基因毒性雜質(zhì)-基毒、重金屬資料

1、遺傳毒性雜質(zhì)遺傳毒性：泛指各種因素物理、化學(xué)因素與細(xì)胞或生物體的遺傳物質(zhì)發(fā) 生作用而產(chǎn)生的毒性.1、致突變性：與DNA相互作用產(chǎn)生直接潛在的影響,使基因突變bacteria reverse mutation Ames 試驗(yàn)2、致癌性：具有致癌可能或傾向需要長(zhǎng)期研究！3、警示結(jié)構(gòu)特征：一些特殊的結(jié)構(gòu)單元具有與遺傳物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反響的能 力,會(huì)誘導(dǎo)基因突變或者導(dǎo)致染色體重排或斷裂,具有潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn).遺傳毒性物質(zhì)：在很低的濃度下即可誘導(dǎo)基因突變以及染色體的斷裂和重排, 因此具有潛在的致癌性.EMA通告1、具體事項(xiàng)：1、哪些品種中會(huì)出現(xiàn)甲磺酸酯或甲磺酸烷基酯.特別是甲磺酸鹽等形式 的API或其合成中用

2、到甲磺酸的 API,甲磺酸烷基酯-甲磺酸甲酯、乙酯、其它 低級(jí)醇酯,應(yīng)認(rèn)定為潛在雜質(zhì).2、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽的 API.應(yīng)說明類似物質(zhì)磺酸烷 基酯或芳基酯污染的危險(xiǎn).3、限度要求：無其它毒性數(shù)據(jù)時(shí),這些高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)應(yīng)依據(jù)TTC設(shè)定限度.1.5小我g為單位的最大日劑量得ppm限度.4、法律依據(jù)：EP專論要求凡以甲磺酸鹽和羥乙基磺酸鹽形式存在的API,均應(yīng)在其生產(chǎn)過程中采取以下平安舉措：必須對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行評(píng)估以確定家磺酸 烷基酯羥乙基磺酸烷基酯形成的可能,特別是反響溶媒含低級(jí)醇的時(shí)候,很 可能會(huì)出現(xiàn)這些雜質(zhì).必需時(shí)需對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證以說明在成品中未檢出這類 雜質(zhì).2、落實(shí)舉措：1

3、、API生產(chǎn)是否涉及在甲磺酸羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸等低 分子量磺酸或相應(yīng)酰氯存在下,使用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等低級(jí)脂肪 醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等.2、對(duì)相應(yīng)酯形成的可能性是否降到最低.3、是否有有效的去除精制步驟.設(shè)備清洗-是否設(shè)計(jì)的低級(jí)脂肪醇的使用方法,TTC限度？起始物料低分子量磺酸鹽或酰氯中是否限制了其低級(jí)脂肪醇酯方法,TTC限度？當(dāng)被磺酸酯或相關(guān)物質(zhì)污染的磺酸用于 API合成時(shí)能否保證其中潛在的遺傳 毒性雜質(zhì)不超過TTC?應(yīng)考慮各種烷基或芳基磺酸酯雜質(zhì)累積的風(fēng)險(xiǎn).API最后一步用到的磺酸衍生物,應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析.收回溶劑：中的磺酸酯類雜質(zhì)如乙醇中的EMS、甲醇中

4、的MMS、異丙醇 中的IMS的富集和殘留是否進(jìn)行了限制.制劑過程：甲磺酸鹽等相關(guān)形式的API的制劑過程制粒、包衣是否使 用了醇,是否有足夠靈敏的方法監(jiān)控只集中雜質(zhì)處于TTC水平！儲(chǔ)存過程：甲磺酸鹽等相關(guān)形式的API及制劑儲(chǔ)存過程中是否會(huì)存在形成烷 基或芳基磺酸酯.整改：存在風(fēng)險(xiǎn)必須研究,報(bào)告監(jiān)管部門并按相關(guān)程序提交變更申請(qǐng).遺傳毒性雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原那么ICH Q3A R2、ICH Q3B R2遺傳毒性雜質(zhì)僅有提及EMA : Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities, 2006.EMA : Questions and Answers on

