胺碘酮及III類AAD的電藥理

1、2021/4/2612021/4/2622021/4/263(1) CAST之后(1989-1992) 再無新的I 類AAD藥物問世 也不再選用I 類AAD作為遠(yuǎn)期防治藥物(2) 近期在III類藥物有較多的發(fā)展 如Dofetilide、ibutilide、Azimilide等 希望在III類藥物中開發(fā)出安全有效的AAD2021/4/264(1) 延長(zhǎng)心肌細(xì)胞復(fù)極，表現(xiàn)APD或QT間期延長(zhǎng)(2) APD延長(zhǎng)與有效不應(yīng)期延長(zhǎng)相一致 (I ADD例外，在不延長(zhǎng)ADP基礎(chǔ)上延長(zhǎng)ERP)2021/4/265(1) 抗心動(dòng)過速 中止功能折返環(huán) ERP延長(zhǎng)延長(zhǎng)折返波長(zhǎng) 中止解剖折返環(huán) 解剖上折返環(huán) 功能性折

2、返(2)促心律失常 誘發(fā)EAD APD延長(zhǎng) 快速心律失常 誘發(fā)2相折返(3) QTc延長(zhǎng)，界定為440ms 2021/4/2662021/4/267歐洲占AAD處方的34.5%北美占AAD處方的32.8%拉丁美洲占AAD處方的73.8%亞洲所占的比例較小2021/4/268(1) 危及生命復(fù)發(fā)性室律不齊 VF和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定VT 用于器質(zhì)性心臟病、MI后，尤其左心功能不全、室 內(nèi)傳導(dǎo)阻滯者(2) 非持續(xù)性室速，伴左心功能不全(3) AF維持竇律治療，也用于控制室率 2021/4/269(1) 2年內(nèi)降低心律失常事件60%(2) 2年內(nèi)能維持竇律60%以上(3) 很小負(fù)性肌力影響(4) 極低的

3、促心律失常發(fā)生率(5) 使用安全性較大(6) 按經(jīng)驗(yàn)給藥，無需電生理指導(dǎo)2021/4/2610l9、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2021-12-302021-12-30Thursday, December 30, 2021l10、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2021-12-302021-12-302021-12-3012/30/2021 12:00:24 AMl11、人總是珍惜為得到。2021-12-302021-12-302021-12-30Dec-2130-Dec-21l12、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2021-12-302021-12-302021-12-30Thursday, De

4、cember 30, 2021l13、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2021-12-302021-12-302021-12-302021-12-3012/30/2021l14、抱最大的希望，作最大的努力。2021年12月30日星期四2021-12-302021-12-302021-12-30l15、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。2021年12月2021-12-302021-12-302021-12-3012/30/2021l16、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2021-12-302021-12-30December 30, 2021l17、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2021-

5、12-302021-12-302021-12-302021-12-302021/4/2613(1) 內(nèi)向電流，INa、ICa-L、ICa-T(2) 外向電流，IK、ICL(3) 各離子流構(gòu)成的動(dòng)作電圖人體心房、心室肌動(dòng)作電位模式圖，表明不同時(shí)相上各離子流2021/4/2614(1) 電壓門控鉀通道(KV)：6 TM1P Ito1 短暫外向鉀流，組成1相 Ito2 鈣依賴激活氯內(nèi)流，組成1相 Ikur 延遲整流性鉀流超快速成分，分布于心房 Ikr 延遲整流性鉀流快成分，組成3相 Iks 延遲整流性鉀流慢成分，組成3相 (2) 配體門控鉀通道(Kir)：2TM1P Ik1 內(nèi)向整流鉀流，組成4相和

6、3相的末端 IkATP ATP敏感鉀流 IKACh 乙酰膽堿敏感性鉀流(3) 背景鉀通道：4TM2P Ikp 平坦期外向鉀流2021/4/26152021/4/2616不同鉀流的房室分布，III類AAD的作用效應(yīng)，表述如下： 電流 分布 阻滯效應(yīng) 代表藥物 Ito1 A、V 延遲早期復(fù)極 Ambasilide Ikr A、V 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程(A、V) Sotalol Iks A、V 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程(A、V) Amiodarone Ikur A 延長(zhǎng)心房肌APD RSD 1235 Ik1 A、V 延長(zhǎng)復(fù)極終末期 Amiodarone2021/4/2617IIIADD Kkr Iks Ik1

7、Ito IkurQuinidine 2m 10 m 10 m 10m 5 mdl- Sotalol 100m 1000m 1000m E-4031 10.3nM Dofetilide 31.5nM Sematilide 25 M Ibutilide 20m 23.3m 45.7m Amlasilide 2m 10m Azimilide 0.4m 0.7m Tedismil 2.5m 4.5m 2021/4/26182021/4/2619 按Sicilian Gambit分類 胺碘酮具INa、ICa-L、Ikur、Ikr、Iks、Ik1阻滯 并有、受體的阻滯 故胺碘酮作用復(fù)雜 2021/4/26

