利用中試生產(chǎn)設(shè)施開發(fā)和生產(chǎn)生物制品的指引

1、利用中試生產(chǎn)設(shè)施開發(fā)和生產(chǎn)生物制品的指南(FDA , CBER, 1995, 6, 26)FDA宣布利用中試生產(chǎn)設(shè)施開發(fā)和生產(chǎn)生物制品的指導(dǎo)文件已經(jīng)出臺。題為“利用中試生產(chǎn)設(shè)施開發(fā)和生產(chǎn)生物制品的指南”的指導(dǎo)文件是由生物制品評價和研究中心（CBER）制定的。該指南闡明了生物制品生產(chǎn)廠家利用小規(guī)模和中試生產(chǎn)設(shè)施開發(fā)和生產(chǎn)生物制品申 報許可證的要求。制定該指南的目的在于既不削弱公共衛(wèi)生保護(hù)作用.又提高工業(yè)的靈活性。CBER認(rèn)為重點(diǎn)新生物制品的開發(fā)是昂貴和費(fèi)時的，公司應(yīng)能預(yù)測和估價此過程的花 費(fèi)。為生產(chǎn)臨床試驗尚未全部驗證的制品而建造新的生產(chǎn)設(shè)施，在制品最終不能投放市場的情況下，可使公司導(dǎo)致主要投資

2、損失。CBER還認(rèn)識到，對某些公司而言；最佳的財政選擇是利用中試生產(chǎn)設(shè)施生產(chǎn)較小規(guī)模的產(chǎn)品，而不是為待批準(zhǔn)的產(chǎn)品投資建廠。CBER不叵對利用中試生產(chǎn)設(shè)施生產(chǎn)臨床用制品。不少公司擔(dān)心這類設(shè)施不符合申報生產(chǎn)企業(yè)許可證的要求。指南明確闡明了中試設(shè)施適合申請生產(chǎn)企業(yè)許可證，其指導(dǎo)原則是任何經(jīng)認(rèn)證和驗證白并且按現(xiàn)行GMP規(guī)定作業(yè)的，或按相應(yīng)的法律和法規(guī)運(yùn)行的設(shè)施，（不論生產(chǎn)規(guī)模大?。缮陥笊a(chǎn)企業(yè)許可證。為了進(jìn)一步簡化審批程序，F(xiàn)DA正在考慮改變某些特定類別的生物制品的申報程序，取消單獨(dú)的生產(chǎn)企業(yè)許可證的申報要求。由于現(xiàn)代科學(xué)在生產(chǎn)方法和分析方法上的進(jìn)步。某些通過生物技術(shù)開發(fā)的產(chǎn)品是經(jīng)鑒定的，因此其

3、考慮方法可不同于以往。FDA正在考慮允許將已充分鑒定的生物制品按一次性申請規(guī)定管理。 FDA計劃在95年秋季召開一次科學(xué)會議，制訂已充分鑒定的制品的定義，并將其納入新程序管理范疇。本指南描述了中試生產(chǎn)設(shè)施企業(yè)許可證（ELA ）的申請條件和步驟， 以及后期轉(zhuǎn)讓至不同生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行產(chǎn)品生產(chǎn)的申請條件和步驟。本指南提供的信息如下：1）采用中試生產(chǎn)設(shè)施生產(chǎn)的制品進(jìn)行臨床試驗，證實其安全性、有效性以及過渡到不 同生產(chǎn)設(shè)施的最佳選擇。2）利用中試設(shè)施生產(chǎn)制品應(yīng)提交的申報審批材料。3）在中試設(shè)施生產(chǎn)的制品許可證（ PLA）和中試生產(chǎn)設(shè)施企業(yè)許可證（ ELA）尚未批 準(zhǔn)之前，申報不同生產(chǎn)設(shè)施生產(chǎn)企業(yè)許可證應(yīng)提交

4、的審批材料。4）當(dāng)產(chǎn)品和中試設(shè)施均已獲得許可證后，申報不同生產(chǎn)設(shè)施的生產(chǎn)企業(yè)許可證應(yīng)提交 的審批材料。5）當(dāng)不考慮中試產(chǎn)品及中試設(shè)施的許可證申報問題時，根據(jù)中試產(chǎn)品資料申報產(chǎn)品許 可證（PLA）應(yīng)提交的審批材料。本指南還闡述了審批和申報的時間要求，以及制品的一致性、不同設(shè)施生產(chǎn)制品的對比數(shù)據(jù)及在制品許可證有效期內(nèi)的制品的可用性。另外，為配合改變的程序，F(xiàn)DA準(zhǔn)備修訂題為“已獲得許可證的生物制品的生產(chǎn)安排” 的政策文件，該文件出版在1992年11月25日的聯(lián)邦注冊錄中（57FR 55544）。本指南對FDA或生物制品生產(chǎn)廠家均不具有約束力，對任何人均不產(chǎn)生或授與任何權(quán) 利或特權(quán)，或受利于任何人。

