OR1RABDOHO第88頁/共127頁差向異構(gòu)體差向異構(gòu)體弱酸性條件下（弱酸性條件下（PH2-6）的不穩(wěn)定性的不穩(wěn)定性差向異構(gòu)化的難易順差向異構(gòu)化的難易順序：土霉素，四環(huán)素序：土霉素，四環(huán)素，金霉素，金霉素OHOOHOCONH2OHH3CN（

24、CH3）2OHR1RABCD6H+PH =2OHOHOOHOCONH2OHH3CNH（CH3）2OHR1RABCD6OH-6OHOOHCONH2OHH3COHOHR1RABCD6OHNH（CH3）2OHOOHCONH2OH3COHOHR1RABCD6OHNH（CH3）2HOHOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OHR1RABCD6OH44第89頁/共127頁和金屬離子反應(yīng)和金屬離子反應(yīng)OHOOOCONH2OHH3CN（CH3）2OHBCD1234567891011124aOHAMn+第90頁/共127頁3 3、半合成四環(huán)素類、半合成四環(huán)素類第91頁/共127頁OHOOHOCONH2OHH

25、3CN（CH3）2OHR1RBCD1234567891011124aOHA第92頁/共127頁1 1、C6 -C6 -羥基的除去羥基的除去- 抗菌作用增強(qiáng)，對四環(huán)素耐藥菌有效，長效抗菌作用增強(qiáng)，對四環(huán)素耐藥菌有效，長效OHOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OHOH脫氧土霉素（多西環(huán)素）OHOOHOCONH2OHN（CH3）2OHCH2OH甲烯土霉素第93頁/共127頁2 2、C6 C6 甲基的除去甲基的除去-對抗對抗菌活性影響不大菌活性影響不大OHOOHOCONH2OHN（CH3）2OHOH去甲四環(huán)素第94頁/共127頁3 3、C6 -C6 -羥基、羥基、C6 C6 甲基同甲基同時除去

26、時除去OHOOHOCONH2OHN（CH3）2OH去甲氧四環(huán)素第95頁/共127頁4 4、C6 -C6 -羥基、羥基、C6 C6 甲基同甲基同時除去，時除去，C7C7引入二甲氨基引入二甲氨基四環(huán)素類中四環(huán)素類中作用最強(qiáng)的作用最強(qiáng)的OHOOHOCONH2OHN（CH3）2N（CH3）2OH米諾環(huán)素第96頁/共127頁5 5、C2C2取代基的改變?nèi)〈母淖?增加增加藥物的親水性藥物的親水性O(shè)HOOHOCONHCH2NHCH2COOHOHN（CH3）2OHCH3OHOH甘氨環(huán)素第97頁/共127頁OHOOHOCONHCH2OHN（CH3）2OHCH3OHNOOH嗎啉環(huán)素第98頁/共127頁OHOO

27、HOCONHCH2OHN（CH3）2OHNOOH嗎啉強(qiáng)力霉素CH3第99頁/共127頁6 6、6 6位以位以S S代替代替-抗菌活性增強(qiáng)，抗菌活性增強(qiáng)，長效，可以口服長效，可以口服SOHOOHOCONH2OHN（CH3）2OH硫代四環(huán)素第100頁/共127頁第三節(jié)第三節(jié)氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素第101頁/共127頁第102頁/共127頁OHNHCNH2OHOOHNHCH3HOONHCNH2NHNHOCH3HOOHCOOHHOH2C鏈霉素N-甲基葡萄糖胺鏈霉糖 鏈霉胍鏈霉素發(fā)現(xiàn)于鏈霉素發(fā)現(xiàn)于19441944年，是第一代氨基糖苷類抗生素，年，是第一代氨基糖苷類抗生素，由一分子由一分子鏈霉胍

28、鏈霉胍和一分子和一分子鏈霉雙糖胺鏈霉雙糖胺結(jié)合而成，臨床結(jié)合而成，臨床上用于各種結(jié)核病，對泌尿道感染、敗血癥也有效，上用于各種結(jié)核病，對泌尿道感染、敗血癥也有效，缺點(diǎn)對第八對腦神經(jīng)的損害。缺點(diǎn)對第八對腦神經(jīng)的損害。第103頁/共127頁 卡那霉素含有卡那霉素含有A A，B B，C C三個組分，三個組分， A A組分為主要成組分為主要成分，常為硫酸鹽。臨床上用于敗血癥、心內(nèi)膜炎和尿路分，常為硫酸鹽。臨床上用于敗血癥、心內(nèi)膜炎和尿路感染等，對腎臟有一定的毒性。為了克服耐藥性，可以感染等，對腎臟有一定的毒性。為了克服耐藥性，可以在氨基的位置進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，將氨基羥丁?；敕肿釉诎被奈恢眠M(jìn)行結(jié)構(gòu)改造

