PMDA現(xiàn)場審計時的問題案例

1、PMDA現(xiàn)場審計時的問題案例GMP 系統(tǒng)缺陷案例（）管理監(jiān)督體系沒有得到運用。雖然有偏差管理、投訴管理（品質(zhì)信息管理）等規(guī)程書，但沒有任何記錄。操作人員不知道什么叫“偏差”（能力、教育培訓不足）。（）無法確保檢驗數(shù)據(jù)的可靠性。僅有檢驗結(jié)果，沒有任何檢驗記錄，因此不清楚是否真做過檢驗。（）沒有實際的生產(chǎn)量記錄。收量、收率不明。余數(shù)怎樣處置無法追溯。品質(zhì)體系􀁹 品質(zhì)部門未從生產(chǎn)部門中獨立出來􀁹 未與外部分析檢驗機構(gòu)、生產(chǎn)受托方、主要原料供應(yīng)商簽訂品質(zhì)協(xié)議，以便能及時地獲得偏差変更的聯(lián)絡(luò)等􀁹 不具有依據(jù)原料種類、入庫分析結(jié)果的恒定性、過去審查結(jié)果

2、的評價等來對外部分析檢驗機構(gòu)、生產(chǎn)受托方、主要原料供應(yīng)商實施審查的程序文件管理􀁹 GMP文件的保存期限未按照GMP省令中規(guī)定的：成品有效期加一年的期限􀁹 分發(fā)到品質(zhì)管理部門和生產(chǎn)部門的GMP文件處于作業(yè)人員可自由復印等非受控管理狀態(tài)􀁹 最新版的文件未分發(fā)到需要的部門􀁹 最新版的廠區(qū)圖未管理GMP省令中規(guī)定的文件保管期限􀁹 一般醫(yī)藥品：文件制定后年、或者是有效期加算一年的期限（采用保管時間較長的那個）􀁹 特定生物制劑（人類血液制劑等）：有效期加算30年的期限􀁹 其他生物制

3、劑細胞組織藥品：有效期加算10年的期限自檢􀁹 自檢實施人員不具備資質(zhì)條件􀁹 自檢實施人員對自己所在部門進行檢查􀁹 未在規(guī)定期限內(nèi)按照GMP課長通知中所示的全部檢查項目實施自檢􀁹 負責部門對于依據(jù)自檢結(jié)果實施的改善，沒有報告的相關(guān)流程衛(wèi)生管理􀁹 生產(chǎn)區(qū)域的清掃SOP未書面文件化􀁹 倉庫（成品倉庫）的清掃確認不徹底，有垃圾堆積、成品標簽剝落的現(xiàn)象􀁹 進入生產(chǎn)區(qū)域之前清洗手指的肥皂沒有使用期限􀁹 進入生產(chǎn)區(qū)域之前的手指消毒過程中，反復使用多人殘存在洗臉池內(nèi)的

4、乙醇􀁹 再次利用灑落在操作臺上的原料藥等防蟲防鼠􀁹 生產(chǎn)區(qū)域的防蟲防鼠管理相關(guān)的監(jiān)控場所沒有根據(jù)數(shù)據(jù)進行設(shè)定（調(diào)查時確認蟲的死骸和飛翔情況）􀁹 步甲蟲和鼠類等的捕捉器監(jiān)控場所不徹底，沒有實施合適的防蟲對策（趨勢對策、防止對策等）教育培訓􀁹 培訓計劃書沒有以所有部門為對象來制定􀁹 由于沒有制定能夠確認培訓對象已全員接受了培訓的簽到清單，而且沒有每次確認，所以無法持續(xù)跟蹤缺席人員的情況􀁹 沒有對培訓結(jié)果進行客觀地評價􀁹 教育培訓過程中實施的教育培訓內(nèi)容沒有做記錄驗證

5、48697; 生產(chǎn)設(shè)施、儀器的部分變更所伴隨的驗證沒有實施􀁹 驗證計劃書和報告書沒有定位成由負責人審核批準（寫明已確認等簽名、署名日期等）的GMP文件􀁹 關(guān)于工藝驗證時的偏差、包括追溯調(diào)查，并沒有以驗證結(jié)果報告書的形式來考察記錄的具體處理內(nèi)容以及對驗證的成立條件無影響。定期核查􀁹 沒有對工藝管理以及成品品質(zhì)進行定期核查􀁹 年度回顧時，由于未對工藝參數(shù)進行趨勢解析，所以解析結(jié)果并沒有對工藝管理的改善起到任何作用􀁹 僅僅核查了分析結(jié)果，連關(guān)鍵工藝參數(shù)都沒有涵蓋在核查項目的范圍內(nèi)清洗驗證􀁹 儀

