臨床試驗中的對照組

1、臨床試驗中對照組的有關(guān)問題我國國家食品藥品監(jiān)督管理局2007 年 10 月 1 日公布的 藥品注冊管理辦法規(guī)定：R期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應(yīng) 癥患者的治療作用和安全性，并為田期臨床試驗研究設(shè)計、給藥方案、劑量等的 確定提供依據(jù)。R期臨床試驗可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種設(shè)計形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。田期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。這里兩次提起隨機盲法對照試驗。本文將對臨床試驗中的對照組的

2、有關(guān)問題進行討論。對照的必要性和設(shè)計類型比較性研究是臨床試驗的重要方法。為了說明新藥的療效和安全性，必須選擇一個可供參照、比較的對象，即對照藥。設(shè)立對照藥可以科學、定量地判斷，受試者在療效與安全性方面的獲利有多少是來自于試驗藥物。在臨床試驗中，習慣將接受對照藥治療的受試者人群稱為對照組，接受新藥治療的受試者人群稱為試驗組。對照的設(shè)計類型有平行組設(shè)計和交叉設(shè)計。平行組設(shè)計是臨床試驗中最常采用的設(shè)計類型，可以設(shè)置一個或多個對照組，試驗組也可設(shè)計多個劑量，完全取決于試驗方案。交 叉設(shè)計是受試者在試驗的不同試驗階段，分別接受不同的藥物。交叉設(shè)計是將自身比較和組間比較的設(shè)計思路相結(jié)合的一種設(shè)計方法，既可

3、以控制個體間的差異，又 能減少受試者人數(shù)。最簡單的交叉設(shè)計是 2X2形式，即：受試者在兩個試驗階段分別接受對照藥和試驗藥。至于受試者在哪個階段接受哪種藥物則隨機確定。2X2交叉設(shè)計的臨床試驗，需要經(jīng)歷四個試驗過程：準備階段、第一試驗階段、洗脫期和第二試驗階段。由于在兩個試驗階段，受試者將接受不同的藥物，為避免前一階段藥物對后一階段藥物的影響（延滯效應(yīng)），交叉設(shè)計的臨床試驗必須安排足夠長的洗脫期、或采取有效的洗脫手段，以消除延滯效應(yīng)。交叉設(shè)計還應(yīng)盡量避免受試者的脫落。隨機化和盲法既然是比較性臨床試驗，那么各組受試者必須具有可比性?？杀刃圆粌H是指受試者來自相同的目標人群（總體） ， 而且還包括在試

4、驗期間，除接受的藥物不同外，其它條件均應(yīng)該保持一致。要做到這一點，并不容易。因為在臨床試驗的設(shè)計、執(zhí)行、分析等過程中，可能會受到各種因素的影響，造成一些偏倚（或偏性），破壞組間的可比性，最終致使療效或安全性評價偏離真值。偏倚可能來源包括：對治療的誤解、受試者的選擇性分組、受試者對治療的態(tài)度、研究者的主觀評價、對脫落病例的處理以及在分析中剔除數(shù)據(jù)等。臨床試驗中，必須全程控制偏倚，隨機化和盲法則是重要控制措施。因此，一旦提及對照試驗，我們就會想到隨機化和盲法。隨機化是指臨床試驗中的受試者有同等的機會被分配到試驗組或?qū)φ战M中，而不受研究者和/ 或受試者主觀意愿的影響。隨機化可以使各處理組的各種影響因

5、素（已知的和未知的）分布趨于相似。涉及臨床試驗的各方面人員（包括申辦方、研究者、受試者、臨床監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計等）對隨機分組的不知曉稱為盲法。盲法也是控制臨床試驗偏倚的措施之一。根據(jù)設(shè)盲程度的不同，盲法分為雙盲、單盲和開放。如果臨床試驗的各方面人員對隨機分組都不知曉，則稱為雙盲，只要有一方可能知曉稱為單盲。如條件許可，應(yīng)盡可能采用雙盲試驗，尤其在試驗的主要變量易受主觀因素干擾時。如果雙盲不可行， 則應(yīng)優(yōu)先考慮單盲試驗。在某些特殊情況下，由于一些原因而無法進行盲法試驗時，可考慮進行開放性的臨床試驗。無論是采用單盲或開放性臨床試驗，均應(yīng)制訂相應(yīng)的控制試驗偏倚的措施。例如， 主要評價指標應(yīng)盡可能

6、客觀，采用隨機分配信件法入選受試者，參與療效與安全性評價的研究者在試驗過程中應(yīng)盡可能保存盲態(tài)等。在臨床試驗方案中，應(yīng)該詳細說明采用不同設(shè)盲方法的理由，以及采用的方法和措施使偏倚降低到最小。隨機化與盲法合用，有助于避免因處理分配的可預(yù)測，在受試者的選擇和分組時可能導致的偏倚。三 . 對照類型臨床試驗中的對照組設(shè)置有五種類型：安慰劑對照、空白對照、劑量對照、陽性藥物對照和外部對照。前四種對照類型，要求試驗組和對照組的受試者來自同一個病人總體，被隨機地分配進入各個組別，第五種類型“外部對照”，實際上，對照組與試驗組是來自不同的病人總體，因此它只在特殊情況下、用于特殊目的的臨床試驗。在談到對照類型的時