8、20 Iks Ikr激活時(shí)間常數(shù)(0mV) 400ms,2500ms 50ms整流作用 小 大電導(dǎo)K+0=150mM 1-3pS 10pSE-4031阻滯劑 不阻滯 阻滯異丙腎上腺素 激活 不激活快速心率 加大 減小緩慢心率 減小 加大2021/4/26212021/4/2622(1) 純Ikr的阻滯： 代表藥物多非利特、依布利特 ； 心率越慢作用越強(qiáng) (反轉(zhuǎn)使用依賴) ；誘發(fā)TdP發(fā)生率高(2) 純Iks的阻滯，尚無代表藥物(3) Ikr、Iks混合阻滯劑： 代表藥物：胺碘酮、Azimilide； 心率加快時(shí)，作用不減 弱(帶使用依賴性質(zhì))； TdP發(fā)生率低2021/4/2623四類代表藥物

9、：四類代表藥物：(1) 奎尼?。?QT延長(zhǎng)與劑量有關(guān)，但并不正相關(guān)；TdP誘發(fā)與QT間 期延長(zhǎng)不密切；因此不能從QT間期長(zhǎng)度調(diào)整劑量，但 需監(jiān)測(cè)QT間期(2) 索他洛爾、多非利特、依布利特 QT延長(zhǎng)與劑量正相關(guān)； TdP誘發(fā)與QT延長(zhǎng)相關(guān)； 因 此可從QT長(zhǎng)度調(diào)整劑量、控制TdP發(fā)作，應(yīng)用時(shí)必需監(jiān)測(cè) QT間期2021/4/2624(3) 胺碘酮： 服用胺碘酮QT間期都有延長(zhǎng) QT延長(zhǎng)不預(yù)示TdP，只表示胺碘酮的作用 因此QT監(jiān)測(cè)的意義僅提示藥物是否起作用(4) RSD1235，氨環(huán)已類藥物(amio-cyclhexyl) 選擇性Ikur阻滯劑 轉(zhuǎn)復(fù)AF新藥，不延長(zhǎng)QT間期 無需監(jiān)測(cè)QT間期20

10、21/4/2625 作用作用 靜注靜注(瞬間瞬間) 口服口服(遠(yuǎn)期遠(yuǎn)期) 復(fù)極延長(zhǎng)(A、V) + +傳導(dǎo)減慢(A、V) + +減慢竇率 + +減慢AVN傳導(dǎo) + +延長(zhǎng)AVN不應(yīng)期 + +延長(zhǎng)心房肌不應(yīng)期 + +延長(zhǎng)心室肌不應(yīng)期 + +非競(jìng)爭(zhēng)性、-阻滯 + +2021/4/2626(1) 瞬間Na+通道阻滯較強(qiáng)，類似IB類作用(2) Ikr、Iks阻滯作用出現(xiàn)較早，有利于抗顫(3) 瞬間ICa-L阻滯較強(qiáng)，有利于中止AVN-RT、AV-RT 和消除EAD，但負(fù)性肌力作用較大(4) -阻滯作用較快，靜注后心率減慢2021/4/26272021/4/2628(1) 口服吸收不完全，生物利用度22-

11、65%，部分與工藝有關(guān)(2) 吸收經(jīng)肝代謝，由膽汁排出，腎功能不影響藥動(dòng)學(xué)(3) 代謝產(chǎn)物為去乙基胺碘酮(DEA)，具抗心律失常活性， DEA對(duì)快通道組織作用強(qiáng)于慢通道組織(4) 胺碘酮和DEA高脂溶性，分布容積60升/kg，因此必需給 負(fù)荷量才能起效，負(fù)荷量越大，起效越快(5) 胺碘酮、EAD廣泛分布于脂肪、肌肉、皮膚、內(nèi)臟等，心臟 濃度為血濃度的10-50倍(6) 消除半衰期，血濃度為2.5-10天，組織為26-107天(平均53天) DEA半衰期平均61天2021/4/2629(1) 用于VT/VF的防治 負(fù)荷量 800-1600mg/d 2-3周 維持量 400-600mg/d 但也有

12、200-300mg/d(2) 用于AF的防治 負(fù)荷量 600-800mg/d 維持量 200mg/d 2021/4/2630150mg/10min1mg/min 6h 0.5mg/min24h內(nèi)根據(jù)需要可重復(fù)6-8次，每次150mg，總量可達(dá)2000mg2021/4/2631 靜脈負(fù)荷后，600mg/24h維持，已靜滴2-3周者 開始用口服維持量300-400mg/d 靜脈治療1周，口服負(fù)荷量800-1200mg/d，2周 靜脈治療1周、2-3周，口服負(fù)荷量400-800mg/d， 2周 2021/4/26322021/4/2633(1) 使華法令濃度增加100%(2) 地高辛70%(3) 奎

