SLE治療進展陳順樂

1、基本概念 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫介導的，以免疫性炎癥為突出表現的彌漫性結締組織病。 血清中出現以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個主要臨床特征。流行病學 SLE好發(fā)于生育年齡女性，多見于1545歲年齡段 女男為 7 91 國外患病率為14.6122/10萬人；我國的一項流行病學資料（上海紡織女工）顯示SLE的患病率約為70/10萬人，婦女中則高達113/10萬人2000sNSAID類1951:保泰松保泰松1965: 消炎痛1974:布洛芬1990：COX2抗瘧藥1940:奎寧1951:氯喹1947: 氮芥， 氨甲蝶呤1965:環(huán)磷酰胺, 硫唑嘌呤197090s：

2、 CyA， MMF糖皮質激素1950后: 氫化可的松, 強的松1948: 可的松 免疫抑制劑1955:羥氯喹1998: FDA批準生物制劑使用1980s-植物藥SLE治療現狀 早期診斷成為可能 輕中度狼瘡的療效、長期生存和預后極大改善 重要臟器累積的患者的死亡率有待改善 難治性狼瘡治療手段依然匱乏 規(guī)范化治療認識不足Merrell and Shulman. J Chronic Dis. 1955;1(1):12-32. Estes and Christian. Medicine. 1971;50(2):85-95. Wallace et al. JAMA. 1981;245(9):934-93

3、8. Abu-Shakra et al. J Rheumatol. 1995;22:12591264. Reveille et al. Arthritis Rheum. 1990;33:37-48. Kellem and Haserick. Arch Intern Med. 1964;113:200. Urowitz et al. Am J Med. 1976;60:221-225. N 1 y 5y 10y 15y (18)20Abu Shakra Canada 1995 665 98 93 85 79 68Ward MM America 1995 408 82 71 63 Murali R

4、 India 1997 95 89 77 60Wang F Malaya 1997 539 82 70Takei S Japan 1997 405 96Blanco FJ Spanish 1998 306 96 90 85 80Boey ML Singapor 1998 183 70 60Jacobsen S Danish 1998 513 97 91 76 64S Chen Shanghai 1998 50 98 98 84 76(70)Fig. Long -term survival rates compared with other reports NAuthor/ reported d

5、ateYears After Diagnosis 02040608010005101520253094847273輕度SLE嚴重SLE72499792Doria A, et al. Am J Med 2006; 119: 700-6輕中度和重度SLE的預后腎炎,NPSLE,肺炎, 心肌炎,等皮膚紅斑,骨骼肌肉表現，胸膜炎等%SLE合并重要臟器累及的治療 狼瘡腎炎 肺動脈高壓 神經精神狼瘡狼瘡腎炎（LN）病理分型 狼瘡腎炎作為SLE的一項主要表現，其病理變化、臨床特征、治療措施與預后都反映了SLE總體的變化與轉歸。 WHO在1974年、1982年、1995年三次修定了狼瘡腎炎病理分型標準 200

6、3年國際腎臟病學會腎臟病理學會 (ISN/RPS)又作了第四次修定。 狼瘡性腎炎的治療狼瘡性腎炎的治療(1) LN治療 1980年代引入了CTX沖擊療法，至今激素CTX仍是WHO IV型LN的標準治療。 形成共識：治療慢性自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎，可以分為誘導（induction）階段和維持（maintenance）階段。 2000年代以后在循證醫(yī)學指導下的治療規(guī)范化，和治療方案的推陳出新，激素CTX誘導緩解后，不同維持治療方案（CTX，MMF，硫唑嘌呤）的序貫治療研究等狼瘡性腎炎的治療狼瘡性腎炎的治療(2)NIH 的狼瘡性腎炎試驗的狼瘡性腎炎試驗Austin HA III

7、, et al, NEJM 1986: 314: 614-9狼瘡性腎炎的治療狼瘡性腎炎的治療(3)Houssiau FA et al Arthritis Rheum 2002; 46: 2121-31狼瘡性腎炎的治療狼瘡性腎炎的治療(4)EULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erytematosus (SLE):Lupus Nephritis摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007狼瘡性腎炎的治療狼瘡性腎炎的治療(5)狼瘡性腎炎 腎活檢 確定疾病診斷 評估疾病活動度，可逆

