脊肌萎縮癥SMA的治療

1、脊肌萎縮癥脊肌萎縮癥SMA的治療的治療發(fā)病率：發(fā)病率：目前,SMA在全球新生兒發(fā)病率約1/6000-1/10000全人群致病基因攜帶率約為1/40-1/60中國人群的攜帶率約為1/424，估計(jì)中國每年新發(fā)患者數(shù)850總患者人數(shù)25000左右SMASMA概述概述疾病概述疾病概述脊髓性肌萎縮癥SMA (Spinal Muscular Atrophy)是一種罕見嚴(yán)重的致殘致死性神經(jīng)肌肉疾病,特點(diǎn)為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性導(dǎo)致患者進(jìn)行性的肌肉無力、萎縮;不影響認(rèn)知及智力SMASMA致病機(jī)制致病機(jī)制SMA是一種常染色體隱性疾病，主要與位于5號染色體上的兩個(gè)高度同源的基因SMN1和SMN2相關(guān)二者序列同源性99%，

2、僅存在5個(gè)堿基差異，其中在第7外顯子上的c.840的堿基差異（SMN1為C、SMN2為T）導(dǎo)致90%的SMN2 mRNA外顯子7被選擇性剪接，僅有10%的SMN2表達(dá)全長有功能SMN蛋白，SMN1可表達(dá)穩(wěn)定完整功能的SMN蛋白，所以SMN1決定疾病的發(fā)生，SMN2只是影響疾病的嚴(yán)重程度及發(fā)病時(shí)間；約95%的SMA患者存在著SMN1基因第7外顯子的純合缺失，且大部分是外顯子7、8同時(shí)缺失，只有少部分僅缺失外顯子7疾病分型疾病分型p 根據(jù)SMA 患者的運(yùn)動(dòng)能力，主要分為不可獨(dú)坐者（I型）、可獨(dú)坐者（II型）和可獨(dú)走者（III型）。p SMA是一種全身疾病，除了引起肌無力，還會影響兒童的呼吸功能、消

3、化功能、骨骼健康和營養(yǎng)狀態(tài)SMASMA分型分型SMASMA治療治療Wirth B.Spinal Muscular Atrophy：In the Challenge Lies a SolutionJ.Trends in Neurosciences，2021，44（4）.目前，目前，SMASMA治療指南涉及多學(xué)科方法，主要是改善多個(gè)系統(tǒng)和組織類型的功能但沒能針對導(dǎo)致疾病的治療指南涉及多學(xué)科方法，主要是改善多個(gè)系統(tǒng)和組織類型的功能但沒能針對導(dǎo)致疾病的蛋白質(zhì)缺乏（根本原因）的改善蛋白質(zhì)缺乏（根本原因）的改善SMASMA治療治療圍繞如何讓SMN蛋白水平升高而展開的SMA治療藥物的研究近幾年來取得了很大的

4、進(jìn)展目前經(jīng)FDA（Food and Drug Administration，美國食品藥品監(jiān)督管理局）上市批準(zhǔn)的藥物已有三種： Zolgensma Nusinersen（諾西那生鈉） Nusinersen（司利撲蘭）治療機(jī)理：治療機(jī)理：Zolgensma的原理是將人類SMN1基因的完整功能拷貝直接導(dǎo)入目標(biāo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞，以提高功能性SMN蛋白的水平Nusinersen和Risdiplam則是通過糾正SMN2基因的7號外顯子的剪接缺陷來形成正常功能的SMN蛋白以達(dá)到治療的效果NusinersenNusinersen（諾西那生鈉）（諾西那生鈉）Nusinersen （Spinraza）由美國渤健公司

5、推出，在2016 年12 月通過FDA審批，是FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)治療SMA 的藥物，2019年4月28日，諾西那生鈉注射液在中國上市。雖曾因“70萬元一針”在我國引發(fā)熱議，但在近日得到了納入醫(yī)保的好消息，并于2022年1月1日起正式開始執(zhí)行Nusinersen可用于治療嬰兒、兒童和成人等各階段SMA患者它是一種反義寡核苷酸（ASOs，antisense oligonucleotides）藥物，可以抑制hnRNPs（heterogeneousnuclear ribonucleoprotein，異質(zhì)核核糖核蛋白顆粒）與SMN2基因7號外顯子下游剪接沉默器的結(jié)合，使SMN2基因7號外顯子表達(dá)從而

6、增加SMN蛋白表達(dá)。該藥不能穿過血腦屏障，給藥方式為鞘內(nèi)注射。NusinersenNusinersen（諾西那生鈉）（諾西那生鈉） Gebauer F，Schwarzl T，J Valcrcel，et al. RNA-binding proteins in human genetic diseaseJ. Nature Reviews Genetics，2020（Aug）：1-14RisdiplamRisdiplam（司利撲蘭）（司利撲蘭）Risdiplam（Evrysdi）由羅氏、PTC治療公司和SMA基金會聯(lián)合開發(fā)，于2020年8月獲得FDA批準(zhǔn)2021年6月，司利撲蘭獲得中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)

7、上市，是第一種經(jīng)批準(zhǔn)的治療SMA的口服藥物。risdiplamrisdiplam化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)RisdiplamRisdiplam（司利撲蘭）（司利撲蘭）p Risdiplam用于治療2個(gè)月以上SMA患者。p 是一種高效的SMN2小分子剪接修飾劑，可以廣泛分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織，糾正SMN2基因7號外顯子的剪接缺陷從而增加SMN蛋白表達(dá)。p 臨床試驗(yàn)表明，所有SMA類型均有顯著改善（FIREFISH試驗(yàn)，NCT02913482；SUNFISH試驗(yàn)，NCT02908685；JEWELFISH試驗(yàn)，NCT04256265）ZolgensmaZolgensmap Zolgensma （Ona

8、semnogene adeparvovec-xioi）由AveXis，Inc.開發(fā)，2018年諾華公司收購AveXis，Inc.，2019年5月該藥獲FDA批準(zhǔn)，給藥方式為靜脈一次注射。ZolgensmaZolgensmap Zolgensma （Onasemnogene adeparvovec-xioi）用于治療2月以下SMA患者p 它基于AVV9基因療法，可以將人類SMN1基因的完整功能拷貝導(dǎo)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞中。腺相關(guān)病毒（AAV，Adeno-associated virus）載體具有低致病性、對宿主免疫原性弱、長期穩(wěn)定表達(dá)、廣泛的細(xì)胞和組織特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。p 而AAV9血清型更易過血腦屏障，可以經(jīng)靜脈注射后運(yùn)輸至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，感染約60%的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。p 除了SMA之外，腺相關(guān)病毒作為載體還作用在遺傳性視網(wǎng)膜疾病、帕金森、溶酶體貯積癥等疾病的治療上Ratni H，Ebeling M，Baird J，et al. Discovery of Risdiplam，a selective survival of motor neuron-2 （SMN-2） gene splicing modifier for the treatment of spinal muscular atroph