美沙拉嗪合成

1、美沙拉嗪的合成一、美沙拉嗪的簡介：美沙拉嗪由瑞典 Pharmacia AB開發(fā)，英國Tillots Labs于1985年六月首先在英國上市（劑型主要為片劑和栓劑），隨后引起各國研究人員的普遍關注，尤其是其在潰瘍性結(jié)腸炎治療方面的效果。美沙拉嗪可以抑制引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介質(zhì)白三烯的形成，從而對腸粘膜的炎癥起顯著抑制作用。對有炎癥的腸壁的結(jié)締組織效果更佳。廣泛用于潰瘍性結(jié)腸炎。美沙拉嗪與柳氮磺胺口比咤SASP治療效果相似，且毒副作用小，病人更易耐受，治療效果更好?！净瘜W名】5-氨基-2-羥基-苯甲酸【別名】馬沙拉嗪美沙拉嗪艾迪莎5-氨基水楊酸5-氨基水楊醇頗得斯安【英文名】Mesa a

2、mine , 5-Amino Salicylic Acid【CAS號】89-57-6【化學結(jié)構】【物理性質(zhì)】灰白色結(jié)晶或結(jié)晶狀粉末，無臭或有輕微臭味，在空氣中顏色變深。微溶于冷水、 在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。【商品名】 艾迪莎【性狀】 本品為白色片。【用法用量】潰瘍性結(jié)腸炎 急性期：1 g qid ;緩解期：0.5 g tid - qid?？肆_恩病緩解期：2 g/天，分3-4次口服?！静涣挤磻靠赡芤疠p微胃部不適。偶有惡心、頭痛、頭暈等?！窘砂Y】 對水楊酸類藥物及本品的賦形劑過敏者忌用。二、實驗目的1、掌握硝化、還原反應原理2、熟悉硝化、還原反應的基本操作技能三、實驗原理合成路線：HOOC

3、ho-e V *AcOH優(yōu)點：合成路線僅兩步反應，工藝流程簡單缺點：由于水楊酸的硝化反應很不穩(wěn)定，反應溫度過低時，不易進行，反應溫度過高時，因反 應放熱，溫度不易控制而致使反應急劇升溫、猛烈，極易發(fā)生沖料和爆炸的現(xiàn)象，且收率較低, 硝化的異構體產(chǎn)物易帶入下一步反應，成品難以純化四、實驗用品1 .主要實驗儀器：冷凝管、溫度計、恒壓滴液漏斗、三頸瓶（100ml）、集熱式磁力攪拌器、電熱套、燒杯、抽濾瓶、布氏漏斗、導氣管、量筒2 .主要實驗試劑及規(guī)格：原料名稱規(guī)格MS摩爾數(shù)摩爾比水楊酸CP14g0.12濃硝酸CP12ml0.295.8冰醋酸CP3ml0.051保險粉CP1.5g0.0090.77鹽酸

4、CP3.4ml0.0881.76鋅粉CP7.5g0.1152.3試劑物理性質(zhì):名稱分子式分子量熔點c相對密度沸點c水楊酸C7H6。313816014.4211冰醋酸C2H4。260.5.16.61.04921175-硝基水楊酸C7H5O5N183.12233-2351.653-硝基水楊酸C7H5O5N183.123.5-硝基水楊酸C7H4N207228.12濃硝酸HNO3631.4-83連一亞硫酸鈉Na2s2O4182300五、實驗方法1 .實驗步驟1.1 5-硝基-2-羥基苯甲酸的合成在裝有冷凝器（附有空氣導管和氣體吸收裝置）、溫度計和恒壓滴液漏斗的100ml三口瓶中分別加入水楊酸14g （

5、0.1mol）、水30ml及冰醋酸3ml,電磁攪拌下升溫至 50c時滴加1-2滴濃硝 酸，繼續(xù)升溫至70c時，緩慢滴加剩余的濃硝酸（總的濃硝酸用量12ml）,保持反應溫度在7080C,滴畢，在7080c條件下攪拌反應1h。反應結(jié)束，稍冷，倒入50ml冰水中，靜置30min。 抽濾，用適量水洗滌，得粗品，將粗品加入到300ml水中加熱至沸5min,趁熱抽濾，濾液水浴冷卻至室溫，抽濾，得淡黃色結(jié)晶 11.2g （60%） , mp. 227230 C。1.2 5-胺基2-羥基苯甲酸（美沙拉嗪）的合成在反應瓶中加入水45ml,升溫至60 C,加入濃鹽酸6ml,鋅粉2.5g （0.038mol）,加熱