8、性改變與不可逆性改變 確定預后 制定治療方案 尿常規(guī)檢查方便簡捷，但注意試驗室誤差 6月內24小時蛋白尿下降至90%的彌漫或復雜性病變患者可有異常表現 腦電圖缺乏特異性 抗磷脂抗體有報道與NPSLE相關，但診斷價值有限 CT、MRI在診斷NPSLE中特異性和敏感性均不理想神經精神狼瘡神經精神狼瘡摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007 尚無一項單獨檢查可用于鑒別診斷以確診NPSLE， 注意與相似神經精神癥狀的其他疾病進行鑒別診斷 依賴臨床病史、試驗室檢查、神經精神表現、影像學檢查、CSF、EEG等聯合分析摘自Ann Rheum Dispublishe

9、d online 5 Jul 2007 發(fā)病機制包括免疫介導的神經元損傷、脫髓鞘、抗磷脂抗體相關的缺血性損傷等等 區(qū)分損傷原因很難，無禁忌時可聯合應用免疫抑制和抗凝治療 急性炎癥性神經精神系統(tǒng)損害推薦聯合應用免疫抑制劑（CTX）摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007難治性SLE：治療策略有待突破 出血性肺泡炎 急進性腎炎 難治性血小板減少 NPSLE癲癇持續(xù)狀態(tài) 腸系膜血管炎抗CD20抗體治療難治性SLE抗抗CD20CD20單抗單抗治療誘導治療誘導一一例重癥例重癥NPSLENPSLE緩解緩解 F，15yo，學生，因“多關節(jié)痛2月余，發(fā)熱13天，伴癲

10、癇發(fā)作”于2007年6月2日入院。 癲癇反復、持續(xù)發(fā)作 EEG提示“輕至中度彌漫性異常”，頭顱CT和腰穿檢查均無陽性發(fā)現。 經多次MP大劑量沖擊聯合多種抗癲癇治療病情不能控制。RituximabRituximab d0, 獲得家屬知情同意, 500mg; d7用第二次 6/14用藥后,d3患者的體溫即開始下降，d4抽搐癥狀得到控制，患者意識開始清醒 流式細胞儀：B細胞（CD19+細胞）已被大量清除 MRI復查：病變明顯改善 快速減少甲強龍和抗癲癇藥物劑量，在初次使用RTX的15天后MP劑量減少了2/3（6月29日MP40mg/d），病情控制滿意。 由于大劑量激素沖擊治療（10天內累計7g），病

11、情仍然進展，因此本例的療效單純用激素沖擊難以解釋；用抗癲癇藥物也不能夠解釋對原發(fā)病的控制和顱內病灶的迅速吸收；加之對激素和抗癲癇藥物得以迅速撤減也進一步支持：rituximab在本例的誘導治療中起了主導的作用TokunagaTokunaga等報道使用等報道使用rituximabrituximab治療治療1010例難治例難治性性NPSLE NPSLE （ARD2007ARD2007） 所有的患者均先經過激素和不同的免疫抑制劑如CTX、AZA，CsA等治療而效果不佳。 開放非對照研究 （1）經rituximab治療后全部10例NPSLE病情均有改善，按治療前后SLEDAI積分評估均有明顯下降，其中

12、4例患者達到了完全緩解； （2）并且rituximab起效甚快，多數病例接受治療后5天可出現癥狀改善、部分病例甚至在用藥后2天癥狀即好轉； （3）療效延續(xù)時間長，10例患者的平均緩解時間為14.1月，最長達到了29月； （4）安全耐受性甚好幾個問題幾個問題 適應癥 禁忌癥 安全性 用藥的時機/方案 合并用藥的方案 監(jiān)測指標 起效時間/持續(xù)緩解期 誰更容易復發(fā)？(CD19,BLyS,ENAs)T Cell Targets Anti-CD3 Anti-CD4 Anti-CD40L CTLA4-IgB Cell Targets Anti-CD20 Anti-CD22 Anti-B7 Anti-BLy

13、S TACI-Ig LJP394Cytokine Targets Anti-IFN (a or g) Anti-TNF-a Anti-IL-6R Anti-IL-10Complement System Targets Anti-C5 C3 convertase inhibitor (Crry-Ig)Regulatory Cell Targets CD4+CD25+ T CellsCrow MK. Collaboration, Genetic Associations, and Lupus Erythematosus. N Engl J Med 2008;358:956-61. 隨著生物靶向性治