6、器的清潔方法沒有驗證􀁹 研發(fā)階段的產(chǎn)品等尚未確立清潔方法，產(chǎn)品所使用的設(shè)備清潔度確認方法也沒有變更管理􀁹 變更管理記錄中沒有文件管理號，也沒有變更管理負責人的審核等，沒有依照變更管理SOP實施􀁹 關(guān)于生產(chǎn)方法的變更，未遵照變更管理SOP，未進行包括驗證在內(nèi)的檢驗偏差管理􀁹 有未按照偏差管理SOP采取對策的偏差事例􀁹 未對偏差的種類和發(fā)生頻率等進行分析以防止再發(fā)生􀁹 偏差處理調(diào)查時，缺少對品質(zhì)產(chǎn)生影響的評價􀁹 設(shè)備定期檢查中發(fā)現(xiàn)異常時，不具有對分析生產(chǎn)的產(chǎn)品進行影響評價的

7、SOP偏差改善措施切實執(zhí)行完畢之前未及時跟進進展情況􀁹 沒有對規(guī)避設(shè)備發(fā)生異常等危險情況下所采取的緊急處理措施做相關(guān)規(guī)定􀁹 OOS處理過程中，否定了實驗室偏差之后，并沒有對生產(chǎn)情況充分調(diào)查就進行了重檢投訴回收處理􀁹 投訴處理未在品質(zhì)部門的管理下進行􀁹 關(guān)于再發(fā)生防止措施是否可行，重視銷售部門的意見，GMP文件最終由銷售部門審核􀁹 按照投訴處理SOP實施的操作記錄格式?jīng)]有，記錄未被保管出貨放行管理􀁹 出貨放行判定之前，沒有留下根據(jù)原始數(shù)據(jù)對照復核分析記錄的相關(guān)記錄􀁹 在實

8、施出貨放行判定的時候，沒有對應(yīng)評價的項目（變更管理、偏差管理等）做出規(guī)定原料中間體成品的管理􀁹 原料入庫時，沒有進行驗收􀁹 沒有評價原料供應(yīng)商的適合性，省略了原料入庫分析􀁹 雖然按照相應(yīng)的規(guī)程省略了對原材料的入庫分析，但是未對供應(yīng)商提供的質(zhì)檢單進行確認􀁹 沒有建立在科學依據(jù)上設(shè)定原料的使用期限和復測后的有效期限􀁹 沒有建立在科學依據(jù)上設(shè)定回收溶劑的規(guī)格、分析方法，以及套用的次數(shù)設(shè)備儀器的管理􀁹 沒有設(shè)備維護修理相關(guān)的SOP􀁹 未對要維護的設(shè)備制定整體的保養(yǎng)實施計劃書，因

9、此，無法在規(guī)定期限內(nèi)完成保養(yǎng)工作􀁹 委托外部持續(xù)管理設(shè)備儀器時，沒有事先確認實施項目，也沒有確認報告書的內(nèi)容生產(chǎn)管理􀁹 發(fā)現(xiàn)有未使用遵守許可規(guī)格原料的情況􀁹 生產(chǎn)記錄中沒有原料的稱量記錄􀁹 生產(chǎn)使用的試液有個別沒有編批號，也沒有留下配制記錄􀁹 生產(chǎn)指示書不是由生產(chǎn)指示人發(fā)放􀁹 沒有審批申請書的生產(chǎn)條件中規(guī)定的參數(shù)管理記錄􀁹 沒有審批申請書中規(guī)定的工藝管理實施記錄􀁹 混批時，未對混合前的批次是否已全部符合工藝中的原料規(guī)格要求進行確認􀁹

10、沒有包裝工藝的操作記錄􀁹 包裝工藝中，沒有標簽領(lǐng)用記錄，使用的標簽樣本也沒有保留在生產(chǎn)記錄中􀁹 最終出貨標簽由生產(chǎn)部門發(fā)放、品質(zhì)部門沒有確認其內(nèi)容是否恰當保管分類􀁹 分析檢驗時，未對合格與不合格的狀態(tài)顯示作分類管理􀁹 不合格品、復測品上沒有標簽，無法區(qū)分􀁹 原料沒有按批次進行編號􀁹 原料沒有以批次為單位，或者按照管理單位進行明確地分類、保管􀁹 沒有根據(jù)冷藏室內(nèi)的溫度分布圖（最壞情況：夏冬）結(jié)果來設(shè)定室溫測定位置分析室管理􀁹 天平日常校驗所使用的標準砝碼

