抗病毒治療的歷史和今天乙肝和丙肝的治療策略

1、抗病毒治療的歷史和今天 乙肝和丙肝的治療策略丙型肝炎WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.HCV 感染：全球性流行10%No data availableHCV 感染人群 全球HCV感染：1億4千萬(wàn) 1億7千萬(wàn) 美國(guó)HCV感染：約4百萬(wàn) 中國(guó)HCV感染：約4千萬(wàn)未來(lái)丙型肝炎造成的負(fù)擔(dān): 2008估計(jì)估計(jì)2008年增加的病例年增加的病例 (%)61%68%279%223%528%0100200300400500600肝硬化肝硬化HCC失代償性肝病失代償性肝病肝臟相關(guān)的死亡肝臟相關(guān)的死亡肝移植的需要肝移植的需要Davis et al. Hepatology.

2、 1998.丙肝的轉(zhuǎn)歸過(guò)程Alfredo Alberti. Journal of Hepatology 38 (2003) S104S118丙肝的自然史急性丙肝慢性丙肝 5085肝硬化 2030失代償 610肝癌 510死亡 51010-30年P(guān)oynard T, et al. Seminar in liver disease 2000;20(1): 47-55432101020304050年METAVIR 纖維化分期快速進(jìn)展中度進(jìn)展緩慢進(jìn)展N = 1157HCV定量的國(guó)際單位檢查方法檢查方法轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換Amplicor HCV Monitor v2.01 IU/mL = 0.9 copies/m

3、LCobas Amplicor HCV Monitor v2.01 IU/mL = 2.7 copies/mLVersant HCV RNA 3.0 Quantitative Assay1 IU/mL = 5.2 copies/mLLCx HCV RNA Quantitative Assay1 IU/mL = 3.8 copies/mLSuperQuant1 IU/mL = 3.4 copies/mL幾種HCV-RNA定量檢測(cè)的比較檢查方法檢查方法最低檢出值最低檢出值羅氏羅氏 Amplicor HCV Monitor v2.050 IU/mL羅氏羅氏 Cobas Amplicor HCV Mo

4、nitor v2.0 600 IU/mL(5,000,000 IU/mL非線性非線性)拜耳拜耳Versant HCV RNA 3.0 615 IU/mL(7,700,000 IU/mL非線性非線性)雅培雅培LCx HCV RNA Quantitative Assay25 IU/mL (2,630,000 IU/mL非線性非線性)NGI SuperQuant30 IU/mL (1,470,000 IU/mL非線性非線性)慢性丙肝治療的研究進(jìn)展1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al.

5、 Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.SVR (%)613413961010203040506070干擾素干擾素24 周周1998 年年1干擾素干擾素 48 周周1998 年年1干擾素干擾素+

6、RBV1998 年年1,2Pegasys2000 年年3,4Pegasys+ RBV2002 年年5,6*ITT 分析75Pegasys+ RBV2002年年取得EVR并堅(jiān)持全量的病人86%(n = 390) 65%(n = 253)SVR14%(n = 63) 97%(n = 61) 派羅欣聯(lián)合RBV：治療12周時(shí)的預(yù)測(cè) 所有患者所有患者(n = 453) *HCV RNA 陰性或下降 2 log10 PCR法早期病毒學(xué)應(yīng)答早期病毒學(xué)應(yīng)答*是是否否Ferenci P. AASLD Annual Meeting. 2001.35%(n = 137)無(wú)無(wú)SVR3%(n = 2) SVR無(wú)無(wú)SVR

7、治療新標(biāo)準(zhǔn)：個(gè)體化治療丙肝方案繼續(xù)聯(lián)合治療至48周12周早期病毒學(xué)反應(yīng)(+)繼續(xù)聯(lián)合治療至 48周病毒學(xué)反應(yīng) (+)停藥觀察病毒學(xué)反應(yīng)(-)繼續(xù)聯(lián)合治療至24周停藥12周早期病毒學(xué)反應(yīng)(-)派羅欣180mcg+病毒唑1000-1200mg基因1型聯(lián)合治療至24周派羅欣 180mcg+病毒唑 800mg非基因1型丙肝病毒基因型檢測(cè)丙肝 RNA 定量檢測(cè)丙肝病毒定性檢測(cè)(+)已經(jīng)自愈丙肝病毒定性檢測(cè)(-)丙肝抗原抗體檢測(cè)(+)結(jié) 論 慢性丙肝正成為日趨嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，如何提高公眾對(duì)丙肝的認(rèn)識(shí)和提高診斷率是面臨的主要問(wèn)題 近10年來(lái)，慢性丙肝的治療取得了很大的進(jìn)展，SVR從8% (普通IFN)