14、療的興起，使狼瘡的治療策略進入一個新時代，但有關安全性、有效性以及市場價格的問題，尚待進一步的研究。 改善狼瘡預后所面對的問題 狼瘡合并早發(fā)動脈粥樣硬化 感染 臟器衰竭 腫瘤1950s 狼瘡活動1980s 腎衰 感染1990s MB Urowitz early 感染 late 動脈粥樣硬化性疾病2000 in Asia 感染 亞洲狼瘡患者的死因亞洲狼瘡患者的死因 系統(tǒng)性紅斑狼瘡早發(fā)動脈粥樣硬化頸動脈斑塊發(fā)生率14.4%14.4%0 00%0%4%4%8%8%12%12%16%16%SLE患者組SLE患者組正常對照組正常對照組*（P=0.007）各年齡段SLE患者斑塊發(fā)生率2%2%12.5%12

15、.5%32.4%32.4%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%353535-3935-394040占年齡組總占年齡組總人數百分比人數百分比不同年齡段SLE患者與對照組動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率的比較Mary J.Roman, et al. N Engl J Med 2003;349:2399-406SLESLE患者中有斑塊組和無斑塊組血脂情況比較患者中有斑塊組和無斑塊組血脂情況比較( (仁濟醫(yī)院仁濟醫(yī)院) )有斑塊的SLE患者與無斑塊的SLE患者之間血脂水平均無明顯差異SLESLE患者中有斑塊組和無斑塊組一般情況比較患者中有斑塊組和無斑塊組一般情

16、況比較( (仁濟醫(yī)院仁濟醫(yī)院) )*有斑塊的SLE患者年齡、BMI、高血壓發(fā)病率、收縮壓、舒 張壓都顯著大于無斑塊的SLE患者，P2mg/kg）/MMF/CSA/IGIVYNYYN難治性SLE維持治療誘導緩解綜合治療（激素/免疫抑制劑/靶向生物制劑/免疫吸附/干細胞移植）臟器評估（如腎臟活檢）預防感染 張巍等，上海醫(yī)學（待發(fā)表）35例患者臨床特點例患者臨床特點張巍等，上海醫(yī)學. 2007年30卷8期:612-614.肺動脈高壓治療肺動脈高壓治療(5)肺高壓的功能分級肺高壓的功能分級A. NYHA 紐約心功能分級I級： 無癥狀，可以進行正常的體力活動II級： 正常活動時有癥狀，體力活動輕微受限I

17、II級：少于正?；顒訒r即有癥狀，體力活動明顯受限III級：任何活動或甚至靜息時有癥狀B. WHO功能分級I級：體力活動不受限制。正常體力活動不會引起氣短或乏力、胸痛或近似暈厥II級：體力活動輕度受限。靜息時無癥狀，正常體力活動引起氣短或乏力、胸痛或近似暈厥III級：體力活動明顯受限。靜息時無癥狀，少于正常體力活動即可引起過度的氣短或乏力、胸痛或近似暈厥IV級：任何體力活動都伴隨有癥狀。出現右心衰竭征兆，靜息時可能出現呼吸困難和/或乏力。進行任何體力活動都會增加不適感ACCP循證醫(yī)學為基礎的實踐指南. Introduction. Chest. 2004;126:7S-10S.肺動脈高壓治療肺動脈

18、高壓治療(7)NPSLE19種臨床表現中樞神經系統(tǒng) 腦血管病 急性精神錯亂 脫髓鞘綜合征 脊髓病 癲癇發(fā)作 精神障礙 頭痛 焦慮 認知障礙 情緒失調 運動障礙 無菌性腦膜炎 周圍神經系統(tǒng) 格林-巴利綜合征 植物神經系統(tǒng)功能紊亂 單神經病變 重癥肌無力 顱神經病變 神經叢病變 多發(fā)性神經病變預后76例NPSLE患者預后分析 女性66人,男性10人，女:男=6.6:1。 發(fā)病時年齡為1258歲,平均28.7412.26歲。 死亡12例，存活53例，失訪11例。（1993年2005年12月） 尚無一項單獨檢查可用于鑒別診斷以確診NPSLE， 注意與相似神經精神癥狀的其他疾病進行鑒別診斷 依賴臨床病史、試驗室檢查、神經精神表現、影像學檢查、CSF、EEG等聯合分析摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007RituximabRituximab d0, 獲得家屬知情同意, 500mg; d7用第二次 6/14用藥后,d3患者的體溫即開始下降，d4抽搐癥狀得到控制，患者意識開始清醒 流式細胞儀：B細胞（CD19+細胞）已被大量清除 MRI復查：病變明顯改善 快