13、尼丁33%(4) 普酰胺55%(5) NAPA 33%(6) 苯妥因鈉、氟卡尼也 當(dāng)與胺碘酮合用時(shí)2021/4/26342021/4/2635(1) 胺碘酮本身具擴(kuò)血管作用，降低血壓(2) 胺碘酮靜注的血壓下降主要來自溶劑多聚山梨醇80和苯乙醇(3) 靜注胺碘酮的負(fù)性肌力影響1/2來自溶劑，靜注速度宜限在 15mg/min(4) 現(xiàn)改用Amio-Aqueous劑型，溶劑中不含多聚山梨醇80和苯乙 醇，150-300mg/2-5min內(nèi)靜推，無低血壓反應(yīng)2021/4/26361. 竇緩和AVB，尤其原有竇房結(jié)、房室結(jié)功能障礙者2. 促心律失常發(fā)生率極低(TdP)，CAMIAT報(bào)告0.3% 而安慰

14、劑組有3%3. 當(dāng)有TdP發(fā)生，要檢查低血鉀、心動(dòng)過緩等因素參與 2021/4/2637(1) 肺纖維化 發(fā)生率各家報(bào)告不一，與劑量和服用時(shí)間有關(guān) 400mg/d，肺毒性表現(xiàn)5-15% Bedrossian氏報(bào)告573例，一年內(nèi)肺纖維化5.7%(33/573) 隨訪中死亡占10% (3/33例) 原有慢性肺部疾病者，肺纖維化發(fā)生率 通常停藥后可恢復(fù)，激素治療有利于恢復(fù)2021/4/2638(2) 甲狀腺毒性： 甲減 發(fā)生率2-4% 指標(biāo)：T3降低，TSH明顯升高 停藥后可恢復(fù) 甲亢 發(fā)生率1-2% 指標(biāo) T3升高 停藥后可恢復(fù) 胺碘酮治療的正常反應(yīng) 指標(biāo) T4升高，T3下降(抑制T4向T3轉(zhuǎn)化

15、) 反T3升高，TSH也有所上升2021/4/2639(3) 皮膚改變 光敏性皮炎，日光下工作者占25% 呈蘭灰色澤外觀 5% 停藥可消失(4)眼部表現(xiàn) 角膜有棕色微小結(jié)晶沉著(三個(gè)月治療后都能見到) 視覺上出現(xiàn)暈圈 停藥可消失2021/4/2640(5) 神經(jīng)方面的表現(xiàn) 感覺異常、震顫、共濟(jì)失調(diào)、頭痛等(6) 消化道系統(tǒng)表現(xiàn) 便秘發(fā)生率20% 有報(bào)告肝細(xì)胞壞死2021/4/2641(1) 第一年每3個(gè)月隨訪一次 評(píng)估心律失?？刂魄闆r和不良反應(yīng)(2) 第二年后每6個(gè)月隨訪一次(3) 隨訪心電圖，如QT正常，提示心肌內(nèi)無足夠的藥濃度2021/4/2642(1) 2年治療中，因不良反應(yīng)需停藥者占2

16、6%，但安慰 劑組也有13%的不良反應(yīng)需停藥(2) 不良反應(yīng)常見于維持量400-600mg/d(常用于惡性 室律失常)，400mg/d長(zhǎng)期治療者，它與苯呋 喃結(jié)構(gòu)有關(guān)，與含碘無關(guān)，如硝基呋喃也能引起 肺纖維化2021/4/26432021/4/26441. 胺碘酮在多通道阻滯中，以鉀通道阻滯為主，因此表現(xiàn)QT 延長(zhǎng)2. 它兼具ICa-L、INa和-阻滯，因此TdP發(fā)生極少3. Ik阻滯中兼具Iks、Ikr阻滯，因此有使用依賴效應(yīng)4. 靜脈胺碘酮瞬間INa、ICa-L、Ik、BB阻滯作用較大，起效 快，因此能中止陣發(fā)性室速、室上速，控制快速AF的心室率5. 胺碘酮負(fù)性肌力小，不影響室內(nèi)傳導(dǎo)，不增

17、加除顫和起搏閾 值，促心律失常作用小，因此適用于心衰、心梗、心室肥大、 室內(nèi)傳導(dǎo)障礙中的抗快速心律治療6. 心外副作用是胺碘酮長(zhǎng)期應(yīng)用中的不足，但在沒有更理想的 AAD之前，胺碘酮還是一個(gè)較理想的AAD 2021/4/2645l9、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2021-12-302021-12-30Thursday, December 30, 2021l10、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2021-12-302021-12-302021-12-3012/30/2021 12:00:25 AMl11、人總是珍惜為得到。2021-12-302021-12-302021-12-30Dec-2130-Dec-21l12、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2021-12-302021-12-302021-12-30Thursday, December 30, 2021l13、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2021-12-302021-12-302021-12-30202