新工藝中試方案模版

1、NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment609 粗品工藝驗(yàn)證方案（A1 車間）AZITHROMYCIN PROCESS VALIDATION PROTOCOL編號(hào) VALIDATION PROTOCOL：L-PVP-609-0085-11版本號(hào)(Edition No.)改變項(xiàng)目(changed items)00新訂起草 EDITED審核 REVIEWED批準(zhǔn) APPROVED浙江耐司康藥業(yè)有限公司Nexchem Pharmaceutical Co., LTDNEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment目 錄IN

2、DEX一、 目的二、 工藝簡(jiǎn)述三、 職責(zé)四、 驗(yàn)證前確認(rèn)五、 實(shí)施驗(yàn)證六、 可接受標(biāo)準(zhǔn)七、 附件1、附件 1驗(yàn)證前設(shè)備確認(rèn)2、附件 2簡(jiǎn)要工藝流程3、附件 3生產(chǎn)記錄、分析規(guī)程列表4、附件 4生產(chǎn)匯總表5、附件 5生產(chǎn)偏差匯總6、附件 6分析結(jié)果匯總表7、附件 7生產(chǎn)批記錄8、附件 8檢驗(yàn)批記錄Page 1/6NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment阿奇霉素工藝驗(yàn)證方案一、目的本方案的目的是經(jīng)過(guò)小試試驗(yàn)，609-3 硼酸酯通過(guò)快速水解，酸降解產(chǎn)物少。為了提高生產(chǎn)收率，提高產(chǎn)品質(zhì)量，需要在生產(chǎn)上驗(yàn)證硼酸酯快速水解的可行性。二、工藝簡(jiǎn)述按正常生產(chǎn)工藝進(jìn)行

3、609-2 還原、氯仿提取，氯仿層降溫至-2 ，快速加入609-B 的水溶液，再加入配比量的酸，快速攪拌，快速調(diào)堿，洗滌干燥，甲化到粗品按現(xiàn)行工藝。三、職責(zé)生產(chǎn)部工藝員負(fù)責(zé)制定驗(yàn)證批記錄，準(zhǔn)備驗(yàn)證計(jì)劃、方案及報(bào)告，負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證生產(chǎn)的操作員工進(jìn)行驗(yàn)證方案及批記錄培訓(xùn)。生產(chǎn)部負(fù)責(zé)在驗(yàn)證過(guò)程中協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動(dòng)。車間主任負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證中的生產(chǎn)。生產(chǎn)部經(jīng)理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。QAQA經(jīng)理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。QA負(fù)責(zé)保證驗(yàn)證活動(dòng)符合質(zhì)量體系并被正確記錄，負(fù)責(zé)驗(yàn)證結(jié)束后本次驗(yàn)證工作的檔案資料整理和保管。QCQC經(jīng)理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。QC負(fù)責(zé)分析規(guī)程的培訓(xùn)。負(fù)責(zé)確認(rèn)分析方法已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并有完整詳細(xì)的分析

4、方法驗(yàn)證記錄。QC負(fù)責(zé)取樣和樣品的儲(chǔ)存，負(fù)責(zé)分析樣品并出具分析報(bào)告。工程部工程部經(jīng)理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。如需要提供人員幫助進(jìn)行關(guān)鍵計(jì)量器具、實(shí)驗(yàn)儀器的校驗(yàn)。負(fù)責(zé)驗(yàn)證設(shè)備的維修和校驗(yàn)。校驗(yàn)記錄的歸檔整理。Page 2/6NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment技術(shù)部技術(shù)部經(jīng)理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。注冊(cè)部注冊(cè)部經(jīng)理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。環(huán)安部環(huán)安部經(jīng)理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。QUQU負(fù)責(zé)審核并最終批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報(bào)告。四、驗(yàn)證前確認(rèn)在執(zhí)行本方案前應(yīng)進(jìn)行如下預(yù)確認(rèn)：設(shè)備確認(rèn)。分析方法確認(rèn)。儀器儀表確認(rèn)。操作人員培訓(xùn)。簡(jiǎn)要工藝流程圖附在附件2 中。五、

