311臨床研究者手冊(cè)Ⅱ期20090704

1、中藥、天然藥物新藥注冊(cè)第X類資料工程編號(hào)：31-1#第四局部臨床試驗(yàn)資料臨床研究者手冊(cè)X期試驗(yàn)名稱：以撫慰劑為對(duì)照,評(píng)價(jià)X膠囊治療骨折氣滯血瘀證有效性和平安性的隨機(jī)、雙盲、多中央平行對(duì)照臨床研究受試藥物通用名：X膠囊臨床試驗(yàn)批件號(hào)：XXX 試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位：XXX研究負(fù)責(zé)人：XXX主任醫(yī)師藥品注冊(cè)申請(qǐng)人1: XXXX蓋章地址：XXXX ：XXX注冊(cè)申請(qǐng)人聯(lián)系人：XXX ：XXX藥品注冊(cè)申請(qǐng)人2： XXX地址：XXX ：XXX注冊(cè)申請(qǐng)人聯(lián)系人：XXX ：XXX保密聲明 1引言 2一、臨床試驗(yàn)背景概述 2二、處方 2三、功能與主治 2四、處方依據(jù) 2五、方解 3六、藥效學(xué)研究 3七、毒理學(xué)研究 4附件

2、1: XXXI期臨床試驗(yàn)工作流程圖 5保密聲明本項(xiàng)研究是由XXX申辦,作為每一名臨床試驗(yàn)的研究者及參與 者、監(jiān)查員等相關(guān)人員,將對(duì)本次試驗(yàn)的所有相關(guān)情況對(duì)無關(guān)人員保密.引言XXX是根據(jù)多年治療骨折的經(jīng)驗(yàn)處方,由 XXX研制的中藥X類制劑,主 要由骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、方海、當(dāng)歸等組成,具有益腎壯骨、祛瘀生新、消月中定痛、 伸筋接骨之功用,用于促進(jìn)骨折復(fù)位后的愈合.其藥效學(xué)研究結(jié)果證實(shí),本品具 有加快骨折部位血月中吸收,促進(jìn)骨細(xì)胞生長(zhǎng), 加快骨痂形成,使骨折愈合時(shí)間縮 短的作用.急慢性毒理試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用.為進(jìn)行該藥的臨床試驗(yàn), 特制定本手冊(cè).一、臨床試驗(yàn)背景概述骨折是臨床常見多發(fā)病,可導(dǎo)致肌

3、體局部月中脹、疼痛、 畸形、活動(dòng)障礙等, 嚴(yán)重影響人們的健康.如何加速骨折愈合一直是醫(yī)學(xué)界共同關(guān)注的重大課題之 一,而骨折愈合是機(jī)體對(duì)創(chuàng)傷修復(fù)的復(fù)雜過程,影響骨折愈合的因素眾多.中醫(yī)藥促進(jìn)骨折愈合是中醫(yī)骨傷科研究的重要內(nèi)容, 根據(jù)中醫(yī)理論體系和現(xiàn)代科技成 果,人們采用各種不同實(shí)驗(yàn)手段和方法,不同角度進(jìn)行了深入研究,并取得了比較可靠的結(jié)論,顯示了中醫(yī)藥促進(jìn)骨折愈合的優(yōu)勢(shì). 近年來研究的主要成果有中 藥改善骨折部位的血液供給,促進(jìn)局部血月中的吸收與機(jī)化促進(jìn)骨折部位骨基質(zhì)鈣 鹽沉積；提升骨痂的質(zhì)量及生物力學(xué)性能；提升微量元素含量等.二、處方骨碎補(bǔ) Xg續(xù)斷 Xg 方海 Xg當(dāng)歸Xg血竭Xg乳香制Xg