5、I前言生物制品一般包括疫苗、血液和血液制劑、變態(tài)反應(yīng)原提取液和生物制品治療制劑，歸公共衛(wèi)生法規(guī)（PHS Act） （42USC262）第351節(jié)項下管理，也歸聯(lián)邦食品、藥品和化妝品 法規(guī)（21USC 321）管理。PHS法規(guī)定生物制品的增殖或制備和生產(chǎn)應(yīng)在持有末終止的和未撤消的生產(chǎn)企業(yè)許可證的廠家中進(jìn)行。由于有關(guān)許可證的發(fā)放要求尚欠明確，致使有些申請者在開始必要的制品的安全性和有效性的臨床試驗前，將大量資金投入大規(guī)模生產(chǎn)設(shè)施。 如果產(chǎn)品最后不能投入市場，如此投資可能造成重大的經(jīng)濟(jì)損失。在此文件中，CBER為生物制品的生產(chǎn)者和開發(fā)者利用中試生產(chǎn)設(shè)施生產(chǎn)生物制品提供了許可證發(fā)放步驟的指南。 CBE

6、R認(rèn)為中試生產(chǎn)的程序和設(shè)施完全代表和模擬了相應(yīng)的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的需求。例如， 除生產(chǎn)規(guī)模外，細(xì)胞的增殖、收獲、 和產(chǎn)品純化的方法應(yīng)完全相同。這類生產(chǎn)設(shè)施在工業(yè)上 統(tǒng)稱為“試驗性設(shè)施"（"Pilot facilities "）,在此文件中，稱之為"中試"（"Pilot"）,這類生產(chǎn)設(shè)施區(qū)別于研究開發(fā)用設(shè)施，后者可不必在現(xiàn)行GMP條件下操作。n背景CBER認(rèn)為重要的新生物制品的開發(fā)可能是既耗資又費(fèi)時的，公司必須能夠預(yù)測和評估此過程的花費(fèi)。建造大規(guī)模的生產(chǎn)設(shè)施生產(chǎn)尚未經(jīng)全面臨床驗證的制品，如果發(fā)生延誤，或制品最后不能進(jìn)入市場，將可

7、能導(dǎo)致大量資本的損失。CBER認(rèn)為，對某些公司而言，最佳的財政選擇是利用中試設(shè)施較小規(guī)模地生產(chǎn)制品，而不是為待批準(zhǔn)的產(chǎn)品進(jìn)行投資建廠。同時，CBER不反對利用中試設(shè)施生產(chǎn)臨床制品（如果此類制品的生產(chǎn)符合臨床觀察用藥品的要求）。不少公司擔(dān)心中試設(shè)施以及中試產(chǎn)品不符合許可證申報要求。CBER認(rèn)為，任何經(jīng)認(rèn)證和驗證的并且按現(xiàn)行GMP規(guī)定作業(yè)的，或按相應(yīng)的法律和法規(guī)運(yùn)行的設(shè)施，（不論生產(chǎn)規(guī)模大?。缮陥笊a(chǎn)企業(yè)許可證。本指南描述了中試生產(chǎn)設(shè)施許可證（ ELA）的申 請條件和步驟，以及后期轉(zhuǎn)讓至不同生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行產(chǎn)品生產(chǎn)的申請條件和步驟。m指南本文為中試生產(chǎn)設(shè)施的產(chǎn)品許可證申請（PLA）、生產(chǎn)企業(yè)許可