5、實(shí)施驗(yàn)證在工藝驗(yàn)證期間，所有生產(chǎn)操作均須按驗(yàn)證 MBR中描述方法進(jìn)行。粗品的檢驗(yàn)用現(xiàn)行分析程序進(jìn)行。本次驗(yàn)證周期進(jìn)行3 批粗品的生產(chǎn)。如果一個(gè)批次因?yàn)榉枪に囋颍ㄈ缤ｋ娀蛟O(shè)備故障）不合格。該批將被刪除同時(shí)加入另一批。工藝確認(rèn)測(cè)試程序和其他要求如下：生產(chǎn)操作 /SOPs所有帶工藝的生產(chǎn)操作 (MBR) 必須列在附件 3 中。原料/ 中間體/ 中控原料、粗品的分析程序列在附件3 中。用于驗(yàn)證批的原料的Nexchem 批號(hào)、數(shù)量必須列在附件4 中。關(guān)鍵參數(shù)的監(jiān)控Page 3/6NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment工藝的中控：1、還原反應(yīng)的工藝控制點(diǎn)：（

6、1）、還原水解情況。水解后氯仿干燥液進(jìn)行取樣檢測(cè)HPLC。2、甲化反應(yīng)的工藝控制點(diǎn)：（1）、工藝規(guī)定時(shí)間內(nèi)甲基化保溫反應(yīng)情況、 硼化物情況。在甲化保溫過(guò)程中增加取樣，反應(yīng) 6 小時(shí)、 8 小時(shí)、 8 小時(shí)后每?jī)尚r(shí)取樣檢測(cè) TLC。（2）、甲化后二氯甲烷干燥液進(jìn)行取樣檢測(cè)HPLC。（3）、拉泡后甲醇溶解液進(jìn)行取樣檢測(cè)HPLC、TLC。3、各步驟的關(guān)鍵參數(shù)；(1) 還原工序中，還原反應(yīng)的溫度、調(diào)酸的溫度、 pH值、 pH=1.0-1.5 攪拌的時(shí)間。(2) 甲化工序中，甲化保溫回流狀態(tài)、 甲化反應(yīng)保溫結(jié)束的時(shí)間、 甲化后處理調(diào)酸 pH值。(3) 在結(jié)晶工序中，結(jié)晶加水的溫度。下表指明現(xiàn)行的關(guān)鍵參

7、數(shù)操作范圍和驗(yàn)證值。驗(yàn)證值關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)控制范圍123還原酸解的溫度-2 酸解的溫度05甲化后處理酸解時(shí)的3.5 4.0pH結(jié)晶結(jié)晶加水溫度5055在驗(yàn)證批的生產(chǎn)期間監(jiān)測(cè)關(guān)鍵工藝參數(shù)。另外任何明顯的趨勢(shì)和變化必須進(jìn)行分析和評(píng)估。這些數(shù)據(jù)要在每個(gè)驗(yàn)證批的相關(guān)記錄在附件4 中進(jìn)行記錄。如果之后的成品檢驗(yàn)結(jié)果符合規(guī)定，驗(yàn)證值將被認(rèn)為是可以接受的。另外每個(gè)關(guān)鍵參數(shù)的變化影響需要進(jìn)行評(píng)估。取樣 / 檢驗(yàn)分析1、取 609-3 干燥反應(yīng)液TLC檢測(cè)。方法為取609-3 干燥反應(yīng)液作供試品，移取供試品1ml25ml 容量瓶中作為對(duì)照，分別取對(duì)照品、供試品各3ul 、適量硼化物對(duì)照，點(diǎn)于20cmPage 4

8、/6NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment薄層板上，按粗品薄層檢測(cè)方法，展開、顯色、烘干。要求硼化物斑點(diǎn)小于對(duì)照液斑點(diǎn)。2、在甲化保溫過(guò)程中增加取樣，反應(yīng)6 小時(shí)、 8 小時(shí)、 8 小時(shí)后每?jī)尚r(shí)取樣，直到反應(yīng)完全，用 TLC檢測(cè)反應(yīng)是否完全。方法為：取中控樣品為供試液，如過(guò)濃可取1ml 加無(wú)水乙醇 0.5ml 搖均。另精密稱取609 和 609-3 工作對(duì)照品各 0.1g 于 10ml 容量瓶中，用無(wú)水乙醇溶解稀釋至刻度，為對(duì)照（ 1）；精密稱取 609-3 工作對(duì)照品 0.2g 于 10ml 容量瓶中用無(wú)水乙醇溶解并稀釋至刻度，精密量取 1.0