4、 沒藥制Xg 土鱉蟲 Xg兒茶Xg 自然銅初 Xg三、功能與主治功能：益腎壯骨、祛瘀生新、消月中定痛、伸筋接骨,用于促進(jìn)骨折復(fù)位后的愈合.四、處方依據(jù)早在?周禮天宮?記載了 “折瘍,漢馬王堆出土的醫(yī)籍也記載了 “折 骨,中醫(yī)在防治骨折方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),“內(nèi)外兼治作為骨折治療的 原那么之一,一貫是中醫(yī)臨床醫(yī)療的宗旨, 根據(jù)我們的了解,經(jīng)典古醫(yī)籍中有多種 與我們處方接近的接骨續(xù)筋成方,而我們的處方是其集大成者.根據(jù)現(xiàn)代文獻(xiàn)報(bào)道,骨折愈合的關(guān)鍵在于骨痂的產(chǎn)生和快速增值,再其增值過程中,一方面要通過機(jī)能性刺激使成骨細(xì)胞更趨活潑,另一方面是源源不斷地補(bǔ)充骨質(zhì)生長(zhǎng)所必須的蛋白質(zhì)及微量元素等.研究說

5、明,骨碎補(bǔ),續(xù)斷,具有強(qiáng) 有力的補(bǔ)腎作用,通過補(bǔ)腎到達(dá)調(diào)節(jié)免疫,刺激細(xì)胞活性增強(qiáng)的作用.土鱉蟲、 方海均為歷來接骨續(xù)筋的圣藥,尤其是我們方中最獨(dú)特的方海,早在?本草綱目? 即記載其入藥,能墜生胎,下死胎,辟邪魅,專治跌打損傷等.經(jīng)科學(xué)檢測(cè),每100g蟹肉中,含蛋白質(zhì)14g、脂肪2.6、碳水化合物0.7、 灰分2.8g ,鈣141mg磷191mg鐵8mg維生素A320國(guó)際單位,維生素B0.01mg、 維生素B0.51mg、煙酸2.1mg,尚含10余種蟹紅素、蟹黃素、甲殼素,而這些 成份均為骨痂增值所急需,一經(jīng)攝入,即可對(duì)骨折愈合提速產(chǎn)生很大影響.五、方解處方用骨碎補(bǔ)、方海、土鱉蟲、續(xù)斷為君,骨碎

6、補(bǔ)、續(xù)斷性味苦溫,入肝腎 經(jīng),且強(qiáng)壯筋骨,同從腎水以培骨；方海、土鱉蟲性味咸寒,同從破瘀通絡(luò)以接 骨,四味一體,功能攻補(bǔ)兼施,強(qiáng)腎接骨.功用乳香、沒藥、血竭為臣,乳香、 沒藥皆為辛、苦、溫之品,行氣活血,舒筋止痛,消月中生?。谎咝晕陡?、咸、 平,亦具行瘀止血止痛之功,共同助君增強(qiáng)活血消月中止痛,極有利于伸筋接骨. 再以當(dāng)歸、自然銅為佐藥,當(dāng)歸性甘、辛、溫,補(bǔ)血活血；自然銅性味辛平,散 瘀止止痛,接骨續(xù)筋,二者為佐,共輔君臣.更遣兒茶為使藥,因兒茶性味苦、 澀、涼,尤擅理傷斂損,引導(dǎo)諸藥直達(dá)病所.全方具有益腎壯骨,祛瘀生新、消 月中定痛、伸筋接骨之成效,用于促進(jìn)骨折復(fù)位后的愈合.六、藥效學(xué)研究

7、主要藥效學(xué)試驗(yàn)說明：XX膠囊可以加快骨折動(dòng)物骨礦沉積速率、提升骨密 度,促進(jìn)骨生長(zhǎng),加快骨折損傷處迅速修復(fù),加快骨折愈合.組織形態(tài)學(xué)結(jié)果顯 示,給藥組對(duì)骨損傷的修復(fù)與模型組比擬,骨骼愈合速度快,修復(fù)情況好,但對(duì) 骨折模型血清堿性磷酸酶、磷及鈣無影響, XX膠囊對(duì)骨折過程中炎性滲出及纖 維組織增生無抑制作用,但可緩解由于炎癥因子所致的疼痛反響.且能提升骨折 處的骨密度,促進(jìn)骨骼愈合,抑制血小板聚集,降低血粘度,改善局部血液供給.七、毒理學(xué)研究急性毒性試驗(yàn)說明：XX膠囊根據(jù)最高濃度0.46g內(nèi)容物/mi 1.2144g生藥/ml 及小鼠最大灌胃容量0.35ml/10g, 一次給予小鼠后,7天內(nèi)小鼠