29、，將氨基羥丁?；敕肿咏Y(jié)構(gòu)中，得到阿米卡星，對結(jié)構(gòu)中，得到阿米卡星，對KanamycinKanamycin耐藥的綠膿桿菌耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌和金葡菌均有顯著作用。、大腸桿菌和金葡菌均有顯著作用。CH2OHHOH2NOHOOHONH2ROOHOOHOHCH2NH2Kanamycin AR： NH2NHCOCH（CH2）2NH2OHAmikacin（阿米卡星）第104頁/共127頁第四節(jié)第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第105頁/共127頁 大環(huán)內(nèi)酯類化合物是由鏈霉菌產(chǎn)大環(huán)內(nèi)酯類化合物是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，結(jié)構(gòu)中有一生的一類弱堿性抗生素，結(jié)構(gòu)中有一個帶有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的個帶有內(nèi)酯

30、結(jié)構(gòu)的十四或十六元環(huán)十四或十六元環(huán)，通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-6-去氧糖縮合而成的堿性苷。去氧糖縮合而成的堿性苷。概述概述第106頁/共127頁 1952 1952年臨床使用的第一個大環(huán)年臨床使用的第一個大環(huán)內(nèi)酯類化合物是內(nèi)酯類化合物是紅霉素紅霉素 紅霉素由紅色鏈絲菌產(chǎn)生，包紅霉素由紅色鏈絲菌產(chǎn)生，包括括A A、B B、C C，通常指成分，通常指成分A A， B B、C C被視為雜質(zhì)被視為雜質(zhì)第107頁/共127頁紅霉內(nèi)酯環(huán)紅霉內(nèi)酯環(huán)脫氧氨基糖脫氧氨基糖紅霉糖紅霉糖OH3CHOCH3CH3C2H5OCH3OCH3OCH3OH12345678910111

31、213OOHN（CH3）2CH3OCH3OCH3OHCH3XORX RO H 紅霉素NOCH2O（CH2）2OCH3 H羅紅霉素OCH3克拉紅霉素14第108頁/共127頁 紅霉素的水溶性較小，紅霉素的水溶性較小，只能口服，酸性條件下不穩(wěn)只能口服，酸性條件下不穩(wěn)定，易被胃酸破壞定，易被胃酸破壞第109頁/共127頁紅霉素紅霉素A A的酸不穩(wěn)定性的酸不穩(wěn)定性（紅霉糖）（紅霉糖）OHOH3CCH3CH3678910H+H3CCH3CH3HO678910OH3CCH3CH3HOHOCH3678910O脫水11678910O11加成12OH3CHOCH3CH3CH3脫水H3CCH3CH3HOCH367

32、8910O1112紅霉胺+OHOCH3CH3OCH3克拉定糖第110頁/共127頁結(jié)構(gòu)改造和修飾結(jié)構(gòu)改造和修飾1、5位氨基糖的位氨基糖的2位位OH上成酯上成酯-不溶于水，但不溶于水，但對酸穩(wěn)定對酸穩(wěn)定第111頁/共127頁OH3CHOCH3CH3C2H5OCH3OCH3OCH3OH12345678910111213OORN（CH3）2CH3OCH3OCH3OHCH3XOR2R 藥物CO（CH2）16CH3 紅霉素硬酯酸酯COCH2CH3 依托紅霉素CO(CH2)2OCOCH2CH3琥乙紅霉素第112頁/共127頁2、對、對9位羰基和位羰基和6位羥基位羥基進(jìn)行保護(hù)進(jìn)行保護(hù)-對酸穩(wěn)定對酸穩(wěn)定第113頁/共127頁OH3CHOCH3CH3C2H5OCH3OCH3OCH3OH12345678910111213OOHN（CH3）2CH3OCH3OCH3OHCH3XORX RO H 紅霉素NOCH2O（CH2）2OCH3 H羅紅霉素OCH3克拉霉素第114頁/共127頁3、紅霉素肟經(jīng)貝克曼重、紅霉素肟經(jīng)貝克曼重排后擴(kuò)環(huán)成排后擴(kuò)環(huán)成15元環(huán)元環(huán)-對酸穩(wěn)定，感染組織有對酸穩(wěn)定，感染組織有高濃度高濃度第115頁/共127頁12345678910111213ON（CH3）2CH3OCH3OCH3OHCH3OH3CHOOHCH3CH3CH3OCH3OCH3OOHNCH