5、the CHMP Guideline on the limits of genotoxic Impurities, 2021.FDA : Guidance for Industry:Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products:Recommended Approaches. Draf2021.ICH M7 : Draft consensus guideline assessment and control of DNA reactiveMutagenic impurities in pharmaceu

6、tical to limit potential carcinogenic riskICH M7目前狀態(tài)：2021年2月6日發(fā)布,征求意見歷時(shí)17個(gè)月一般6個(gè)月后,于2021年 7月15日正式發(fā)布.現(xiàn)在進(jìn)入ICH區(qū)域?qū)嵤┢谠诿绹?lián)邦注冊(cè)公布,經(jīng) CHMP和歐盟委員會(huì) 批準(zhǔn),在日本譯指南比擬復(fù)雜,需要企業(yè)和衛(wèi)生部門調(diào)整程序,因此,預(yù)期在 ICH公布后 18個(gè)月前方可全面實(shí)施 M7.與指南一起發(fā)布了實(shí)施指導(dǎo)：M7發(fā)布后的AMES試驗(yàn)需立即實(shí)施M7標(biāo)準(zhǔn).M7發(fā)布前乙月青開始2b/3期試驗(yàn)的工程可以繼續(xù),結(jié)構(gòu)活性關(guān)系定量分析、 雜質(zhì)評(píng)估和文件記錄不是必須的.M7發(fā)布后的上市申請(qǐng),如未進(jìn)行2b/3期試驗(yàn)

7、,須在36個(gè)月內(nèi)完成上述試 驗(yàn).ICH M7適用范圍：主要用于新藥原料藥、制劑J的臨床研究階段及上市注冊(cè)申請(qǐng).包括孤兒藥,新復(fù)方制劑,新制劑,新劑型的申請(qǐng).原料藥沒有改變,不做回憶性評(píng)價(jià)也適用于上市后的相關(guān)變更,包括臨床使用的變化.A.上市后API生產(chǎn)變更：合成路線、試劑、溶劑以及工藝條件的變更等可能 導(dǎo)致新的遺傳毒性雜質(zhì)產(chǎn)生或已有的遺傳毒性雜質(zhì)含量發(fā)生改變.B.上市后制劑的變更：處方、生產(chǎn)工藝、劑型、規(guī)格改變可能導(dǎo)致新的遺傳 毒性雜質(zhì)或已有的遺傳毒性雜質(zhì)含量發(fā)生改變.C.上市后藥品的臨床使用發(fā)型變更：劑量的顯著增加、使用時(shí)間的增加、適 應(yīng)癥的變更例如,從危及生命的適應(yīng)癥變?yōu)橐话銍?yán)重適應(yīng)癥,要

8、求對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)的限度進(jìn)行重新評(píng)估.在劑量或者治療時(shí)間不改變的情況下,已上市藥品增加新的給藥途徑或者擴(kuò) 大患者人群即使包括孕婦和/或兒童在臨床使用中的變更通常不要求重新評(píng) 估.依照ICH S9指導(dǎo)原那么的抗月中瘤新藥的申請(qǐng)不適用 M70 以健康人進(jìn)行藥 代研究除外ICH M7要答復(fù)的問題：提供了一個(gè)可用于遺傳毒性雜質(zhì)鑒別、分類、定量分析和限制的可行性框限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)提供平安性評(píng)價(jià)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)限制的理念對(duì)ICHQ3A和Q3B的補(bǔ)充I：如何根據(jù)結(jié)構(gòu)活性分析評(píng)估雜質(zhì)潛在的遺傳毒性？II .如何確定雜質(zhì)TTC?遺傳毒性雜質(zhì)的可接受水平是多少？III .為什么潛在基因毒性物質(zhì)具有相似的分子結(jié)構(gòu)？IV