8、證申請（ELA）及試驗性新藥（IND）的申報提供了指南。1.利用中試設(shè)施生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗以證實其安全性、有效性以及過渡到不同的 生產(chǎn)設(shè)施的最佳選擇。所有制品的試驗性新藥（IND）的申請材料應(yīng)包括用于臨床觀察以證實安全性和有效性 的制品的產(chǎn)地。生物制品許可證的申請材料可采用中試設(shè)施生產(chǎn)制品的數(shù)據(jù)。如果在新設(shè)施及擴(kuò)大規(guī)模的工藝或設(shè)施中生產(chǎn)的制品，將用于臨床的安全性及有效性驗證，或作為申請許可證產(chǎn)品，那么在 IND申請中應(yīng)對時間表、新廠址和工藝過程加以闡明，同時還應(yīng)提交產(chǎn) 品比較草案，用新設(shè)施或新工藝生產(chǎn)的制品與先前臨床試驗的制品的對比資料，應(yīng)在對新制品進(jìn)行臨床試驗之前提交IND ,如果新設(shè)施

9、或新工藝生產(chǎn)的制品，不準(zhǔn)備用于安全性和有效性的臨床驗證，應(yīng)在 IND、PLA或PLA增補(bǔ)案中提交這兩種制品的比較材料。在 IND或 PLA申報中，還應(yīng)包括由于采用新的生產(chǎn)工藝或設(shè)施而產(chǎn)生的任何生產(chǎn)變化的描述，及其 穩(wěn)定性資料。2申報中試設(shè)施產(chǎn)品許可證的審批材料用中試設(shè)施生產(chǎn)的制品的資料和數(shù)據(jù)作為PLA申報材料。ELA應(yīng)包括全套FDA 3210表；包括中試生產(chǎn)設(shè)施描述的生物制品生產(chǎn)企業(yè)許可證申請表（FDA3210）。如果生產(chǎn)設(shè)施已獲得許可證，應(yīng)提交一個包括特定新制品的ELA增補(bǔ)案。設(shè)施和設(shè)備不論其規(guī)模大小，應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)恼J(rèn)證和驗證，并應(yīng)符合（但不僅限于）聯(lián)邦法規(guī) 21CFR第210, 211, 6

10、00和 820節(jié)的規(guī)定。在審批 PLA、ELA或ELA增補(bǔ)案前，應(yīng)進(jìn)行許可證發(fā)證前視察?？梢韵刃?申報PLA或ELA ,如生產(chǎn)設(shè)施已就緒可供視察，可在PLA或ELA中提出聲明，并說明提交另一份申請的大約日期。CBER擬在規(guī)定的正常審批時間內(nèi)，審批不同時間提交的 PLA和ELA ,（自CBER收到的申請日起，審查標(biāo)準(zhǔn)申請12個月，優(yōu)先申請 6個月，增補(bǔ)案6個月）。由于CBER通常同時批準(zhǔn)ELA和PLA的申請，因此應(yīng)注意提交兩份申請的時間。 對未能在提出標(biāo)準(zhǔn)申請 6個月內(nèi)或優(yōu)先申請 3個月內(nèi)提交兩份申請中另份者，CBER將視為申報不成立，并發(fā)給該申請者未批準(zhǔn)函。3 .在中試設(shè)施產(chǎn)品許可證（ PLA

11、）和中試設(shè)施生產(chǎn)企業(yè)許可證（ ELA）尚未批準(zhǔn)前， 申報不同設(shè)施的生產(chǎn)企業(yè)許可證應(yīng)提交的申請材料。在此情況下，可按本指南第m章中第2節(jié)的規(guī)定執(zhí)行。FDA對中試設(shè)施的視察可以或不必進(jìn)行。除中試設(shè)施許可證外，申請者還要求取得 不同設(shè)施的許可證。以下材料應(yīng)在PLA被批準(zhǔn)前申報：改變的生產(chǎn)過程的描述；新舊設(shè)施中生產(chǎn)的制品的比較數(shù)據(jù)； 新設(shè)施產(chǎn)品的工藝驗證文件和穩(wěn)定性資料。CBER準(zhǔn)備建立一個單獨(dú)的PLA檔案制，將采用新的參考號和 6個月的復(fù)審規(guī)定。 新的ELA應(yīng)包括新設(shè)施介紹及全套 ELA 3210表。如果新設(shè)施已經(jīng)獲得許可證，申請者應(yīng)提 交ELA增補(bǔ)案，并附有新制品資料。申報新的 PLA檔案、ELA