6、至90c 并每間隔5min交替加入5-硝基-2-羥基苯甲酸8g （0.044mol ,分4次加入）和鋅粉5g （0.076mol, 分3次加入），加畢，繼續(xù)保持 90c以上反應1h。反應結(jié)束加水20ml,冷卻至65c后，用20%氫 氧化鈉調(diào)節(jié)pH=10,過濾，適量水洗，合并濾液和洗液，轉(zhuǎn)移至燒杯中，加入保險粉1.5g,室溫攪拌，過濾，濾液用 20%硫酸攪拌調(diào)節(jié)pH=2,析出固體得粗品。將粗品置于250ml燒杯中，加入80ml水和3.2ml濃鹽酸，加熱至全溶后再加入少量活性炭，趁熱抽濾，母液用適量氨水（約2-3滴）調(diào)節(jié)pH=3,析出固體，水洗干燥得精品 4.1g （60%） mp.274275C

7、。2 .實驗流程圖2.1 水楊酸的硝化100ml三頸瓶攪拌水楊酸14g I 兒水30ml | 滴1-2滴濃硝酸升溫至70 C 緩慢滴加剩余的濃 硝酸（總的濃硝酸用 量 12ml）保溫7080 C稍冷反應1h*倒入50ml冰水中抽濾加300m水4靜置30min粗品水洗濾液水浴冷卻至舞映抽濾加熱至沸5min 濾液水浴冷卻至室溫抽濾5-硝基水楊酸（淡黃色結(jié)晶）2.2 5-硝基水楊酸還原100ml三頸瓶5-硝基水楊酸45ml 水升溫至60 C加入濃鹽酸 6ml ,鋅粉2.5g加熱至90 C 每間隔5min交替加入 5-硝基-2-羥基苯甲酸 8g （分4次加入）和鋅 粉5g （分3次加入）合并濾液 和洗

8、液轉(zhuǎn)移至燒杯中力口入保險粉 1.5g室溫攪拌用20%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=10過濾濾液用20%硫酸攪拌調(diào)節(jié)pH=2J析出美沙拉嗪固體粗品2.3 精制趁熱抽濾母液用適量氨 （約2-3滴）調(diào)節(jié)pH=3250ml燒杯 1加熱至全溶美3拉黜心】.加入少量活性炭8c.ml心中|3.2ml磔蠹事項" 1、硝化反應惴|熱反應，滴加硝酸時，滴加速度要盡可能慢，同時小心控制加熱 析出固體 干燥得美沙拉嗪精品水洗六、注意事項：1、硝化反應是放熱反應，滴加硝酸時，滴加速度要盡可能慢，同時小心控制加熱，以保持反應 溫度在7080 c為宜，否則會有二氧化氮氣體生成。2、熱過濾前，布氏漏斗應先在烘箱中烤熱。過濾速度

9、應可能快，以避免產(chǎn)物在漏斗上析出。3、水楊酸切勿入眼，如果不小心入眼立即用大量水沖洗。4、由于Na2s2O4+2H2O+O2 -2NaHSO4+2H加熱或接觸明火會引起燃燒（自燃點250C）,與水接觸能放出大量的熱和易燃的氫和硫化氫氣體而引起劇烈燃燒，遇氧化劑，少量水或吸收潮濕空氣，能發(fā)熱，引起冒黃煙燃燒，甚至爆炸。連二亞硫酸鈉有毒，對眼睛、呼吸道黏膜有刺 激性，所以在還原反應操作時要注意。5、利用5-硝基水楊酸在冷水與熱水中溶解度相差大性質(zhì)，選用水做溶劑進行重結(jié)晶。七、其它合成路線及改進1、水楊酸經(jīng)硝化、還原制得 MS按文獻水楊酸硝化反應用70%硝酸于70c反應，U率僅為33%,且所用硝酸濃

10、 度高，腐蝕性大。陸濤等以冰乙酸為溶劑，用普通硝酸在適宜溫度下反應，收率為31. 15%。第二步還原反應可用鐵粉、鹽酸進行。但存在后處理麻煩和三廢問題。陸濤等 以氯化鉗催化氨化法還原，粗品收率達 90%左右，且三廢污染少，操作簡便。本法硝化收率偏低，且硝化的異構體產(chǎn)物易帶入下步反應，成品難以純化。2、對氨基苯酚與CG進行竣基化反應，一步合成 MSOHO +C09INHzOH催化劑COOH二"A 0B0-190C2 BMP a |NH2此法收率高于90%,產(chǎn)品含量超過99%,主要的問題是反應條件需要高壓，設 備要求高，止匕外，所用催化劑沒有報道出來。本法以雷尼鍥為催化劑，苯偶氮水楊酸溶

