NCCN指南解讀可切除胃癌手術(shù)輔助化療VIP

1、NCCN胃癌指南解讀可切除胃癌治療策略目錄 手術(shù) 術(shù)后輔助治療 圍手術(shù)期化療2016NCCN指南：可切除胃癌治療原則可切除胃癌Tis或T1a內(nèi)鏡下切除外科手術(shù)T1b外科手術(shù)T2，任何N外科手術(shù)圍手術(shù)期化療(1類)/術(shù)前放化療外科手術(shù)u EMR或ESDu D1胃切除術(shù)或改良的D2淋巴結(jié)清掃術(shù)u 至少切取15枚淋巴結(jié)進(jìn)行檢查NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Gastric Cancer. 2016 V1.NCCN指南推薦EMR和ESD用于早期胃癌的治療l EMR或ESD治療應(yīng)用于滿足下列條件的早期胃癌，治療已足夠。 病灶直徑2cm 組織病理

2、學(xué)為高或中分化 浸潤深度未超過粘膜下層淺肌層 無脈管浸潤 有明確的側(cè)面和深處邊界在小的早期胃癌中，ESD對(duì)胃的小病灶整塊切除已經(jīng)被證實(shí)比EMR更有效， 但要求術(shù)者具備更高的技巧和完備的器材， 而且可伴發(fā)相關(guān)的并發(fā)癥如穿孔等。 l 日本胃癌指南推薦EMR或ESD用于直徑2cm且無潰瘍形成的早期胃癌。 l 以下情況被認(rèn)為EMR或ESD切除不完全，應(yīng)該考慮繼續(xù)行胃切除及周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)治療早期胃癌：病理證實(shí)為低分化、 證實(shí)具有脈管浸潤、侵犯粘膜下層深肌層，側(cè)面或深處邊緣陽性，或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Gastric Ca

3、ncer. 2016 V1.日本回顧性研究顯示ESD整塊切除腫瘤在早期胃癌治療中更具優(yōu)勢Ichiro O, et al. Gastric Cancer 2006; 9: 262270.5661.192.773.60102030405060708090100整塊切除率治愈性切除率EMR（n=411）ESD（n=303）切除率（%）99.792.598.597.6889092949698100102總生存率無殘留/無復(fù)發(fā)率EMR（n=411）ESD（n=303）3年（%）p0.01p=0.04p=NSp0.01EMR：內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)；ESD：內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)對(duì)于進(jìn)展期可切除胃癌D2根治術(shù)是指南公

4、認(rèn)的亞洲標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式亞洲指南均推薦D2根治術(shù)在東亞，D2淋巴結(jié)根治術(shù)是可治愈胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Gastric Cancer. 2016 V1;2. Japanese Gastric Cancer Association. Gastric Cancer.2011 Jun;14(2):113-23.3. 胃癌診療規(guī)范（2011年版）.Songun I et al. Lancet Oncol 2010; 11: 439-49.N CC N 指 南 基 于 D u t c h 研究 1 5 年 隨 訪 的 結(jié) 果

5、推 薦 D 2手 術(shù)D2相比D1手術(shù)能提高長期生存率，顯著降低胃癌相關(guān)死亡率D2：29%D1：21%死亡率（%）p=0.34OS（%）隨機(jī)后年份隨機(jī)后年份D2 vs. D1 HR 0.74，p=0.01D1(n=380)D2(n=331)D1(n=380)D2(n=331)NCCN指南推薦保留胰脾的改良D2根治術(shù)Songun I et al. Lancet Oncol 2010; 11: 439-49.22%35%0510152025303540D1（n=339）D2（n=206）HR：1.34；95%CI：1.09-1.65p=0.006保留胰脾手術(shù)，15年OSDutch研究亞組分析2014