9、ml ，至 50ml 容量瓶中用無(wú)水乙醇稀釋至刻度，為對(duì)照液（ 2）。精密稱取 609-4 硼化物 0.2g 于 10ml 容量瓶中，用無(wú)水乙醇溶解并稀釋至刻度，精密量取 5.0ml ，至 50ml 容量瓶中，用無(wú)水乙醇稀釋至刻度，為對(duì)照液（ 3）。精密吸取上述溶液各 3ul 分別點(diǎn)于同一硅膠 G薄層板上，以醋酸乙酯 - 正己烷 - 二乙胺（ 10:10:2 ）為展開劑，展開后，晾干，噴以顯色劑（鉬酸鈉 2.5g ，硫酸鈰 1g，加 10%的硫酸溶液溶解并稀釋至 100ml），置 105加熱數(shù)分鐘。對(duì)照液（ 1）中 609 與 609-3 斑點(diǎn)應(yīng)分離；供試液中 609-3 雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色應(yīng)淺于

10、對(duì)照液（ 2）中的斑點(diǎn)；供試液中其他雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色應(yīng)淺于對(duì)照液（ 3）的斑點(diǎn)。3、甲化二氯甲烷干燥液和拉泡后甲醇溶解液檢測(cè)的 HPLC方法按照 EP檢測(cè)方法。最終的 609 粗品檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)符合 609 粗品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。分析數(shù)據(jù)結(jié)果應(yīng)在附件 6 中填寫。偏差匯總在執(zhí)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的任何差異和變化在附件 5 中記錄。并包括這些差異的解決方法或需要進(jìn)一步調(diào)查解決的方法。QC 檢驗(yàn)總結(jié)應(yīng)在附件 6 中記錄所有分析結(jié)果。六、可接受標(biāo)準(zhǔn)所有關(guān)鍵工藝步驟的監(jiān)測(cè)和檢驗(yàn)已經(jīng)完成和批準(zhǔn)。所有工藝步驟的工藝確認(rèn)已經(jīng)進(jìn)行并確保操作的一致性和有效性。所有原料必須符合標(biāo)準(zhǔn)。所有關(guān)鍵參數(shù)必須符合方案和批記錄中規(guī)定的要求。最

11、后的收率符合批記錄中規(guī)定的范圍。最終產(chǎn)品符合 Nexchem 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。七、附件Page 5/6NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment1、附件 1驗(yàn)證前設(shè)備確認(rèn)2、附件 2簡(jiǎn)要工藝流程3、附件 3生產(chǎn)記錄、分析規(guī)程列表4、附件 4生產(chǎn)匯總表5、附件 5生產(chǎn)偏差匯總6、附件 6分析結(jié)果匯總表7、附件 7生產(chǎn)批記錄8、附件 8檢驗(yàn)批記錄Page 6/6NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment附件 1驗(yàn)證前設(shè)備確認(rèn)( 粗品)設(shè)備位號(hào)名稱規(guī)格型號(hào)設(shè)備確認(rèn)報(bào)告完成日期A1R004還原釜4000L不銹鋼A1R005還

12、原釜4000L不銹鋼A1R006還原釜后處理釜3000L搪玻璃A1R007還原釜后處理釜3000L搪玻璃A1R051還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R008水洗釜2000L搪玻璃A1R013還原釜4000L不銹鋼A1R014還原釜4000L不銹鋼A1R015還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R016還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R052還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R017水洗釜2000L搪玻璃A1R018甲化釜2000L搪玻璃A1R019甲化釜2000L搪玻璃A1R020甲化釜2000L搪玻璃A1R021甲化釜2000L搪玻璃A1R029甲化釜后處理釜3000L搪玻璃A1R030甲

13、化釜后處理釜3000L搪玻璃A1R031甲化釜后處理釜3000L搪玻璃A1R032甲化釜后處理釜3000L搪玻璃A1R025甲化濃縮釜1500L不銹鋼Attachment 1Page 1/2NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartmentA1R026甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R027甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R028甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R022結(jié)晶釜1000L搪玻璃A1R023結(jié)晶釜1000L搪玻璃A1R024結(jié)晶釜1000L搪玻璃A1R034結(jié)晶釜1000L搪玻璃A1R035結(jié)晶釜1000L搪玻璃A1R036結(jié)晶釜1000L搪玻璃A1M0