9、.是否可以采用毒理學(xué)關(guān)注閾值TTC來規(guī)定遺傳毒性雜質(zhì)的水平？V .計(jì)算TTC時(shí),是否可以將多個(gè)遺傳毒性雜質(zhì)合并計(jì)算？VI .哪些是可接受的特殊情況？日攝入量大于TTC的情況？ICH M7根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別實(shí)施分類治理:類別定義及解釋限制舉措1的致突變 致癌物致突變和致癌性數(shù)據(jù)為陽性.基于文獻(xiàn)中報(bào)告的動(dòng)物/人體毒性.現(xiàn)有的 公開數(shù)據(jù)庫,如 ToxNet、NTP、InChem、 BG-Chemie、日本現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)庫和/或市售數(shù)據(jù)庫,如 VITIC和Leadscope.限制在化合物特定的 限度以下2具有誘變 性,致癌效應(yīng) *致突變數(shù)據(jù)或其它相關(guān)誘變數(shù)據(jù)陽性,但致癌性未知.細(xì)菌誘變呈陽性,無嚙齒動(dòng)物

10、致癌數(shù)據(jù)限制在限度以下適當(dāng)?shù)腡TC3含有警示結(jié) 構(gòu),但與原料 藥的結(jié)構(gòu)無 關(guān),無突變性 數(shù)據(jù)集有警示結(jié)構(gòu),有潛在遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn).Q SAR 系統(tǒng)顯示警示結(jié)構(gòu)具有遺傳毒性,但與活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)無關(guān).限制在限度以下適 當(dāng)?shù)腡TC ,或進(jìn)行 細(xì)菌致突變性試驗(yàn), 如細(xì)菌突變Ames試 驗(yàn)陽性=2類；細(xì)菌突 變Ames試驗(yàn)陰性=5 類4含有警示結(jié) 構(gòu),與原料藥 或后關(guān)物質(zhì)后 相同警示含有警示結(jié)構(gòu),與原料藥或有關(guān)物質(zhì)有相同 警示例如工藝中間體,經(jīng)測(cè)試為無突變 性與非誘變性雜質(zhì)同等 對(duì)待5無警示結(jié)構(gòu)無警示結(jié)構(gòu),或警示結(jié)果具有充分的數(shù)據(jù)證 明具不具備誘變性和致癌性與非誘變性雜質(zhì)同等 對(duì)待警示結(jié)構(gòu)單元-基因毒性雜質(zhì)識(shí)

11、別的起點(diǎn)警示結(jié)構(gòu)單元：雜質(zhì)結(jié)構(gòu)中的某些具有與遺傳物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反響水平特殊基 團(tuán)或亞單位.警示結(jié)構(gòu)對(duì)于雜質(zhì)的遺傳毒性和致癌性具有重要提示作用：連接工藝限制、 分析檢測(cè)、毒理學(xué)評(píng)估的紐帶.提升篩選效率,較少毒理學(xué)評(píng)估的工作量.在缺乏雜質(zhì)平安性數(shù)據(jù)支持的情況下,EMA、FDA、ICH相關(guān)指導(dǎo)原那么中均將警示結(jié)構(gòu)作為區(qū)分普通雜質(zhì)和潛在遺傳毒性雜質(zhì)的主要指標(biāo). 常見警示結(jié)構(gòu)單元模型：名稱結(jié)構(gòu)備注酰鹵CRkBr、C、F、IR=除-CH、-SH之外的任何原子/基團(tuán)烷基或苯 基磺酸酯R 1 0=00=0 RR=C<5的烷基包括鹵代烷基或苯基R1 = 除-CH、-SH、-C-、-S-之外的任何原 子/基團(tuán)

12、烷基或苯 基磷酸酯C RII / cpC R R1R=C<5的烷基包括鹵代烷基或苯基R1 = 除-CH、-SH、-C-、-S-之外的任何原 子/基團(tuán)N-羥甲基 衍生物RI八CHRR=任何原子/基團(tuán)單鹵代烯 煌R2RiR31Br、C、F、I|Ri、R2 或R3=H或烷基R3 或R2=除兇系外的任何原子/基團(tuán)硫芥眄r、C、F、l|x'3|Br、C、F、IR=任何原子/基團(tuán)氮芥Br、C、F、IR1NB、C、F、I R=任何原子/基團(tuán)-丙酸內(nèi)酯Yc含有該結(jié)構(gòu)單元的任何物質(zhì)-丙磺酸內(nèi) 酯%. .含有該結(jié)構(gòu)單元的任何物質(zhì)環(huán)氧和氮 丙咤類RA AR=任何原子/基團(tuán)鹵代烷燒R-RHBr、C、F、