11、沒有定期校正􀁹 沒有評價HPLC分析開始前的系統(tǒng)適應(yīng)性􀁹 分析記錄和試液配制記錄都沒有按照操作程序進行，只記錄了結(jié)果􀁹 沒有對回收溶劑的規(guī)格、分析方法、使用次數(shù)進行討論􀁹 需要進行溫度管理的試劑保管場所沒有進行相關(guān)的溫度管理粉末狀pH標準試劑的使用期限沒有相關(guān)根據(jù)􀁹 沒有入庫分析、中控管理分析、成品分析以及標準品的取樣SOP和記錄􀁹 沒有復審、保管外部委托分析機構(gòu)提供的檢驗報告書􀁹 盡管分析結(jié)果已明確顯示出現(xiàn)異常的原因在于標準品的品質(zhì)，但仍未對標準品的品質(zhì)進行確認。&#

12、1048697; 沒有規(guī)定發(fā)生OOS時的重新取樣方法和分析結(jié)果的處理程序。生產(chǎn)用水管理􀁹 品質(zhì)檢測的取樣沒有在用水點進行􀁹 沒有規(guī)定水從采集到檢測結(jié)束的保管時間􀁹 純化水的監(jiān)控過程中，盡管發(fā)現(xiàn)超出了警戒線，但仍沒有進行相關(guān)調(diào)查、記錄􀁹 沒有對定期滅菌所使用的蒸汽品質(zhì)進行確認空調(diào)管理􀁹 反映定期檢漏測試結(jié)果的高效過濾器的更換頻率沒有設(shè)定􀁹 對于壓差管理的過濾器，沒有設(shè)定其警戒線、行動線等􀁹 置于空調(diào)排氣一側(cè)的外部集塵器與空調(diào)吸氣口鄰接放置無菌性保證􀁹 作

13、業(yè)過程中沒有對無菌生產(chǎn)區(qū)實施環(huán)境監(jiān)控􀁹 沒有對100級工作棚內(nèi)的環(huán)境進行適當?shù)脑u價􀁹 生菌數(shù)檢測的培養(yǎng)時間比日本公定書中規(guī)定的時間要短，其妥當性沒有任何說明􀁹 無菌區(qū)所使用的工作服，面部露出較多，無法否定存在污染􀁹 無菌過濾工藝后使用的生產(chǎn)管線內(nèi)部已用蒸汽進行了滅菌，但仍有外部氣體可入侵的管線􀁹 成品的生產(chǎn)記錄中沒有一次容器的批號記錄，也沒有滅菌記錄􀁹 沒有實施藥液無菌過濾器的性能測試􀁹 沒有確認無菌化后原料藥處理區(qū)域的層流情況􀁹 將可能導致污染的記錄

14、用紙等帶入灌裝室的潔凈工作棚內(nèi)􀁹 沒有確認運輸驗證時所使用容器的氣密性用作無菌制劑外觀目視檢查員培訓的不良品樣品未獲得品質(zhì)管理部門的承認批準􀁹 高壓蒸汽滅菌器的滅菌驗證過程中，雖然把生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)檢測出的環(huán)境細菌作為生物指標（BI），但并沒有考慮到其熱抵抗性􀁹 隧道滅菌器內(nèi)部發(fā)現(xiàn)有銹，但是沒有采取對策污染防止：封閉􀁹 -內(nèi)酰胺類抗生素的生產(chǎn)樓棟有可能造成對其他生產(chǎn)品種的污染􀁹 各操作室的排氣口沒有設(shè)置過濾器􀁹 更換集塵器的備用過濾器和空調(diào)機的HEPA過濾器時，沒有采取防止-內(nèi)酰胺類抗生素飛散

15、的措施􀁹 沒有對-內(nèi)酰胺類抗生素的生產(chǎn)區(qū)域?qū)嵤╋w散情況監(jiān)控􀁹 -內(nèi)酰胺類抗生素生產(chǎn)樓棟的進入、退離動線和穿、脫衣室交叉-內(nèi)酰胺API和制劑有可能會污染在共用生產(chǎn)樓棟內(nèi)處理的非-內(nèi)酰胺API原料直接材料制劑􀁹 倉庫與非-內(nèi)酰胺類API/制劑共用，進入生產(chǎn)區(qū)的API搬運路線（走廊）也相同􀁹 將-內(nèi)酰胺生產(chǎn)區(qū)所使用的生產(chǎn)記錄等GMP文件直接從生產(chǎn)區(qū)域拿到一般區(qū)域保管，沒有規(guī)定文件的妥善處理方法􀁹 沒有規(guī)定灌裝瓶從-內(nèi)酰胺生產(chǎn)區(qū)移出后至二次包裝前，如果灌裝瓶發(fā)生破損該如何應(yīng)對的措施􀁹 分析室內(nèi)沒