11、液直接加氫還原，在強堿性 的苯偶氮水楊酸溶液中，雷尼鍥催化劑的加氫活性和選擇性均高，而且催 化劑可以多次使用。本法的產(chǎn)品純度高（99%）,但收率仍不夠理想，僅 為60. 5%（以水楊酸計）。八、思考題1 .寫出硝化反應的機理。答：硝化反應的機理為芳環(huán)的親電取代反應，硫酸與硝酸的混合物為硝化劑，硫酸為質(zhì)子供給體，使硝酸質(zhì)子化分解生成硝酰正離子（nitronium ion , NO+）,硝酰正離子和芳環(huán)結(jié)合生成的中間絡合物失去一個質(zhì)子而生成硝基化合物。反應機理歷程如下:HONO2+2H2so4H3O+2HSO 4-+NO2+NO2+HNO2+ H2SO42 .加熱溶解5-硝基-2-羥基苯甲酸的粗品

12、的目的是什么?答：3-硝基水楊酸易溶于熱水，5-硝基水楊酸不溶。所以可以借此分離。3 .水楊酸類抗炎藥的構效關系。COOHOH水楊酸陽離子是活性必要給 構：酸性降低，保持鎮(zhèn)痛活 性,抗炎活性降低.置換竣 基成酚轉(zhuǎn)基可以影響療效和:班基與羥基處于鄰位時1有活性:而處于間、對位時活性消失、4 .為什么要控制反應溫度？答：反應溫度大于70c時,雜質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量會有棕色NO氣體產(chǎn)生，所得產(chǎn)品呈淺褐色，生成其它 因此需注意嚴格控制反應溫度附注1、連二亞硫酸鈉稱保險粉或次亞硫酸鈉，為活性強堿還原劑， 有機物上還原含氮基團如：硝基,亞硝基，羥胺基，偶氮基為氨基，并能還原醍為相應的酚。有不穩(wěn)定性，在空氣中氧

13、化，在受 熱、水溶液中能分解，在酸性水溶液中迅速分解失效；連二亞硫酸鈉還原時，本身可能生成亞 硫酸氫鈉和硫酸氫鈉，水解產(chǎn)生的硫酸氫鈉與氨基物作用生成氨基磺酸鈉，為硝基還原時的副 產(chǎn)物，但加入堿或過量的連二亞硫酸鈉可以防止此副反應，而生成的氨基磺酸鈉水解后又可以 提高氨基物產(chǎn)量。2、硝化反應注意：A）反應溫度影響：適當溫度，反應速率會升高因為作用物與產(chǎn)物在酸中溶 解度大，溶液粘度降低，易擴散，均有利硝化進行。溫度太高時，易發(fā)生氧化、斷鍵，多硝基 化，其它副反應發(fā)生的機率升高。B）攪拌影響：大量熱與硫酸稀釋熱生成，加之混酸的熱容NO2 量較小，局部熱大量聚集，使局部熱升高。故應控制溫度，攪拌速度。

14、3、水楊酸：英文名稱(salicylic acid;SA )、其他名稱(鄰羥基苯甲酸)外觀與性狀：白色針狀晶體或毛狀結(jié)晶性粉末。分子式：C7H6O3溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醍、氯仿。水中溶解度：0.22 (g/100ml )化學性質(zhì)：常溫下穩(wěn)定。急劇加熱分解為苯酚和二氧化碳。具有部分酸的通性。保險粉：連二亞硫酸鈉 CAS No.: 7775-14-6 有含結(jié)晶水 (Na2s2O4.2H 2。)和不含結(jié)晶水(Na2s2O4)兩種。前者為白色細粒結(jié)晶，后者為淡黃色粉末。相對密度2.3-2.4 ,赤熱時分解，能溶于冷水，在熱水中分解，不溶于乙醇，其水溶液性質(zhì)不安定，有極強的還原性， 屬于強還原劑。九、參考文獻1,鄭玉梅，金錫然.美沙拉嗪的合成J.黑龍江醫(yī)藥，1999,12 (4): 204-205.2.朱志慶，呂自紅，周聰穎,馬沙拉嗪的催化氫解法制備J,中國醫(yī)藥工業(yè),1999,30 (1): 8-9,3,莫芬珠，史益強，趙次英等,馬沙拉嗪的合成新方法J,中國醫(yī)藥