13、IR=任何原子/基團(tuán)烷基亞硝 酸酯r/°R=任何原子/基團(tuán)不飽和酮RnRR1/R2=任何原子/基團(tuán)芳基和 05的 烷基除外；R=任何原子/基團(tuán)-0H、-0- 除外小分子脂OR人RH朋或萬香 醛Rm肪或方香基,不飽和醛除外醍0.40 Oo含有該結(jié)構(gòu)單元的任何物質(zhì)腫RR''N-N r'"rR=任何原子/基團(tuán)單雙取 代芳胺a/Ri1N、R2Ar=芳香環(huán)或芳雜環(huán)Ri=H、甲基、乙基R2二甲基、乙基,但以下情況除外：1、鄰位雙取代或鄰位有竣基取代2、與氨基相同的芳環(huán)上后磺酸基取代；芳基取代 的偶氮化 物N=N/ 、ArArAr=芳香環(huán)或芳雜環(huán),與偶氮基相連的芳

14、 環(huán)上同時(shí)又磺酸基取代的情況除外吠喃并 香豆素類 衍生物ox含有該結(jié)構(gòu)單元的任何物質(zhì)非遺傳毒性致癌物的警示結(jié)構(gòu)硫?；?生物RRsr2N. N、/R 丫 R可'S或 R3RiR、Ri、R2=任何原子/基團(tuán)R3=除-0H、-SH、-0-、-S-之外的任何原 子/基團(tuán)；氨基硫甲酸酯除外多鹵代多環(huán)烷 煌Cl、Cl,ClAc|ClCl3個(gè)或3個(gè)以上的鹵素原子連結(jié)在同一個(gè) 環(huán)烷燒上鹵代苯 r% JBr、Cl、F、I 不包含一卜兩種情況：1、2個(gè)取代鹵素原子呈鄰位或間位；2、含有3個(gè)以上的羥基取代鹵代多環(huán) 芳煌Ar iBr、Cl、F、l|Ar=紊或聯(lián)苯鹵代一聚 并二嗯烷/OxX0XX=F、Cl、B

15、r、IICH M7限度限制的根本策略1、PDE 法適用于有閾值效應(yīng)的遺傳毒性雜質(zhì),即超過一定限度時(shí)才會(huì)產(chǎn)生遺傳毒性的 雜質(zhì)；限度確定參照殘留溶劑限度的計(jì)算方法,根據(jù)相關(guān)動(dòng)物的無可見效應(yīng)劑量 NOEL計(jì)算其可接受的日暴露量PDE,再根據(jù)藥品的最大日劑量計(jì)算出雜 質(zhì)的接受限度.PDE =NOEL X重量調(diào)整因子Fl X F2 X F3 X F4 X F5PDE:允許的日暴露量mg/天NOEL:無毒性反響劑量F1F1:物種之間的外推法因子F1:狗為2,小鼠為12,其他物種為10F2:個(gè)體差異因子F3:毒性研究的周期因子F4:嚴(yán)重毒性的因子F5:如果只有LOEL 最低無毒性反響劑量時(shí)的因子2、TTC

16、法對(duì)于無閾值效應(yīng)的遺傳毒性雜質(zhì),引入毒理學(xué)相關(guān)閾值TTC的概念：假 設(shè)患者終生用藥的癌癥發(fā)生率不超過 10萬分之一,從高濃度下進(jìn)行的致癌性試 驗(yàn)數(shù)據(jù)線性外推到極低濃度得到的一個(gè)理論值.此類雜質(zhì),如果每日攝入量低于1.5 pg那么患者因服藥導(dǎo)致癌癥發(fā)生的額 外風(fēng)險(xiǎn),可以忽略不計(jì).TTC是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)治理工具,采用的是概率的方法：假設(shè)有一個(gè)潛在的遺傳 毒性的雜質(zhì),并且我們對(duì)它的毒性不太了解,如果它的每日攝入量低于TTC值1.5小前,那么它的致癌風(fēng)險(xiǎn)將不會(huì)高于10-5的概率.TTC不能被理解為絕對(duì)無風(fēng)險(xiǎn)的保證.3、引入“短于終生 LTL Less-than-lifetime限度：基于TTC可接受的限度為