8、無一死亡,未出 現(xiàn)中毒病癥,無法測(cè)出LD50,故對(duì)XX膠囊進(jìn)行最大耐受量測(cè)定,按最高濃度 0.46 g內(nèi)容物/mi 1.2144g生藥/ml及小鼠最大灌胃容量0.35ml/10g, 一日兩次 給藥,測(cè)得小鼠最大耐受量為85g生藥/kg,按70kg臨床人用藥量計(jì)算,相當(dāng)于 人用量的561.4倍.長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)說明：以XX膠囊低1.15g/kg,相當(dāng)于3.04g生藥/kg、中2.29 g/kg,相當(dāng)于6.058生藥/kg、高4.58 g/kg,相當(dāng)于12.1g生藥/kg三個(gè)劑量組, 其中低、中、高劑量組分別為臨床用藥劑量的20、40及80倍,正常對(duì)照給予等容量的蒸儲(chǔ)水,試驗(yàn)周期為三個(gè)月, 給藥途徑為

9、灌胃.結(jié)果在給藥三個(gè)月及停藥 兩周后,各組大鼠行為活動(dòng)、毛發(fā)均正常,各組大鼠體重也均穩(wěn)定增長(zhǎng),進(jìn)食量 也無明顯差異.給藥三個(gè)月后,血液學(xué)檢查了紅細(xì)胞計(jì)數(shù),血紅蛋白,白細(xì)胞淋 巴細(xì)胞、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比、血小板計(jì)數(shù),結(jié)果僅見大劑量組中劑量組 WBC、 LY和Mon降低,小劑量組Mon降低,其他指標(biāo)無異常；生化監(jiān)查了丙氨酸氨 基轉(zhuǎn)移酶,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,堿性磷酸酶,總膽紅素,總蛋白,白蛋白, 總膽固醇、尿素氮、肌酊、血糖、球蛋白、白球比等多項(xiàng)指標(biāo),結(jié)果僅見給藥組 TC增高,停藥兩周后,僅見大、中劑量組 RBC降低,其它各項(xiàng)血常規(guī)指標(biāo)和正 常組比擬沒有異常變化；生化指標(biāo)僅見大劑量組 Glu降低,

10、其它生化指標(biāo)均恢復(fù) 正常.病理學(xué)檢查了心、肝、脾、肺、腎、腦、甲狀腺、胸腺、腎上腺、胃、附 睪、十二指腸、子宮及卵巢、膀胱、胸骨、股骨等17種主要臟器和腺體,結(jié)果未顯示XX膠囊所致的各種實(shí)質(zhì)細(xì)胞變性壞死,間質(zhì)血管擴(kuò)張、充血,炎細(xì)胞浸 潤(rùn)等病理變化,所檢臟器的組織病理學(xué)改變與正常組之間無差異.附件1: XX膠囊R期臨床試驗(yàn)工作流程圖階段篩選入組期治療期試驗(yàn)期間工作訪視第1次就診第2次就診第3次就診第4次就診第5次就診時(shí)間用藥前1周末2周末3周末4周末+3天簽署知情同意書V米集根本病史V填寫一般資料V骨折愈合情況檢查VVVVV中醫(yī)證候評(píng)分VVVVV血、尿、大便常規(guī)、VV肝功能(ALT)VV腎功能(BUN Or)VV血磷、血鈣VV堿性磷酸酶VVX線攝片VVVVV心電圖VV記錄合并用約VVV