短方案超促排卵中過早黃素化與IVF結(jié)局的關(guān)系

1、短方案超促排卵中過早黃素化與IVF結(jié)局的關(guān)系第25卷第9Vo1.25,No.9生殖與避孕2005年9月Sep.2005Reproduction&Contraceptionhttp:/wwwRandC.cn短方案超促排卵中過早黃素化與F結(jié)局的關(guān)系傅薇韓金蘭董曦彭獻(xiàn)東徐軍(上海集愛遺傳與不育診療中心,l海,200011)【摘要】目的:研究短方案超促排卵過程中過早黃素化對IVF結(jié)局的影響.方法:回顧性分析299個促排卵周期結(jié)果:孕酮(P)水平隨促排卵的進(jìn)程呈上升趨勢,在hCG注射后d1選峰值;P水平與E2和卵子數(shù)目有關(guān),與LH無明顯相關(guān);當(dāng)hCG注射日P>I.6ng/m

2、l時,臨床妊娠率顯著下降40.4%VS54.5%(P1.6ng/m1),而且隨著P的進(jìn)一步升高,臨床妊娠率進(jìn)一步下降;P升高并未影響受精率,優(yōu)質(zhì)胚胎率和胚胎數(shù)量.結(jié)論:P>I.6ng/ml提示了過早黃素化的出現(xiàn),預(yù)示了臨床妊娠率降低關(guān)鍵詞:短方案;過早黃素化;體外受精胚胎移植;結(jié)局中圖分類號:R321.33文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:0253.357X(2005)09.054205在月經(jīng)周期中,卵子成熟前發(fā)生的血清孕激素(progesterone,P)的過早升高被視為過早黃素化(prematureluteinization).在體外受精.胚胎移植(invitrofertilizati

3、onandembryotransfer,IVFET)的控制性超促排卵周期(12Ontrol1edOvarianhyperstimulation,COH)中的過早黃素化定義為hCG注射日或hCG注射日之前,P水平的過早升高.過早黃素化出現(xiàn)的機(jī)制以往普遍認(rèn)為是由于向清黃體生成激素(1uteinizinghormone,LH)峰過早出現(xiàn)所致.但在目前所用的促排卵方案中,促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropinreleasinghormoneagonist,C_mRH.a)抑制LH峰早現(xiàn)的有效率達(dá)95%一98%tu,而過早黃素化的發(fā)生率并未相應(yīng)下降到此水平,所以不能簡單地將其歸結(jié)于LH峰早現(xiàn)

4、.過早黃素化對M結(jié)局的影響,產(chǎn)生影響的作用環(huán)節(jié),以及它的閾值一直為臨床醫(yī)生所關(guān)注.對此,學(xué)術(shù)界仍頗有爭議,不同的研究得出了不同的結(jié)果【2】.為解決這些疑問,在上述研究的基礎(chǔ)上,我們回顧性分析了本中心的299個短方案COH,以了解通信作者:傅截Tel:+86五l3459977Fax:+86-21?33180478;E-mail:fu_wei999-542-過早黃素化對IVF結(jié)局的影響.1資料與方法1.1入選病例2001.0卜2001O6在我中心的299個短方案COHt61.入選標(biāo)準(zhǔn):年齡35歲,基礎(chǔ)FSH<12rU/m1.HSG或B超示子宮Jj字正常.JVF指征包括:輸卵管性不孕1

5、80例,男方因素64例,雙方岡素36例,子宮內(nèi)膜異位癥l5例,不明原岡性4例.1.2激素測定放射免疫法測外周靜脈血E:,P,LH水平(天津德普公司,放射免疫試劑盒),批內(nèi),批間差異均(5%.1.3統(tǒng)計(jì)方法所有數(shù)據(jù)表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,根據(jù)需要,分別采用xz檢驗(yàn)和非配對資料的t檢驗(yàn),P<O.05認(rèn)為籌異具有顯著性.所有統(tǒng)計(jì)采用SPSS11.5軟件分析.2結(jié)果299個周期根據(jù)妊娠與否分為兩組,兩組間患者年齡,不孕年限,基礎(chǔ)FSH,LH,E均無顯著性差異(表1).hCG注射日P的水平米妊娠組顯著高于妊娠組,其余指標(biāo)無顯著差異(表2).對近排卵目血清E,LH,P水平進(jìn)行比較,P與