17、1.5仙g/day假設(shè)患者終生服藥的根底上得到的理 論值,在LTL遺傳毒性雜質(zhì)限度的范圍為：1.5 g g/day 365daysX 70years 15550 days =38.3mg設(shè)計(jì)出平均分配在累計(jì)暴露量天數(shù)中的方法,對(duì)于臨床研究和上市藥物不同用藥時(shí)間可接受的限度攝入量：Acceptable Intakes for an Individual ImpurityDuration of treatmentv 1 month>1-12 month>1-10 years> 10 years to lifetimeDaily intake g g/day12020101.54、

18、含有多個(gè)遺傳毒性雜質(zhì)的限度要求：基于TTC原理,當(dāng)API中含有不超過兩個(gè)2類或3類遺傳毒性雜質(zhì)時(shí),分 別單個(gè)限制,超過2個(gè)時(shí),根據(jù)下表所述進(jìn)行總量限制.Acceptable Total Daily Intakes for Multiple ImpurityDuration of treatmentv 1 month> 1-12 month>1-10 years> 10 years to lifetimeDaily intake g g/day12060305臨床試驗(yàn)時(shí)間超過3年,根據(jù)上市藥品的要求進(jìn)行限制.制劑中的降解產(chǎn)物需單獨(dú)限制.1類以及API中的降解物需單獨(dú)限制,不計(jì)入

19、總限度.5、明確了需高度關(guān)注的危險(xiǎn)物質(zhì)限度原那么：類黃曲霉素aflatoxin-like-、N-亞硝基N-nitroso-化合物和氧化偶氮結(jié)構(gòu)azoxy structures致癌性明確,可能會(huì)顯示出非常高的誘變性,可接受攝入量應(yīng)顯著低于M7定義的可接受攝入量,TTC 1.5 g g/day不適用于這類物質(zhì).可以應(yīng)用M7的原理,具體問題具體分析,調(diào)整藥物研發(fā)和上市藥品中的可 接受攝入量.如已有近似的相關(guān)結(jié)構(gòu)的基因致癌數(shù)據(jù)的方法來判斷研發(fā)和上市藥 品中相應(yīng)雜質(zhì)的可接受攝入量.ICH M7 : API的四種限制策略1、在最終API標(biāo)準(zhǔn)中采用適合的方法對(duì)相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè),進(jìn)行常規(guī)限制, 到達(dá)適用的“短

20、于終生 LTL限度終產(chǎn)品限制根據(jù)ICH Q6A ,如果API中的遺傳毒性雜質(zhì)在至少6個(gè)連續(xù)的中試批次或3 個(gè)連續(xù)的生成批次中,測(cè)得結(jié)果均低于可接受限度的30%,那么可以論述進(jìn)行定期 檢測(cè)；如果不滿足該條件,那么建議對(duì)原料進(jìn)行常規(guī)檢測(cè).2、對(duì)適宜的中間體中遺傳毒性化合物的常規(guī)限制：采用適宜的方法對(duì)原材 料,起始物料或中間體的相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè),或進(jìn)行生產(chǎn)過程的限制,同時(shí)制定可接受標(biāo)準(zhǔn),使API雜質(zhì)到達(dá)適宜的LTL限度.過程限制+終產(chǎn)品限制3、基于對(duì)工藝的熟悉,采用適宜的分析方法對(duì)原材料,起始物料或者中間 體的雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè),或進(jìn)行生產(chǎn)過程限制,同時(shí)確認(rèn)這種限制方法能夠保證 API 雜質(zhì)水平在可接受限