16、有采取防止-內(nèi)酰胺類物質(zhì)飛散的措施生產(chǎn)指示書中參數(shù)的容許值和MF的參數(shù)不一致􀁹 進入生產(chǎn)品質(zhì)管理所使用的系統(tǒng)程序沒有設(shè)限案例1：調(diào)查對象海外無菌制劑制造工廠（凍干制劑）。定期調(diào)查違反條項省令第條第項第條第項無菌區(qū)域（A級）生產(chǎn)環(huán)境問題造成缺乏無菌保證。（）滅菌后的玻璃瓶及橡膠栓在保護不完善情況下保管在B級區(qū)域，再拿到A級區(qū)域使用。并且凍干品全部封蓋后未確認充分的密封性在保護不完善的情況下，經(jīng)過B區(qū)走廊移送到封合室（）操作人員經(jīng)常（生產(chǎn)時、頻繁地）出入A級區(qū)域進行無菌灌裝作業(yè)或把藥水瓶搬入凍干機內(nèi)。（）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述制劑化工序中，沒有在確保A級區(qū)域內(nèi)氣流呈單向流動情況下進行生產(chǎn)，

17、但沒有實施改進。雖然無菌以外的生產(chǎn)管理沒發(fā)現(xiàn)重大缺陷，但作為制造工廠整體品質(zhì)體系（管理監(jiān)督體系），不能說不影響到無菌生產(chǎn)以外的管理。案例2：內(nèi)容海外制造工廠（原藥）。定期調(diào)查違反條項省令第6條、第10條第1項第3號5號、第11條第1項第1號2號、第14條第1項1號2號、第15條、第16條第1項第2號3號、第19條第1項第3號各種記錄幾乎沒有。（）管理監(jiān)督體系沒有得到運用。雖然有偏差管理、投訴管理（品質(zhì)信息管理）等規(guī)程書，但沒有任何記錄。操作人員不知道什么叫“偏差”（能力、教育培訓不足）。（）無法確保檢驗數(shù)據(jù)的可靠性。僅有檢驗結(jié)果，沒有任何檢驗記錄，因此不清楚是否真做過檢驗。（）沒有實際的生產(chǎn)量

18、記錄。收量、收率不明。余數(shù)怎樣處置無法追溯。案例3：內(nèi)容國內(nèi)制造工廠（生物醫(yī)藥品）。特別調(diào)查違反條項省令第6條第1項、第10條第項第9號、第12條第1項、第15條第1項第1號（）制造工廠已判定出貨放行的產(chǎn)品，因為發(fā)生偏差，經(jīng)常有開封、再封裝的包裝行為，但是這些偏差都記載在非GMP文件的“操作記錄”上，GMP要求的生產(chǎn)記錄上未保留任何記錄。（）品質(zhì)部門未掌握上述偏差，沒有重新進行出貨判定就出貨。（）上述處理雖然按負責人的指示進行，但具體經(jīng)辦者未認識到將偏差記載到GMP文件中的必要性。案例4：內(nèi)容海外制造工廠（無菌原藥）。定期調(diào)查有產(chǎn)品在國內(nèi)不經(jīng)過無菌化工序就直接制劑化（灌裝）向市場出貨。違反條項

19、違反省令第23條第1項第1號、第24條第1項第1號3號7號。設(shè)備操作兩方面都缺乏無菌性保證、微生物污染風險極高。（）滅菌后的直接接觸容器的操作滅菌后的容器由于在10,000級環(huán)境下使用，雖然得到了改進，但設(shè)置的潔凈臺缺乏合格性。（）應(yīng)無菌性投入原料的投入環(huán)境問題。應(yīng)該在無菌區(qū)域內(nèi)的投料實際在10,000級環(huán)境中進行了操作。為了改進雖然設(shè)置了潔凈臺，但潔凈臺設(shè)計不合理，無法確認其達到了無菌性環(huán)境。（）線上操作的作業(yè)者沒有實施無菌操作實施無菌操作方面，沒有接受足夠的培訓。 事前資料：製造所一般的情報1.1 製造業(yè)者及製造所情報連絡(luò)先名稱、所在地、連絡(luò)先等（1.2 許可區(qū)分1.3 醫(yī)薬品醫(yī)薬部外品製造以外実施活動製造所品質(zhì)2.1 當該製造所品質(zhì)概要2.2 製品出荷判定含。（関手順2.3 供給業(yè)者委託者管理