6、年發(fā)表的系統(tǒng)性分析顯示保留胰脾的D2手術(shù)胃癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低D2手術(shù)有更優(yōu)的趨勢排除較多患者接受胰脾切除術(shù)的研究后，D2手術(shù)明顯優(yōu)于D1手術(shù)胃癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)胃癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)Jiang L, et al. Br J Surg. 2014 May;101(6):595-604. 雖 然 東 西 方 標(biāo) 準(zhǔn) 術(shù) 式 不 同但 “ 至 少 切 取 1 5 枚 淋 巴 結(jié) ”已 成 為 共 識(shí)1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Gastric Cancer. 2016 V1;2. 胃癌診療規(guī)范（2011年版）.目錄 手術(shù) 術(shù)后輔助治療 圍手

7、術(shù)期化療可手術(shù)胃癌患者（N3838）單純手術(shù)(N=1885）手術(shù)術(shù)后輔助化療(N=1953）The GASTRIC Group (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research international Collaboration) 綜合了17個(gè)可手術(shù)胃癌患者術(shù)后輔助治療的臨床試驗(yàn)Meta分析顯示：胃癌術(shù)后輔助化療對(duì)OS，DFS獲益明顯死亡HR0.82 95%CI (0.760.90)9010008070506040302010術(shù)后化療單純手術(shù)生存率，%0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 化療后隨機(jī),年薈萃分析顯示胃癌術(shù)后輔助化療可顯

8、著提高患者生存期GASTRIC Group, et al.JAMA,2010,303(17):1729-1737. 單純手術(shù) 化療組 風(fēng)險(xiǎn)比95% CI5-yr OS49.6% 55.3% 0.82 0.76-0.905-yr DFS48.7% 54.0% 0.82 0.75-0.9010-yr OS37.5% 44.9% NAM OS4.9 yr 7.8 yr NA17項(xiàng)研究共3,838例患者 輔助化療5年和10年的絕對(duì)獲益為5.7%和7.4%這17項(xiàng)研究包含了不同的手術(shù)方式（D0，D1）與輔助化療方案，因此選擇方案有諸多因素需要考慮GASTRIC Group, et al.JAMA,201

9、0,303(17):1729-1737.胃癌輔助化療的時(shí)機(jī)及適用人群輔助化療始于患者術(shù)后體力狀況基本恢復(fù)正常，一般在術(shù)后3-4周開始，聯(lián)合化療在6個(gè)月內(nèi)完成，單藥化療不宜超過1年1。1. 胃癌診療規(guī)范（2011年版）.2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Gastric Cancer. 2016 V1;2016NCCN指南XELOX/XP方案被推薦為輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案XELOX/XP方案被用于胃癌D2根治術(shù)后輔助化療基于CLASSIC研究和ARTIST研究結(jié)果NCCN Clinical Practice Guidelines in On

10、cology.Gastric Cancer. 2016 V1.CLASSIC 研究l主要終點(diǎn)：3年DFSl次要終點(diǎn)：OS及安全性研究設(shè)計(jì)：可切除的胃癌，II，IIIa或IIIb分期，先前未接受過放化療D2根治術(shù)后1035例XELOX希羅達(dá)：1000mg/m2 bid，d1-15 q3w奧沙利鉑：130mg/m2 d1 q3w8周期術(shù)后觀察隨機(jī)化Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. XELOX顯著延長患者3年DFS和OS4251觀察組 (n=515) 59%DFS100%020%40%60%80%036912 15 18 21 24

11、 27 30 33 36 3945 483年絕對(duì)差值: 15.0%XELOX (n=520) 74%HR=0.56 (0.440.72)p0.00013年DFSTime（months)ITT人群100%020%40%60%80%0612182430364248Time (months)XELOX (n=520) 83%HR=0.72 (95% CI 0.521.00)P=0.0493觀察組 (n=515) 78%3年OSBang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. OSXELOX方案在II期、IIIA、IIIB期的療效穩(wěn)定、確切分類所有疾