6、E2的發(fā)展趨勢一致,均隨著COH呈進(jìn)行性升高,至hCG后dl達(dá)峰值,而LH水平則呈下降趨勢,至hCG注射目降到最低,LH的這種發(fā)展趨勢可能與GnRH.a的flare.up效應(yīng)及垂體降調(diào)節(jié)起效時間有關(guān)(圖1).將hCG注射日血清P水平按從0.9ng/ml起,每上升0.1ng/mJ為一個研究點(diǎn),對研究對象進(jìn)行分組,比較不同P值時妊娠率的差別,當(dāng)P值>1.6ng/ma時,妊娠率出現(xiàn)顯著性差異(P>1.6ng/ml,妊娠率為40.4%,P1.6ng/ml時,妊娠率為54.5%,P<0.05)(圖2).表1妊娠組與非妊娠組基本情況±Table1Pati

7、entcharacteristicsofthepregnancyandnon-pregnancygroup表2妊娠組與非妊娠組在周期中的反應(yīng)±Table2Cyclecharacteristicsandhormonevaluesofthetwogroups6.54一詈3l21021O日期Date.3.21O日期Date:54llO+妊娠Pregnancy-.一非妊娠Non?pregnancy.3.2.10日期Date注:以hCG注射日為d0Note:date0meansthedayofhCGadministration圖1促排卵周期中近排卵期E2,P,LH的發(fā)展趨勢Figure1The

8、developmenttrendof,P,LHinCOH543(【鼉口v*蟾目鼉d)*燼茸一w/毫.*rI蜒茸0.91.02.O24血清P水平SerumPlevel(ng/m1)圖2hCG注射日P的不同閩值水平對妊娠率的影響Figure2Th,eeffectsofdifferentthresholdvaluesofPOnthepregnancyrate按P值1.6ng/r將周期分為1.6ng/rra(對照組)和>1.6ng/ml(研究組)組,兩組間患者的年齡,不孕年限,基礎(chǔ)FSH值,周期中所用Gn總量均無差異

9、,提示兩組間患者具有可比性.對照組除血清P水平明顯低于>1.6ng/ml組外,血清E:水平及卵子數(shù)也明顯低,而LH水平無顯著差異兩組間的授精方式,受精率,優(yōu)質(zhì)胚胎率,平均移植胚胎數(shù),子宮內(nèi)膜厚度均無差異,雖然研究組移植的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)顯著高于對照組,但其臨床妊娠率顯著降低(表3).表3按P為1.6ng/m1分組,兩組間各指標(biāo)的比較±Table3ThecomparisonbetweenthegroupofP1.6ng/mlandP>I.6ng/ml±)544O8642O等IBzxx3討論在本研究299個周期中,妊娠周期為138個,妊娠率為46%妊娠組與

10、非妊娠組患者的年齡,基礎(chǔ)內(nèi)分泌無顯著性差異.比較兩組間患者在周期中的反應(yīng),除hCO注射日血清P在兩組間有顯著性差異外,余指標(biāo)均無顯著性差異.進(jìn)一步分析可見,當(dāng)hCG注射日血清P水平>1.6n時,盡管移植了多個優(yōu)質(zhì)胚胎,臨床妊娠率仍會顯著降低.提示hCG注射日血清P水平可能與IVFET的結(jié)局有關(guān).卵泡期血清P維持在低水平.排卵后隨著黃體形成,P呈上升趨勢,使增生艄子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期內(nèi)膜,為受精卵的著床作準(zhǔn)備.在卵泡期出現(xiàn)的P提早升高被稱為過早黃索化,指在E:水平達(dá)到200pg/ml及卵子成熟以前,P的升高并伴有LH峰早珊】在COH中,它指在hOG注射日當(dāng)天或之前出現(xiàn)的P升高.關(guān)于

11、COH中過早黃素化的發(fā)生頻率,各家研究報(bào)道從13%一71%不等【2181.由于過早黃素化如此高的發(fā)生率,因此,它發(fā)生的機(jī)制,它對IVF結(jié)局的影響一直是研究的方向,而對于其所作的研究結(jié)論也是最具爭議的課題之一.在自然周期中過早黃素化伴有LH峰的出現(xiàn),所以人們也將COH中過早黃素化歸因于LH峰.但是隨著CmRH.a在COH中的應(yīng)用,有效地抑制了LH峰的早現(xiàn),文獻(xiàn)報(bào)道其有效率達(dá)95%-98%【t】.臨床觀察到雖然LH峰被有效抑制,但過早黃素化的發(fā)生率并未相應(yīng)減少.因此單純地將其歸結(jié)于LH峰顯然不能合理解釋所有的過早黃素化.在本研究中無1例LH峰的早現(xiàn).為了解P在COH中的發(fā)展趨勢及其與LH的關(guān)系,以