12、或ELA增補(bǔ)案中，應(yīng)包括 可視察新設(shè)施的聲明。對中試設(shè)施的共同復(fù)審將繼續(xù)下去，直到申請者不再要求對批量中試設(shè)施產(chǎn)品投放市場前的審批。如果申請者不再要求發(fā)放批量中試產(chǎn)品許可證，申請者可以提出書面申請，撤回待批的 ELA，但是FDA仍可對設(shè)施進(jìn)行視察。在此情況下，中試設(shè)施生 產(chǎn)的制品可用于其他臨床試驗，但不得投放市場。CBER將按新的申報時間要求和審查程序?qū)π略O(shè)施的ELA進(jìn)行審查。CBER將發(fā)表新的參考號，并分別在6個月、12個月和6個月內(nèi)完成對優(yōu)先、標(biāo)準(zhǔn)和補(bǔ)充申請的審批。CBER打算在6個月內(nèi)完成對新的 PLA檔案的審批。如果申請者提出兩種設(shè)施許可證的申請，F(xiàn)DA將對兩種設(shè)施進(jìn)行視察。申請者應(yīng)明

13、確指出希望優(yōu)先獲得許可證的設(shè)施，CBER可集中其資源首先審核該項申請。經(jīng)審核通過，任何一種聯(lián)合的產(chǎn)品及生產(chǎn)企業(yè)許可證的申請均可獲準(zhǔn)。在新生產(chǎn)設(shè)施和新設(shè)施產(chǎn)品尚未申報審批前，中試設(shè)施及其產(chǎn)品可以申請許可證。應(yīng)注意的是提交申請的時間，CBER對新的ELA的審核時間（自CBER收到的申請日起，審查標(biāo)準(zhǔn)申請為12個月， 優(yōu)先申請6個月，增補(bǔ)案6個月）可能長于對新的 PLA檔案的審核時間。對未能在提出標(biāo) 準(zhǔn)申請6個月內(nèi)或優(yōu)先申請 3個月內(nèi)提交兩份申請中另份者，CBER將視為申報不成立， 并發(fā)給該申請者未批準(zhǔn)函。4 .當(dāng)制品和中試設(shè)施均已獲得現(xiàn)行許可證時，提交不同生產(chǎn)設(shè)施的許可證申請當(dāng)申請者希望獲得不同生

14、產(chǎn)設(shè)施及其產(chǎn)品的許可證時，應(yīng)提交已獲準(zhǔn)的中試設(shè)施產(chǎn)品的補(bǔ)充材料，以及新設(shè)施的ELA或ELA增補(bǔ)案。PLA增補(bǔ)案應(yīng)包括新設(shè)施產(chǎn)品的資料， 包 括對現(xiàn)存的生產(chǎn)改變的描述（見“申報制品和生產(chǎn)企業(yè)許可證時應(yīng)報告改變的內(nèi)容；指南”（60FR17535, 4月6日1995）。應(yīng)提供不同設(shè)施產(chǎn)品的比較數(shù)據(jù)，工藝驗證材料，以及新 設(shè)施產(chǎn)品的穩(wěn)定性資料。如申報新的ELA,應(yīng)提供填好的ELA 3210表格，并附有對新設(shè)施的描述。如設(shè)施已獲許可證，應(yīng)提交含新制品介紹的ELA補(bǔ)充材料。所提交的各類材料中應(yīng)包括有關(guān)設(shè)施可供視察的聲明。CBER將根據(jù)規(guī)定的復(fù)審時間，安排審批PLA, ELA及其增補(bǔ)案。（對生產(chǎn)和設(shè)施改變的

15、復(fù)審需6個月時間）。當(dāng)所有材料經(jīng)審查通過時，CBER將同時批準(zhǔn)ELA、PLA及其增補(bǔ)案。對未能在提出標(biāo)準(zhǔn)申請6個月內(nèi)或優(yōu)先申請 3個月內(nèi)提交兩份申請中另份者，CBER將視為申報不成立，并發(fā)給該申請者未批準(zhǔn)函。5,不準(zhǔn)備申請中試產(chǎn)品和中試設(shè)施許可證時，提交以中試產(chǎn)品為數(shù)據(jù)的PLACBER將允許在未申報中試設(shè)施許可證的情況下，申報以中試產(chǎn)品的臨床試驗資料為數(shù)據(jù)的PLA。為審核中試產(chǎn)品及用于臨床試驗產(chǎn)品與申報許可證的設(shè)施產(chǎn)品的對比數(shù)據(jù)，在 申請者獲得新設(shè)施產(chǎn)品許可證時，中試設(shè)施應(yīng)具備供視察的條件。申請者可以在未申報設(shè)施許可證的情況下，以該設(shè)施生產(chǎn)的臨床試驗產(chǎn)品的資料申報產(chǎn)品許可證，但只有在批準(zhǔn)的設(shè)施