12、病分期亞組風(fēng)險(xiǎn)比 (95%置信區(qū)間)n風(fēng)險(xiǎn)比所有 II期IIIA期IIIB期1,0355153771450.560.550.570.57亞組分析：所有分期患者一致獲益Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. 0.40.60.801.01.21.4風(fēng)險(xiǎn)比不論是年輕患者（65歲), XELOX方案都能獲得很好的療效分類所有年齡 (歲)6565亞組風(fēng)險(xiǎn)比 (95%置信區(qū)間)n預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)比所有1,0357662690.560.620.48亞組分析：不同年齡組患者穩(wěn)定獲益0.20.40.601.01.21.4風(fēng)險(xiǎn)比0.801.6Bang YJ,

13、etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. 30%8.5%10.9%15.1%18%4%9%9.4%0%5%10%15%20%25%30%35%總體復(fù)發(fā)局部復(fù)發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對(duì)照組XELOXXELOX聯(lián)合化療顯著降低術(shù)后各類復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降40%下降53%下降17%下降38%術(shù)后復(fù)發(fā)比例Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. XELOX胃癌輔助化療耐受性良好注：XELOX方案中奧沙利鉑的劑量為130mg/m222%1%2%8%2%15%1%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90

14、%100%中性粒細(xì)胞減少手足綜合癥腹瀉血小板減少 感覺神經(jīng)毒性惡心嘔吐口腔炎級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. ARTIST試驗(yàn) (III期): 可切除胃癌術(shù)后輔助XP與XP + 放療的III 期試驗(yàn)XP:希羅達(dá) 2000 mg/m2/day d1-14順鉑 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 療程D2 根治胃癌主要終點(diǎn): 3年無病生存率次要終點(diǎn): 總生存, 毒性, 生物標(biāo)記分析458 例患者隨機(jī)化隨 機(jī)化XP:2 療程希羅達(dá) 1625 mg/m2/day + 放療 45 Gy5周XP:2 療程Lee,

15、 et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):268-73.總體而言，增加放療（XRT）并沒有顯著延長無病生存(DFS; P=0.0862)亞組分析顯示：加放療后 顯著延長淋巴結(jié)陽性患者DFS（IB , II vs III, IV; P=0.0471 HR, 0.6865; 95% CI, 0.4735-0.9952;）相比術(shù)后化療，聯(lián)合化放療對(duì)N+的患者可能有更多獲益Lee, et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):268-73.XP方案和XELOX輔助化療療效相當(dāng)59%74%0%10%20%30%40%50%60%70

16、%80%CLASSIC單純手術(shù)XELOX74.20%78.20%0%10%20%30%40%50%60%70%80%ARTISTXP輔助化療XP同步放化療3年DFS3年DFSBang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21Lee, et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):268-73.NCCN2016指南明確推薦含氟尿嘧啶方案為術(shù)后放化療方案 R0切除后，pT2N0患者推薦輔助放化療，刪除D2術(shù)后單純化療NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Gastri

17、c Cancer. 2016 V1.2016NCCN指南氟尿嘧啶/卡培他濱被推薦為放化療的方案之中INT-0116研究：奠定了氟尿嘧啶/卡培他濱在胃癌輔助放化療中的重要地位NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Gastric Cancer. 2016 V1.入選標(biāo)準(zhǔn): ResectedStage IB- VI M0Gastric or gastroesophageal adenocarcinomaMacdonald JS, et al. N Engl J Med. 2001 Sep 6;345(10):725-30.術(shù)后輔助放化療 INT-

18、0116INT-0116研究設(shè)計(jì)5FU/LV5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500 cGy/28d5FU/LV x 2281例OBSERVATION275例大部分腫瘤位于胃遠(yuǎn)端:20%為賁門癌; 69%為T34 期; 85%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移隨機(jī)Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001放化療僅手術(shù)41%50%Macdonald JS, et al. N Engl J Med. 2001 Sep 6;345(10):725-30.48%31%3年生存率3年無復(fù)發(fā)生存率術(shù)后輔助放化療顯著降低高?；颊咚劳黾凹膊?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)INT-0116研究10年隨訪結(jié)果:獲益持久Sm

