口腔科專業(yè)方案設計規(guī)范-化療

1、福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院口腔專業(yè)組 文件編號：KQ-DES-001-1.0 口腔癌化療藥物的臨床試驗方案設計規(guī)范起草人審核人批準人日 期日 期日 期頒布日期生效日期執(zhí)行日期 試驗前需得到SFDA同意進行臨床試驗的批文，參考申辦方提供的有關資料，查閱有關文獻，充分了解試驗藥物的結構特點、藥理作用特點、動物藥代動力學、 動物毒理作用、體內及體外作用、人體藥代動力學、人體耐受性試驗 及生物利用度等結果，參考國外文獻方法，擬出試驗方案或修改申辦方提供的試驗方案，最后與申辦方、其他研究中心及統(tǒng)計專家討論修改確定試驗方案的內容。一 試驗設計采用多中心、區(qū)組隨機化、盲法、對照試驗方法。二 對照藥的選擇根據試

2、驗藥物的類別及SFDA新藥審評的要求選擇合理的對照藥。陽性對照藥物應選用已在國內、外已上市應用，公認為安全、有效的化療藥物。三 病例數(shù)的設計根據試驗目的（優(yōu)效、等效、非劣效），參考相關資料，與統(tǒng)計學專家共同商討，根據統(tǒng)計學方法計算合理的并符合法規(guī)要求的病例數(shù)。四 疾病分期標準及評價4.1口腔癌臨床分期標準：采用UICC和AJCC的TNM臨床分期標準 4.1.1 T分期 T1：腫瘤最大徑2cm ；T2：腫瘤最大徑>2cm，但4cm ；T3：腫瘤最大徑>4cm；T4：腫瘤侵犯鄰近結構 4.1.2 N分期 N0：無區(qū)域淋巴結轉移；N1：同側耽擱淋巴結轉移，最大徑3cm ；N2：同側單個淋

3、巴結轉移，最大徑>3cm，但6cm ，或同側多個里那界轉移，最大徑均6cm ，或雙側或對側淋巴結轉移，最大徑6cm ；N3：轉移淋巴結最大徑>6cm 4.1.3 M分期 M0：無遠處轉移；M1：有遠處轉移 4.1.4 臨床分期 臨床I 期：T1N0M0 ；臨床II 期：T2N0M0 ；臨床III期：T1-3N1M0、T3N0M0 ；臨床IV期：T4N0-3M0、T1-4N0-3M1 五 病例選擇5.1 入選標準1) 年齡：2080歲。 2) 性別：男女不限。 3) 首診患者，均經病理活檢證實為鱗狀細胞癌。 4) 腫瘤部位：舌、口底、牙齦、頰黏膜、腭、磨牙后區(qū)。 5) 全身情況：全身

4、情況可以耐受制定的治療方案者，無手術禁忌癥，通過 X 線胸片、肝膽胰脾腎腹部B 超、全身骨骼核素掃描等排除遠處轉移。 6) 閱讀知情同意書，自愿參加該項目的RCT 并簽名的患者5.2 病例排除標準1) 對所研究的藥物或同類藥物相關品種過敏者；2) 全身情況差，不能耐受治療的患者：通過入院常規(guī)檢查，如三大常規(guī)、血生化檢查、心電圖、胸片等判斷全身情況，HB<60g/L、WBC<3.0×109/L 、PT<80×109/L 、血清肌苷>133umol/L 時，認為全身情況差，無法使治療順利進行，可建議采用其他治療的方法。患有嚴重的肝、腎、心血管、中樞神經系

5、統(tǒng)及造血系統(tǒng)疾患者；3) 有精神、神經系統(tǒng)疾患者；4) 妊娠、哺乳期婦女；5) 3月內參加過新藥臨床試驗者；6) 出現(xiàn)遠處轉移的患者M1，一般建議進行化療，而不納入本研究之列7) 拒絕接受治療患者，依從性差，無法使治療順利進行，研究者認為不應納入者。5.3 終止標準1) 受試者自行退出試驗；2) 出現(xiàn)嚴重不良反應不宜繼續(xù)用藥者；3) 緊急揭盲者；4) 主要研究者、倫理委員會、申辦方、國家或當?shù)厮幈O(jiān)局主管人員要求中 止臨床研究；5) 受試者撤回知情同意書；6) 其它原因需中止試驗者。5.4 剔除標準1) 嚴重違背試驗方案；2) 違反了納入/排除病例標準3) 受試者入組后未服用任何藥物；4) 受試