14、03離心機(jī)1000MM離心機(jī)A1M013離心機(jī)1000MM離心機(jī)A1E047SZG-1000真空雙錐烘干機(jī)1000L不銹鋼A1E048SZG-1000真空雙錐烘干機(jī)1500L不銹鋼Attachment 1Page 2/2NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment附件 2609 粗品工藝：簡(jiǎn)要工藝流程609 重排物飲用水稀鹽酸堿液609-B稀鹽酸堿液氯化鈉水溶液氯化鈉水溶液硼氫化鉀水溶液（1）稀鹽酸反應(yīng)調(diào)酸堿液三氯甲烷有機(jī)層三氯甲烷層分兩缸處理酸解酸解分層分層水層提取三氯甲烷層干燥609-3 的三氯甲烷溶液甲醛甲化反應(yīng)甲酸Attachment 2硼氫化鉀

15、水溶液（2）反應(yīng)提取分層、提取水層排棄609-B稀鹽酸堿液氯化鈉水溶液三氯甲烷水層排棄水層排棄飲用水溶解Page1/21NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment回收三氯甲烷二氯甲烷堿液水層排棄干燥壓濾濃縮頂蒸碳酸鈉濾渣回收二氯甲烷甲醇甲醇609 粗品干燥離心結(jié)晶母液集中處理Attachment 2后處理調(diào)酸分層提取水層提取分層有機(jī)層合并有機(jī)層609 甲化物溶解壓濾活性炭Page2/22NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment附件 3生產(chǎn)記錄列表文件編號(hào)版本號(hào)文件名稱L-MBR-609-0154-800060

16、9 粗品驗(yàn)證主批記錄分析規(guī)程列表文件編號(hào)版本號(hào)文件名稱L-AP-IN-007401609 粗品分析規(guī)程L-AP-FP-002301609 分析規(guī)程（現(xiàn)行版的EP）L-AP-IN-010901609 重排物分析規(guī)程AP-RM-000601丙酮分析規(guī)程L-AP-RM-000301碳酸鈉分析規(guī)程L-AP-RM-007101活性炭分析規(guī)程AP-RM-001002氫氧化鈉分析規(guī)程AP-RM-002201鹽酸分析規(guī)程L-AP-RM-002001甲酸分析規(guī)程AP-RM-000202甲醛分析規(guī)程AP-RM-001901硼氫化鉀分析規(guī)程AP-RM-005201609-B 分析規(guī)程AP-RM-002601氯化鈉分

17、析規(guī)程AP-RM-002101二氯甲烷分析規(guī)程AP-RM-002001三氯甲烷分析規(guī)程AP-RM-002501甲醇分析規(guī)程Attachment 3Page 1/11NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment附件 4生產(chǎn)匯總表產(chǎn)品批號(hào)工序鹽酸的批號(hào)、數(shù)量（ 230kg）氫氧化鈉批號(hào)、數(shù)量（ 100kg ） 609 重排物的批號(hào)、數(shù)量（折干 150kg ）調(diào) pH2.0-2.5稀鹽酸用量調(diào) pH5.0-5.5氫氧化鈉溶液用量一次配制硼氫化鉀批號(hào)、數(shù)量 (11.0 kg ）一次滴加硼氫化鉀水溶液的時(shí)間及保溫時(shí)還 間（ 3h± 5min）還原保溫反應(yīng)

18、原溫度（ 0-5 ）二次配制硼氫化鉀的批號(hào)、數(shù)量（15.0kg ）二次滴加硼氫化鉀水溶液的時(shí)間及保溫時(shí)間（ 6h± 5min）還原保溫反應(yīng)溫度（ 0-5 ）三氯甲烷的批號(hào)、數(shù)量調(diào)堿pH9.0-10.0耗堿量分缸處理釜的位號(hào)609-B的 批號(hào)、數(shù)量 (16.0kg）Attachment4Page 1/3NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment氯化鈉的批號(hào)、數(shù)量（ 65kg）調(diào)酸溫度(-2 ）、pH 值（ 0.5 ）、攪拌時(shí)間 (3min)酸的用量700L調(diào)堿 pH 值（ 9.7-10.0 ）及用量記錄 pH值 6-7時(shí)的料液溫度碳酸鈉的批號(hào)、