12、hCG注射日為0點(diǎn),分別測hCO注射目前3d及hCG注射日后d1E2,LH,P,如圖1所示,P呈上升趨勢,至hCG后dl達(dá)最高值,兩LH則在hCO日之前呈下降趨勢,hCG后d1其血清水平有所上升,與P的發(fā)展模式截然不同.E:與P的發(fā)展趨勢一致.這提示血清p在卵泡期后期出現(xiàn)的升高并非LH峰所致.對于過早黃素化的界定,比較一致的看法是以hCG日血清P水平為標(biāo)準(zhǔn),但對于P具體升高至多少能定義為過早黃素化則尚有爭議.以往研究中P值從O.8nedI-2ng/rrd均有報(bào)道z-s,"'-tol其中以0.9ng,'mt為閩值的研究報(bào)道較多.從本研究資料看,以0.9ng/ml為閾值,

13、過早黃素化的發(fā)生率高達(dá)91%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了文獻(xiàn)報(bào)道口,因此我們考慮以0.9ng/砌為閾值不適合短方案COH我們以hCG注射曰不同層次P值對周期分組(P值從0.9neCm起始,每升高O.1ng/ml為一個層次),比較取不同P值分組時妊娠率的差別.P值從O.9ng/mt-1.5ng/ml,妊娠率均無差別;當(dāng)P>I.6negro1時妊娠率出現(xiàn)了顯著性差異,且隨著P值的進(jìn)一步升高,這種差異持續(xù)存在.按P>1.6ng/ml將所有周期分為兩組,比較兩組間的資料(表3),結(jié)果患者基本特征無差異,提示兩組間妊娠率的著異_并非由于患者構(gòu)成上的不同所造成的.P>I.6ng/

14、ml組的hCG注射日E:值高及卵子數(shù)多,移植的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)也多,但臨床妊娠率卻顯著降低,岡此推測在短方案COH中,P>1.6ne,/提示了過早黃素化的出現(xiàn),預(yù)示著臨床妊娠率的降低.對于過早黃素化影響IVF結(jié)局的機(jī)制存在不同的觀點(diǎn),有的學(xué)者認(rèn)為它可使卵子及胚胎質(zhì)最降低刪,也有學(xué)者認(rèn)為它并不影響卵子和胚胎質(zhì)量,而是通過作用于子宮內(nèi)膜容受性而使妊娠率降低【Io】.在本研究中,比較P>I.6ng/ml與P1.6n向兩組間的超促排卵情況(表3),授精方式,受精率,優(yōu)質(zhì)胚胎率,平均移植胚胎數(shù)以及子宮內(nèi)膜厚度均無差異,這些結(jié)果均提示了過早黃索化并未影響到卵子和胚胎質(zhì)量.盡管P&am

15、p;gt;I.6ng/ml組移植了更多的優(yōu)質(zhì)胚胎,但它的妊娠率仍低于P1.6珊組,推測過早黃素化可能影響了子宮內(nèi)膜的容受性Il2.在COH中,血清E"P水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過生理水平,暴露于此種環(huán)境中的子宮內(nèi)膜的發(fā)育不同予自然周期.在COH的卵泡后期,子宮內(nèi)膜的發(fā)育比自然周期的內(nèi)膜發(fā)育超前5d左右,這種超前的發(fā)育一直持續(xù)到采卵后7d13.同時E:可以增加子宮內(nèi)膜上P的受體,加速內(nèi)膜由增生期向分泌期轉(zhuǎn)變【l4】.因此,P的過早升離會影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育,間質(zhì)和腺體發(fā)育不充分,與胚胎的發(fā)育不同步,因而使妊娠率降低.關(guān)于過早黃索化產(chǎn)生有兩種觀點(diǎn),一種認(rèn)為是由于LH峰的早現(xiàn),在GnRHa普遍使用后它己不