21、度以下.過程限制對(duì)適宜中間體中遺傳毒性化合物的常規(guī)限制, 且限度適用的LTL限度；充分的雜質(zhì)危害性知識(shí)及去處和去除知識(shí)；擬定工藝能使最終API雜質(zhì)減少至30%適用LTL-限度.以上條件均符合時(shí)方可采用4、全面深入的工藝?yán)斫獍s質(zhì)危害性及去處和去除知識(shí),基于科學(xué)的 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,以取代遺傳毒性化合物的標(biāo)準(zhǔn)限制.特別適用于不穩(wěn)定如 亞硫酰氯以及合成路線早期引入,但已被有效 消除的雜質(zhì)；工藝后期引入的那么需要提供與工藝相關(guān)的數(shù)據(jù)來充分論證該策略的 合理性；根據(jù)對(duì)雜質(zhì)去向和消除產(chǎn)生影響的理化特性和工藝因素,包括化學(xué)反響 性、溶解性、揮發(fā)性、離解性和所有用于去除雜質(zhì)的物理處理步驟進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估, 評(píng)估結(jié)果可

22、以用來作為雜質(zhì)被工藝所消除的預(yù)估因子.限制策略的相關(guān)考慮1、采用選項(xiàng)4,如果與選項(xiàng)3 一樣僅根據(jù)科學(xué)原理來進(jìn)行論述是不夠充分 的,還需要提交相關(guān)分析數(shù)據(jù)來支持限制方法.后續(xù)化學(xué)反響中雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化去向中試批次分析數(shù)據(jù).可根據(jù)實(shí)驗(yàn)室級(jí)別研究中的加標(biāo)研究,來說明該雜 質(zhì)的去向/去除論證是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?能夠持續(xù)地保證雜質(zhì)在最終 API中殘留量超過可 接受限度的可能性可以忽略.如果用于研發(fā)階段的小規(guī)模模型被認(rèn)為不能代表商業(yè)規(guī)模,那么一般需要 確認(rèn)中試規(guī)模和/或初始商業(yè)批次中所用的限制是適當(dāng)?shù)?2、假設(shè)選項(xiàng)3或4得不到證實(shí)的話,那么需要采用選項(xiàng)1或2.對(duì)于在較后合 成步驟中引入的雜質(zhì),一般應(yīng)采用選項(xiàng) 1.3、

23、對(duì)于已經(jīng)定性為遺傳毒性的潛在降解雜質(zhì),須說明該降解途徑是否與原 料藥和制劑的生產(chǎn)工藝和/或其所擬的包裝和存貯條件相關(guān).建議采用設(shè)計(jì)良好的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)如40C/75%, 6個(gè)月,采用擬定包裝形式、適當(dāng)分析方法來確定潛在降解產(chǎn)物的相關(guān)性.或采用設(shè)計(jì)良好的動(dòng)力學(xué)等效時(shí)間更短溫度更高的穩(wěn)定性試驗(yàn),來針對(duì) 擬定商業(yè)包裝進(jìn)行試驗(yàn),在開始長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)前確定降解途徑相關(guān)性.對(duì)于了解在降解途徑,及產(chǎn)品中尚未發(fā)現(xiàn)的潛在降解產(chǎn)物的相關(guān)性尤其 重要.4、假設(shè)所潛在降解產(chǎn)物在所擬包裝和存貯條件下形成,且接近可接受限度, 那么應(yīng)采取舉措限制降解產(chǎn)物的形成. 并應(yīng)監(jiān)控采用所擬存貯條件、商業(yè)包裝下長(zhǎng) 期穩(wěn)定性試驗(yàn)中原料藥或制劑的質(zhì)量,并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限制該雜質(zhì).EMA/CHMP金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定指導(dǎo)原那么1、按風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別分類治理第1類金屬：具有顯著平安性擔(dān)憂.或疑心的致癌性其他顯著毒性.1A 亞組：Pt、Pd1B 亞組：卜、Rh、Ru、Os1C亞組：Mo、Ni、Cr、V第2類金屬：具有低的平安性擔(dān)憂.潛在的較低