19、數(shù)量（ 10-15 kg ）甲醛批號(hào)、數(shù)量（ 32.0kg ）甲酸批號(hào)、數(shù)量（ 24.0kg ）甲基化保溫回流狀態(tài)（回流）甲化保溫反應(yīng)時(shí)間鹽酸的批號(hào)、數(shù)量（ 25kg）調(diào)酸溫度（ 0-5 ）及 pH 值（ 3.5-4.0 ）、甲 酸的用量化二氯甲烷的批號(hào)、數(shù)量調(diào)溫度（ 10-15 ）及 pH 值（ 9.5-10.0 ）、堿的用量一次提取二氯甲烷的批號(hào)、數(shù)量二次提取二氯甲烷的批號(hào)、數(shù)量濃縮時(shí)間Attachment4Page 2/3NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment第一次抽真空時(shí)間（ 2.5h ±10min ）甲醇的批號(hào)、數(shù)量（ 200L

20、）第二次抽真空時(shí)間（ 2.5h ±10min ）甲醇的批號(hào)、數(shù)量（ 250L）活性炭批號(hào)、數(shù)量（ 0.5kg ）結(jié)晶加水溫度（ 50-55 ）結(jié)晶純化水用量（ 700L）保溫時(shí)間（ 10h± 5min）609 粗品的干重及收率(75.0-85.0% ）Attachment4Page 3/3NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment附件 5生產(chǎn)偏差匯總一、偏差內(nèi)容：二、調(diào)查原因：三、整改措施：四、結(jié)論：Attachment5Page 1/1NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment附件 6還原

21、水解情況（氯仿干燥液分析結(jié)果匯總）批 號(hào)氯仿干燥液檢測(cè)結(jié)果 （ HPLC）甲基化保溫TLC分析結(jié)果匯總批 號(hào)回流 6 小時(shí)取樣檢測(cè)結(jié)果回流 8 小時(shí)取樣檢測(cè)結(jié)果回流 10小時(shí)取樣檢測(cè)結(jié)果回流 12小時(shí)取樣檢測(cè)結(jié)果甲化后二氯甲烷干燥液HPLC分析結(jié)果匯總批 號(hào)二氯甲烷干燥液檢測(cè)結(jié)果（ HPLC）拉泡后甲醇溶解液HPLC分析結(jié)果匯總批 號(hào)甲醇溶解液檢測(cè)結(jié)果 （ HPLC）粗品分析結(jié)果匯總控制類別檢測(cè)結(jié)果項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)外觀白色或類白色結(jié)晶性粉末鑒別應(yīng)與對(duì)照品主斑點(diǎn)位置相同水分應(yīng)不得過(guò)8.0%最大單個(gè)雜質(zhì)斑點(diǎn)應(yīng)不得4%有關(guān)物質(zhì)其他單個(gè)雜質(zhì)斑點(diǎn)應(yīng)不得2%雜質(zhì) 609-3 應(yīng)不得 1.0%有關(guān)物質(zhì)（ HPL

22、C）609 雜質(zhì) B純度不低于 90.0%Attachment 6Page 1/4NEXCHEM PharmaceuticalProductionDepartment原料分析結(jié)果匯總609 重排物項(xiàng)目檢驗(yàn)結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)外觀應(yīng)為白色或類白色粉末鑒別應(yīng)與工作對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致干燥失重應(yīng)不得過(guò) 30.0%純度 (HPLC)應(yīng)不得低于 80.0%硼氫化鉀檢驗(yàn)結(jié)果項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)外觀白色結(jié)晶性粉末鑒別應(yīng)符合規(guī)定含量95.0-100.0%氫氧化鈉檢驗(yàn)結(jié)果項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)外觀白色顆粒或片狀物，有光澤、允許微帶顏色鑒別應(yīng)符合規(guī)定含量96.0-101.0%碳酸鈉檢驗(yàn)結(jié)果項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)外觀含量白色細(xì)小顆粒 98.5%氯化鈉檢驗(yàn)結(jié)果項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)外觀鑒別含量白色結(jié)晶性粉末應(yīng)呈正反應(yīng)應(yīng)不得少于99.5%Attachment 6Page 2/4NEXCHEM Pharmaceuti