19、alley SR, et al. J Clin Oncol. 2012 Jul 1;30(19):2327-33.目錄 手術(shù) 術(shù)后輔助治療 圍手術(shù)期化療2016NCCN指南：T2及以上患者適于圍手術(shù)化療 圍手術(shù)期化療代替新輔助化療作為1類推薦2015NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Gastric Cancer. 2016 V1.2016NCCN指南：圍手術(shù)期化療方案圍手術(shù)期化療：FP (1類)ECF及改良方案（2B類）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Gastric Cance

20、r. 2016 V1.FNCLCC/FFCD研究設(shè)計(jì)：手術(shù)+化療兩藥方案Ychou M, et al. J Clin Oncol. 2011 May 1;29(13):1715-21.224 例患者 單純手術(shù)組111例 手術(shù)加化療組，113 例 術(shù)前23周期FP方案、術(shù)后34周期FP方案*FP方案：順鉑+5-氟尿嘧啶主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：DFS、R0切除率、安全性5年生存率CS組38%(95% CI, 29- 47%) S組 24% (95% CI, 17-33%)5年DSFCS組34% (95% CI, 26% to 44%)S組 19% (95% CI, 13% to 28%)圍手術(shù)化療

21、FP方案顯著提高患者術(shù)后OS和PFSYchou M, et al. J Clin Oncol. 2011 May 1;29(13):1715-21.MAGIC研究設(shè)計(jì)：手術(shù)+化療三藥方案Cunningham D, et al. N Engl J Med.2006 Jul 6;355(1):11-20. 503 例患者 單純手術(shù)組253例 手術(shù)加化療組，250 例 術(shù)前3 周期ECF 化療,術(shù)后再行3 周期ECF 化療*ECF方案：表柔比星+順鉑+5-氟尿嘧啶主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS圍手術(shù)化療ECF方案顯著提高患者術(shù)后OS和PFSPFSOSCunningham D, et al. N En

22、gl J Med.2006 Jul 6;355(1):11-20. 圍手術(shù)化療三藥方案 vs 兩藥方案 MAGICFNCLCC/FFCD圍手術(shù)期化療方案ECFFP患者數(shù)250113年齡6263性別 男性 %8285PS 0分 %6874胃 %7425EGJ %11623/4級(jí)白細(xì)胞減少癥 %11.1-11.55.53/4級(jí)惡心嘔吐 %5.6-12.39.25年生存率 %36381. Cunningham D, et al. N Engl J Med.2006 Jul 6;355(1):11-20. 2.Ychou M, et al. J Clin Oncol. 2011 May 1;29(13

23、):1715-21.1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Gastric Cancer. 2016 V1；2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Gastric Cancer. 2015 V3.圍手術(shù)期化療：ECF 級(jí)別由1類降為2B類ECF改良方案級(jí)別由2A降為2B類MAGIC三藥方案全面降級(jí)2016NCCN指南：圍手術(shù)期治療方案推薦級(jí)別調(diào)整出于安全性考慮？小結(jié)EMR和ESD用于早期胃癌的治療， 且ESD整塊切除腫瘤在早期胃癌治療中更具優(yōu)勢指南推薦對(duì)于局部可切除腫瘤的患者，胃切

24、除術(shù)聯(lián)合D1或者是改良的D2淋巴結(jié)清掃術(shù)， 并至少切取15枚淋巴結(jié)進(jìn)行檢查，亞洲標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為D2XELOX/XP方案是胃癌D2根治術(shù)后主要輔助化療方案R0切除后，pT2N0患者推薦輔助放化療，刪除D2術(shù)后單純化療對(duì)于圍手術(shù)期化療代替新輔助化療作為1類推薦，且圍手術(shù)期化療以FP兩藥方案為首選Songun I et al. Lancet Oncol 2010; 11: 439-49.N CC N 指 南 基 于 D u t c h 研究 1 5 年 隨 訪 的 結(jié) 果 推 薦 D 2手 術(shù)D2相比D1手術(shù)能提高長期生存率，顯著降低胃癌相關(guān)死亡率D2：29%D1：21%死亡率（%）p=0.34OS（%）隨機(jī)后年份隨機(jī)后年