6、者服用了違禁藥物（如免疫治療藥物）、用藥依從差；5.5 病例的脫落與處理1) 在臨床試驗方案中應明確脫落的定義，同時對脫落病例盡可能的進行隨訪，跟蹤、記錄與報告。2) 當病例脫落后，研究者應盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由，記錄最后一次服藥時間，完成所有評價項目。3) 因過敏反應、不良事件、治療無效而退出試驗研究者，研究者應根據實際情況妥善安排受試者，以保障受試者的權益。六 給藥方案6.1 藥物 (1) 試驗藥：藥名，規(guī)格：，公司研制，批號：，有效期：，公司提供 (2) 對照藥：藥名，規(guī)格：，公司研制，批號：，有效期：，公司生產，公司提供。6.2 給藥方法(1) 試驗藥：給藥劑量、給藥方法(2)

7、對照藥：給藥劑量、給藥方法 給藥前須進行藥物的皮內試驗，無過敏方可使用。6.3 療 程 試驗藥物與對照藥物療程相同，均為一療程。6.4 藥物包裝6.5 合并用藥：對試驗研究過程中允許使用的藥物亦做出相應規(guī)定，尤其是在試驗研究過程中出現(xiàn)相應的急性癥狀和體征的處理。6.6 藥品管理1) 試驗前藥品管理試驗前，由申辦單位準備試驗用藥品(包括試驗藥和對照藥)。由統(tǒng)計分析單位按事先所產生的隨機數(shù)(盲底)對分裝好的試驗用藥品進行編碼，并與相應編號的應急信件一起送往各個試驗中心，并有相應的交接記錄。2) 試驗期藥品管理各中心應建立試驗藥品管理制度，指定一名專門的試驗用藥品管理員。藥品專柜上鎖、室溫保存。建立

8、專用的試驗用藥品登記表，記錄試驗用藥藥物編號、受試者姓名、發(fā)放日期、發(fā)放藥品數(shù)量、回收數(shù)量、藥品管理員簽字等。研究者在受試者入選后，從試驗用藥品管理員處領取試驗用藥品。藥品管理員按受試者的入選前后順序，按方案設計要求（例如：藥物編號從小到大的順序）逐例發(fā)給相應藥物；并在試驗用藥品登記表試驗用藥物庫存表中記錄相關信息。3) 試驗后藥品管理每位受試者治療結束時，研究者應詳實記錄該受試者的實際用藥數(shù)量；藥品管理員應保留好剩余藥品，在試驗用藥品登記表中作相應記錄，試驗結束時由申辦者集中回收銷毀。七 有效性與安全性觀察指標7.1 療效評價標準化療后2周對療效進行評價，具體標準參照WHO標準,CR+PR即

9、視為有效。1）CR：腫瘤完全消退,持續(xù)4w以上2）PR：腫瘤體積減小50以上，持續(xù)4w以上，無新的病變出現(xiàn)3）NC：腫瘤體積減小<50或者增大在25以內，持續(xù)4w以上，無新的病變出現(xiàn)4）PD：腫瘤增大25以上,有新的病變出現(xiàn) 。7.2 安全性檢測指標1）第1、2天要記錄24h尿量并檢測電解質。2）每三天應復查一次血常規(guī)3）每周復查一次肝腎功能4）對于患者出現(xiàn)的不適要隨時做心臟監(jiān)護和心電圖 八 臨床試驗步驟8.1 受試者篩選/入選1) 簽署知情同意書2) 病史采集：采集并記錄受試者的一般情況（性別、年齡等）、既往病史及治療史、過敏史、病因學檢查等。3) 基線篩選² 一般體格及生命

10、體征檢查（體溫、脈搏、血壓、心率及呼吸等）；² 疾病史、用藥史、手術史；² 心電圖檢查；² 血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖；4) 基線病情評估² 頭頸部CT/MRI、胸部CT、頸部及腹部B超、腫瘤定點（介紹方法）及測量、照相。² 體力狀況評估：統(tǒng)一采用Karnofsky評分系統(tǒng)進行評估，60分納入研究組。² 患者對腫瘤的主觀評述：疼痛、吞咽困難、語言困難、張口困難等 。² 其他必要檢查情況。8.2 治療期（每日，病例觀察期）病例觀察期的受試者均為符合入選/排除標準，并按隨機號分配進入試驗組或對照組的患者。觀察期的工作步