16、是導(dǎo)致過早黃素化產(chǎn)生的唯原因.另一種觀點(diǎn)認(rèn)為,在COH中由于多個卵泡的同步發(fā)育,每個卵子所分泌的P累積起來可導(dǎo)致過早黃素化的發(fā)生.通過比較本研究的兩組資料,發(fā)現(xiàn)P>I.6ng枷組,hCG注射日E2水平和卵泡數(shù)均顯著高于P<1.6ng/ml組,與文獻(xiàn)報(bào)道相同1.卵泡期血清E:,P主要一545-由發(fā)育中的卵泡所分泌,在COH中,有多個卵泡同時發(fā)育,血清P水平是每個卵泡所分泌P的總和,所以卵泡數(shù)目多,則血清P水平亦高.同時,血清中E:水平升高可增加卵泡顆粒細(xì)胞的敏感性,刺激顆粒細(xì)胞產(chǎn)生孕酮n6】.由于過早黃素化可能降低妊娠率,因此應(yīng)盡量降低其發(fā)生率.已有研究報(bào)道采用GnR

17、H拮抗劑可抑制過早黃素化的出現(xiàn).在COH中,適當(dāng)減少促性腺素的劑量,避免多個卵泡發(fā)育,密切監(jiān)測血清P的水平,合理掌握hCG時機(jī),都可以降低過早黃素化的發(fā)生.綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn),在短方案超促排中,當(dāng)hCG注射日血清P>I.6ng/ml,常提示了過早黃素化的出現(xiàn),預(yù)示著臨床妊娠率的降低:過早黃素化對卵子和胚胎的質(zhì)量無影響,它可能是通過損害子宮內(nèi)膜容受性而使妊娠率F降:過早黃素化的出現(xiàn)并非是LH峰的結(jié)果,而是血清E:水平升高和多個卵子發(fā)育所分泌的P累積的結(jié)果.參考文獻(xiàn):【l】PenziasAS.NafarelinversusIeuprolideinovulationinduc-tio

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28、1對實(shí)踐指導(dǎo)意義從這4項(xiàng)研究中得到的重要啟示是:使當(dāng)今的IUD,無論有無抗生素的使用都是安全的.這對于諸如非洲這樣的性傳播性疾病高發(fā)地區(qū)的人口來說尤為重要.對于上生殖道感染率高的擔(dān)心似乎顯得沒有必要,即使是在使用的頭兒個月(Lee1983,Farley1992).正如WHO所說的那樣,當(dāng)今的帶銅IUD是目前所能得到避孕方法中最安全,雖有效和可逆的避孕方法之一.抗生素的預(yù)防性應(yīng)用可能降低患者到診所的不定剃隨訪次數(shù).作者(Sinei1990)提示與放置IUD有關(guān)的疼痛和出血可能是子宮內(nèi)膜炎的亞臨床癥狀.抗生素的服剛可能降低這些危險性,從而降低與醫(yī)學(xué)問題有關(guān)的隨訪次數(shù).同時,肯尼研究(Sinei19

29、90)得出的結(jié)果提示,降低醫(yī)學(xué)問題相關(guān)的隨訪次數(shù)可以約費(fèi)用和減少不便,在性傳播性疾病高發(fā)地區(qū),預(yù)防性應(yīng)用抗生索具有良好的成本一效果作用.lO.2對研究指導(dǎo)意義感染率和停J斗j率是臨床上衡餐IUD使用效果好壞的一個重要指標(biāo).另外,降低與IUD有關(guān)問題的發(fā)生率對于研究者米說是個很火的課題.肯尼亞的研究接納了1800多名婦女,但對于判定所期望的治療效果還缺乏足夠的證據(jù).在洛杉磯研究中,原先研究者期望有低的盆腔炎發(fā)生率,但結(jié)果將IUD的停劇率作為個主要的結(jié)局衡莓指標(biāo).在有1800多名對象參加的研究中,只發(fā)生2例輸卵管炎.假設(shè)這些人群使用IUD是安全的,那么在這種環(huán)境條件一卜進(jìn)步開展預(yù)防性應(yīng)抗生素的研究可能沒有多火的意義.譯自wHOReproductiveHealthLibrary(No.5),Geneva,WH0/RHR/02.1,20029RelationshipBetweenPrematureLuteinizationandOutcomeofIVFinShort.termProtocolWeiFU