8、增加至超過(guò)60% (派羅欣聯(lián)合病毒唑1000-1200 mg/天，療程48周)。NIH丙肝共識(shí)推薦聚乙二醇干擾素聯(lián)合病毒唑作為慢性丙肝的一線方案 派羅欣根據(jù)基因型和早期病毒學(xué)反應(yīng)而制定的個(gè)體化治療方案更具有臨床指導(dǎo)意義乙型肝炎全球HBV攜帶者的流行率HBsAg 攜帶者的流行率8%資料不詳原發(fā)性 HCC的年發(fā)病率病例/100,000 人口1331010150資料不詳WHO. 2003乙型肝炎在全球范圍內(nèi)的流行以及肝細(xì)胞肝癌的發(fā)病率HBV基因型的分布及臨床意義 A型：西歐、北歐、北美、中非 B型：東南亞、中國(guó)、日本 C型：中國(guó)、日本、韓國(guó)、朝鮮等遠(yuǎn)東地區(qū) 越南、太平洋群島（波利尼西亞） D型：地中

9、海盆地、中東、印度 E型：非洲 F型：美洲原住民、波利尼西亞 G型：美國(guó)、法國(guó) 自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換：B早于C 肝病活動(dòng)性和肝硬化、肝癌的易患性：C B 對(duì)干擾素治療應(yīng)答：A優(yōu)于D，B優(yōu)于C慢性乙肝的自然病程 免疫耐受期： HBeAg+，HBV DNA高復(fù)制， ALT/AST正常 免疫清除期： HBeAg血清轉(zhuǎn)換，HBV DNA下降，ALT/AST升高 非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)： 抗-HBe+，HBV DNA呈低水平，ALT/AST正常 乙肝再活動(dòng)： HBeAg+/，HBV DNA復(fù)升，ALT/AST升高HBV-DNA的檢測(cè)方法標(biāo)本量靈敏度(pg/ml) 拷貝/ml線性（拷貝/ml）bDNA(Ba

10、yer)15 2.57 X 1057 X 105 5 X 109雜交捕獲(Digene)30 0.50.021.4 X 1055 X 1032 X 105 1 X 1095 X 103 3 X 106液相雜交(Abbott)100 1.64.5 X 105(8 X 106)*5 X 105 1 X 10104 X 102 1 X 107PCR Amplicor(Roche)50 0.0014 X 102Cobas： 102 105Taqman： 102 1010分子信號(hào)10-50 50501 X 106注：1pg HBV DNA = 283,000 拷貝（相當(dāng)于3 X 105 病毒基因組）*

11、校正界限HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝的治療療效干擾素 安慰劑 拉米夫定 安慰劑HBeAg轉(zhuǎn)陰HBsAg轉(zhuǎn)陰HBV-DNA轉(zhuǎn)陰ALT正常 33% 12% 16% 4% 7.8% 1.8% 2% 0% 37% 17% 96% 23% 未評(píng)價(jià) 72% 24%HBeAg陰性慢性乙肝的治療療效 干擾素 拉米夫定6個(gè)月 12個(gè)月 12個(gè)月 24個(gè)月 36個(gè)月治療結(jié)束時(shí)反應(yīng)*隨訪結(jié)束時(shí)反應(yīng)*60-90% 50-75% 65-80% 50-60% 30-40%10-15% 20-25% 10-15% 未知 1倍倍ALT 2倍倍ALT 5倍倍病人（）病人（）year1year2year3year4year5拉米夫定治

12、療慢性乙肝的YMDD變異發(fā)生率9791239508227117166721701180102030405060708090DNA陰性（陰性（PCR）野生株野生株YMDD變異株變異株病人（）病人（）year1year2year3year4year5慢性乙型肝炎的現(xiàn)有治療藥物: 缺陷傳統(tǒng)IFN 療效較低 用藥不方便，每周三次皮下注射 很多副反應(yīng)核苷類(lèi)似物(拉米夫定/ 阿地福韋) 療效較低 需要長(zhǎng)期維持治療 停藥后出現(xiàn)病毒反跳 出現(xiàn)耐藥突變株 美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)對(duì)慢性乙肝治療的推薦意見(jiàn)(2001年）HBeAg HBV DNA ALT 治療措施 + + 2 x ULN IFN-或 LAM + 2 x UL