16、中生產(chǎn)的產(chǎn)品方可投放市場。PLA應(yīng)包括中試產(chǎn)品的資料，以及在提交申請時要求視察中試設(shè)施的聲明。如擬申報中試的代表產(chǎn)品許可證，在特定的時間內(nèi)，中試設(shè)施產(chǎn)品的穩(wěn)定性資料可用來作申報材料。 另外的原設(shè)施的 ELA可與PLA同時提交，也可以在開始對 PLA 審核后提交。應(yīng)在申請許可證的設(shè)施投產(chǎn)后，并在該設(shè)施及產(chǎn)品可供審查之時提交ELA。如果ELA在開始審批PLA之后提交，申報材料應(yīng)包括比較兩種設(shè)施產(chǎn)品的PLA增補(bǔ)案，增補(bǔ)案應(yīng)包括產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，工藝驗證及生產(chǎn)過程中任何變化的資料。（見指南（60 FR17535）。CBER將按規(guī)定的復(fù)審時間，對 ELA和PLA進(jìn)行逐一審核，（從CBER接受時間 起，標(biāo)準(zhǔn)

17、申請12個月，優(yōu)先申請6個月，生產(chǎn)增補(bǔ)案6個月）。雖然ELA和PLA不必同時 申報，但應(yīng)提請申請者注意的是CBER將同時批準(zhǔn)IKLA和PLA。對未能在提出標(biāo)準(zhǔn)申請6個月內(nèi)或優(yōu)先申請 3個月內(nèi)提交兩份申請中另份者，CBER將視為申報不成立，并發(fā)給該申請者末批準(zhǔn)函。6 .不同設(shè)施產(chǎn)品一致性的論證和數(shù)據(jù)比較當(dāng)某種制品的生產(chǎn)從中試設(shè)施轉(zhuǎn)移到另外的設(shè)施，應(yīng)在PLA增補(bǔ)案中對制品一致性的論證、兩種制品的比較及工藝驗證加以描述，或?qū)?IND進(jìn)行修正。應(yīng)在控制的條件下，儲 存足夠量的中試的保留樣品，以便對制品進(jìn)行的逐項檢定。將鼓勵申請者與CBER 一起討論，決定從分析檢定到全面臨床試驗?zāi)切┵Y料對制品對比是必需

18、的。7 .審批的時間框架和提交申請的時間申請者可能希望在提交 PLA配套材料前提交中試設(shè)施的ELA。所提交的申請材料應(yīng)包括設(shè)施可供視察的聲明。FDA原計劃在申報許可證的產(chǎn)品投入生產(chǎn)時，對設(shè)施進(jìn)行視察。在某些情況下，對生產(chǎn)設(shè)施的視察可能在提交PLA之前，提交ELA也可能在PLA之后。CBER按正常的復(fù)審時間審核不同時間提交的PLA和ELA ,（從CBER接受日期起，標(biāo)準(zhǔn)申請12個月，優(yōu)先申請6個月，補(bǔ)充申請6個月），CBER將根據(jù)審批結(jié)果，發(fā)出信函（已 批準(zhǔn)的，正在批準(zhǔn)的或不批準(zhǔn)的)，以此結(jié)束其審批工作。申請者應(yīng)意識到，在不同時間提交ELA和PLA并不一定比同時申報更能縮短審批時間。 然而，早些提交申請，可較早地從 CBER得到反饋意見，因此申請者可更及時地進(jìn)行修正。 綜上所述，CBER將同時批準(zhǔn)PLA、ELA或其增補(bǔ)案。如產(chǎn)品的生產(chǎn)是由不同的廠家分擔(dān)完成的， (見57 FR 55544 at 55545),應(yīng)同時提交PLA 的中間產(chǎn)品和最終產(chǎn)品材料，以便對產(chǎn)品進(jìn)行全面的審核，因中間產(chǎn)品是決定其PLA最終產(chǎn)品是否得到批準(zhǔn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?？稍诓煌臅r間提交ELA和PLA材料。申請者應(yīng)估價提交 CBER申請材料時間的可能結(jié)果。在需要時，申請者可利用靈活的 提交申報時間。申請者應(yīng)認(rèn)識到，如提交建檔的材料是不成熟或不完全的，將使CBER和申請者造成不必要的資源浪費(fèi)，因此，在