7、侯，需要明確一個概念：自身對照不是一種獨立的對照類型。常有這樣的臨床試驗：無對照組，受試者用藥后，病情好轉(zhuǎn)，得出結(jié)論認為藥物對某適應(yīng)癥的療效明顯。我們認為這樣的結(jié)論是可疑的，因為受試者病情好轉(zhuǎn)受諸多因素的影響，例如飲食、營養(yǎng)、生活習慣、合并用藥等各方面，在用藥前后都有可能發(fā)生變化，所以病情的好轉(zhuǎn)，難于歸因于藥物的作用。1、 安慰劑對照(Placebo Control)安慰劑是一種偽藥物(Dummy medication) ，其外觀如劑型、大小、顏色、重量、氣味、口味等都與試驗藥盡可能保持一致，但不含有試驗藥物的有效成份。設(shè)置安慰劑對照的目的在于克服研究者、受試者、 參與評價療效和安全性的工作人

8、員等由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰作用。設(shè)置安慰劑對照還可以消除疾病自然進展的影響，可以分離出由于試驗藥物所引起的真正的療效和不良反應(yīng)，所以能夠直接量度在試驗條件下，試驗藥物和安慰劑之間的差別。安慰劑對照常常是雙盲試驗，安慰劑對照可以是平行對照，也可以是交叉對照。必須指出：使用安慰劑的臨床試驗不一定就是安慰劑對照試驗。例如在陽性藥物對照的試驗中，為了保證雙盲的執(zhí)行，常采用雙模擬技巧(Double Dummy)為試驗藥、陽性對照藥分別制作安慰劑。2、 空白對照(No-treatment Control)臨床試驗中，對照組受試者不接受任何對照藥物，稱為空白對照。試驗組與空白對照組的受試者分配必

9、須遵循隨機化的原則。與安慰劑對照相比，由于空白對照組不接受任何藥物，所以盲法無法執(zhí)行，這可能影響到試驗結(jié)果的正確評價。空白對照適用情況主要有：由于處理手段非常特殊，安慰劑盲法試驗無法執(zhí)行，或者執(zhí) 行起來極為困難。例如試驗組為放射治療，外科手術(shù)等。試驗藥的不良反應(yīng)是非常特殊，以至于無法使研究者處于盲 態(tài)。這時使用安慰劑對照意義不大，不如采用空白對照。3、 劑量反應(yīng)對照(Dose-response Control)將試驗藥物設(shè)計成幾個劑量，而受試者隨機地分入一個劑量組中，觀察結(jié)果，這樣的臨床研究稱為劑量- 反應(yīng)對照，它可以包括零劑量(Zero-dose) 即安慰劑組，也可以不包括。劑量-反應(yīng)對照主

10、要用于考察劑量效應(yīng)關(guān)系或劑量不良反應(yīng)關(guān)系。劑量反應(yīng)對照常被用于R期的探索性臨床試驗。4、 陽性藥物對照(Active control)在臨床試驗中采用已知的有效藥物作對照藥，稱為陽性藥物對照。陽性對照藥物必須是療效肯定、醫(yī)務(wù)界公認(最有權(quán)威的公認是藥典中，特別是最近藥典中收載) 、 最為安全的藥物。陽性藥物對照試驗可以是平行設(shè)計，也可以是交叉設(shè)計。根據(jù)我國2007 年 10 月 1 日公布的 藥品注冊管理辦法： 臨床試驗陽性對照藥品應(yīng)當是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。對必須要從國外購進的藥品，需經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，并經(jīng)口岸藥品檢驗所檢驗合格方可用于臨床試驗。5、 外部對照(External

11、 control)外部對照又稱為歷史對照(Historical Control) ， 是使用研究者本人或他人過去的研究結(jié)果與試驗藥進行比較研究。試驗組受試者與對照組的受試者來自不同的病人總體，也不是隨機分配的。由于外部對照是不隨機、非盲的，導致可比性很差，所以其應(yīng)用十分有限，非十分必要時不使用。當所研究的疾病是嚴重的(serious) 和特別稀有的(rare disease) ，目前還沒有一個滿意的治療藥物，而且根據(jù)藥物作用機制，動物試驗，以及早期經(jīng)驗，已能推薦所研究的新藥時，可以使用外部對照。四 . 三個常用的對照試驗一個臨床試驗不一定只有一個對照組，可以根據(jù)實際情況設(shè)立多個對照組。1. 三

12、臂試驗(Three-arm study)同時使用陽性藥物對照和安慰劑對照組的臨床試驗稱為三臂試驗。三臂試驗可以比較： 試驗藥物和陽性對照藥物、試驗藥物和安慰劑。當試驗藥和陽性對照藥物的差別檢不出時，但能檢出試驗藥和安慰劑的差別，這時結(jié)論非常明確。當試驗藥和安慰對照的差異檢不出時，可能試驗藥無效；試驗設(shè)計的檢驗效能(Power) 太低，不足以發(fā)現(xiàn)兩者之間的差別。陽性對照藥物可以幫助區(qū)分上述兩種可能。2. 標準治療安慰劑的試驗(Placebo-Standard Study)在安慰劑對照臨床試驗中，為了加強倫理性，在對每個受試者都給予一種標準治療藥物 (Standard Drug) 的基礎(chǔ)上，試驗組給予試驗藥物，對照組給予安慰劑，這稱為標準治療加安慰劑的試驗。采用這樣設(shè)計的臨床試驗，實際上檢測到的是試驗藥物標準治療藥物的聯(lián)合作用。如欲真正檢測試驗藥物的作用，