13、N IFN-或 LAM 需長(zhǎng)期治療 2 x ULN 無(wú)須治療 + / + 肝硬化 代償性: IFN 或 LAM 失代償: LAM，療程？ 肝移植 + / 肝硬化 代償性：觀察 失代償：肝移植歐洲肝病學(xué)會(huì)對(duì)慢性乙肝治療的共識(shí)（2002年）一線治療：HBeAg陽(yáng)性乙肝：4-6個(gè)月IFN-alfa 5MU 1/d或9-10MU 3/wHBeAg陰性乙肝：12-24個(gè)月IFN-alfa 5-6MU 3/w如果干擾素有禁忌、無(wú)效和不能耐受Lamivudine 100mg 1/d 至少1年Adefovir 10mg 1/d 至少1年如果有應(yīng)答，繼續(xù)治療4-6個(gè)月，如果沒(méi)有應(yīng)答，權(quán)衡應(yīng)答和出現(xiàn)耐藥的可能性亞

14、太區(qū)對(duì)慢性乙肝治療的共識(shí)（2002年）HBsAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)ALT ULNALT ULNFU/3 months 2 X ULNFU/1-2 months評(píng)估是否失代償是否NANA或IFN（ 激素）反應(yīng)無(wú)反應(yīng)監(jiān)測(cè)其他方案FU/6 months 聚乙二醇化技術(shù)可以克服傳統(tǒng)干擾素IFN 的缺陷 聚乙二醇化IFN-2a (40KD) (派羅欣) 治療HCV感染的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)IFN II期研究已經(jīng)顯示派羅欣 治療HBV具有很大的希望 (194 HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者) 新的HBV治療藥物 派羅欣 90 g派羅欣 - 治療乙肝的聯(lián)合應(yīng)答率* p=0.036*HBeAg 消

15、失消失, HBV DNA 500,000c/mL, 并且并且 ALT 恢復(fù)正?；謴?fù)正常0510152025304.5 MIU IFN -2a應(yīng)答比率應(yīng)答比率 (%)180 g 270 g 12%n=5127%n=4928%n=4619%n=48P E G A S Y S All doses24% n=143派羅欣和干擾素對(duì)下降HBeAg定量的作用時(shí)間（周）時(shí)間（周）平均平均 HBeAg(PEIU/mL)020040060080010001200140048121624基線基線20010203040506038%24%56%36%0%20%5 11治療前 HBV DNA 水平的影響： HBeAg

16、 消失n=13n=27n=34n=97n=3n=15Log10 HBV DNA0102030405017%25%17%44%HBV DNA 降低降低HBeAg 消失消失IFN 4.5 MIU tiwPEG-IFN -2a (40KD) qw應(yīng)答率應(yīng)答率 (%)派羅欣對(duì)難治乙肝患者*的療效n=16n=6n=16n=6*基線 ALT 低( 2 xULN) 且病毒載量高 (HBVDNA 8 log10 copies/mL) II期試驗(yàn)顯示新一代聚乙二醇干擾素派羅欣 比現(xiàn)有HBV治療藥物具有更好的療效 更強(qiáng)的病毒抑制作用 與傳統(tǒng)干擾素相比，治療普通患者和“難治性”患者的療效均得到顯著改善 我們期待目前

17、正在進(jìn)行的III期試驗(yàn)結(jié)果對(duì)派羅欣治療HBV的療效優(yōu)勢(shì)進(jìn)行證實(shí)小 結(jié)展 望 新藥開(kāi)發(fā)的方向 如何優(yōu)選藥物 如何聯(lián)合用藥 難治病人、復(fù)發(fā)病人、合并感染、肝移植 藥物療效終點(diǎn)及經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估謝 謝！WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.HCV 感染：全球性流行10%No data available未來(lái)丙型肝炎造成的負(fù)擔(dān): 2008估計(jì)估計(jì)2008年增加的病例年增加的病例 (%)61%68%279%223%528%0100200300400500600肝硬化肝硬化HCC失代償性肝病失代償性肝病肝臟相關(guān)的死亡肝臟相關(guān)的死亡肝移植的需要肝移植的需要Davis et al. Hepatology. 1998.丙肝的轉(zhuǎn)歸過(guò)程Alfredo Alberti. Journal of Hepatology 38 (2003) S104S118丙肝的自然史急性丙肝慢性丙肝 5085肝硬化 2030失代償 610肝癌 510死亡 51010-30年結(jié) 論 慢性丙肝正成為日趨嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)