11、驟如下：1) 記錄患者腫瘤病灶的臨床癥狀及病變范圍的變化。2) 血、尿常規(guī)、肝腎功能檢查：第1、2天要記錄24h尿量并檢測電解質。每三天應復查一次血常規(guī)。每周復查一次肝腎功能3) 其他必要的檢查，必要時。4) 記錄用藥及伴隨用藥情況。5) 記錄用藥期間發(fā)生的不良事件和嚴重不良事件。6) 記錄受試者完成試驗情況，若有中止、脫落，記錄原因和最后一次用藥日期。7) 確定完成本次觀察的內容，研究者簽名并簽署日期。8.3 治療結束隨訪（治療結束后1-2d及14d）1) 治療結束后1-2日檢查² 一般體格及生命體征檢查。² 血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能及腎功能。² 記錄患者腫瘤病灶

12、的臨床癥狀及病變范圍的變化。² 心電圖檢查。² 其他必要的檢查：必要時。² 總結用藥期間發(fā)生的不良事件和嚴重不良事件。² 藥物清點：總結試驗用藥及伴隨用藥情況，回收保存剩余藥品。² 總結完成方案情況。² 確定完成觀察的內容，研究者簽名并簽署日期。² 對療效進行總體評定。2) 治療結束后14日復查² 記錄患者腫瘤病灶的臨床癥狀及病變范圍的變化。² 若出現(xiàn)不良事件，或治療前正常而結束后1日實驗室檢查異常且具 臨床意義者，則根據需要增加相關檢查次數(shù)，進行追蹤復查。九 療效評價及評價標準9.1 臨床療效評價化療后

13、2周對療效進行評價，具體標準參照WHO標準,CR+PR即視為有效。² CR：腫瘤完全消退,持續(xù)4w以上² PR：腫瘤體積減小50以上，持續(xù)4w以上，無新的病變出現(xiàn)² NC：腫瘤體積減小<50或者增大在25以內，持續(xù)4w以上，無新 的病變出現(xiàn)。² PD：腫瘤增大25以上,有新的病變出現(xiàn) 。十 安全性評價10.1 不良事件的觀察1) 臨床不良事件：認真觀察所有受試者在臨床研究期間發(fā)生的任何不良事件，及時記錄其臨床表現(xiàn)、嚴重程度、發(fā)生時間、持續(xù)時間、處理方法及預后等，并判定其與試驗藥物之間的相關性。2) 化驗檢查結果異常：用藥后出現(xiàn)檢查結果異常且有臨床意

14、義者，應密切隨訪觀察，并判定其與試驗藥物之間的相關性。若與受試藥物相關，追蹤復查直到恢復正?；蜻_到入組時的基礎值。 10.2 不良事件（AE）嚴重程度評定標準：對每個病例報告進行AE嚴重程度分級，按輕、中、重度三級分類：輕度：指輕微的反應，癥狀不發(fā)展，一般無需治療。中度：指AE癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)有中度損害。重度：指重要器官或系統(tǒng)功能有嚴重損害，縮短或危及生命。10.3 不良事件（AE）與試驗藥物關系判斷標準根據藥物與不良事件因果關系判斷標準，將不良事件與受試藥物應用的相關性分為5級，即肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、肯定無關。并將肯定有關、很可能有關、可能有關均列為藥物不良反應

15、。將藥物不良反應病例數(shù)總和作為分子，全部可供不良反應評價的入選病例作為分母，計算不良反應發(fā)生率。藥物不良反應因果關系判斷標準指標肯定有關很可能有關可能有關可能無關肯定無關合理的時間順序是是 是是否屬已知受試藥的反應類型是是是否否停用受試藥可改善是是是或否是或否否再用受試藥可重復出現(xiàn)是？否反應可有另外解釋否否是是是說明：？表示各種不允許再重復給藥；“可能無關”表示需進一步觀察再作評定。10.4 嚴重不良事件處理和報告方法 嚴重不良事件是指有下列情形之一者：需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。本試驗過程中若發(fā)生嚴重不良事件，無論是否與試驗及試驗藥物相關，應立即積極對癥搶救處理，盡可能減小患者的損失，及時通知主要研究者，并在24小時內報告：申辦單位；組長單位及倫理委員會；國家食品藥物監(jiān)督管理局；醫(yī)院所在地省食品藥物監(jiān)督管理局；如為組長單位，還需向參加單位進行通報。申辦單位和臨床負責單位聯(lián)系人及聯(lián)系電話見下表：單 位聯(lián)系人姓名電 話傳 真申辦方主研單位國家藥物監(jiān)督管理局藥物注冊司藥物研究監(jiān)督處