關于含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方抗生素臨床評價的幾點考慮

1、發(fā)布日期 20061122 欄目 化藥藥物評價>>臨床安全性和有效性評價 標題 關于含-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方抗生素臨床評價的幾點考慮 作者 楊進波 部門 正文內(nèi)容 審評三部  楊進波摘要：本文結合含-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方抗生素的國外研究基礎和國內(nèi)開發(fā)現(xiàn)狀，提出對國內(nèi)該類抗生素開發(fā)臨床評價的幾點考慮。 關鍵詞：-內(nèi)酰胺酶抑制劑；復方抗生素；臨床評價我國-內(nèi)酰胺類抗生素應用非常普遍，針對耐藥菌株的該類抗生素的開發(fā)也一直是一個重點，其中包括與-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復方抗生素（以下簡稱復方抗生素）。該類抗生素的研究在世界范圍內(nèi)并非主流，但我國卻異常地活躍?，F(xiàn)結合國外該類抗生素的研究基

2、礎和進展，對國內(nèi)復方抗生素開發(fā)的現(xiàn)狀進行分析，并提出我們對該類抗生素臨床評價的幾點考慮。 一、復方抗生素的國外、國內(nèi)現(xiàn)狀 1、國外：分別查詢FDA網(wǎng)站、57版PDR及Micromedex數(shù)據(jù)庫等，獲國外與克拉維酸鉀、舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉三種內(nèi)酰胺酶抑制劑組方的6種復方抗生素。2、國內(nèi)：除以上各品種之外，我國自2001年至2005年還申報了近60種新的組方或配比（不包括重復申報者），目前仍在增加。經(jīng)查詢CDE網(wǎng)站，大致列表如下（僅列出部分品種）。二、復方抗生素立題依據(jù)的重要考慮 針對目前我國復方抗生素的開發(fā)現(xiàn)狀，認為此類品種臨床評價最重要的考慮因素仍在于立題依據(jù)，主要包括以下幾點。 1、擬組方的

3、抗生素已廣泛地在臨床上出現(xiàn)嚴重耐藥。應提供多地區(qū)、多中心、大樣本、有代表性的流行病學調(diào)查資料，說明目前擬開發(fā)復方中的抗生素單藥在我國的臨床使用情況和耐藥現(xiàn)狀，并提供充分的證據(jù)說明該抗生素已在國內(nèi)各地區(qū)廣泛存在較嚴重的耐藥并已嚴重影響了其單獨使用的療效。 2、應當考察該類抗生素的耐藥機制。該類抗生素主要耐藥機制包括細胞壁通透性降低、與青霉素結合蛋白（PBPs）親和力與結合率降低、產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，以及細菌自溶酶缺乏。故首先應當深入研究該類抗生素的耐藥機制，以表明耐藥原因為產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶所引起。 此外，因-內(nèi)酰胺酶有多種亞型，某一-內(nèi)酰胺酶抑制劑只能抑制某些-內(nèi)酰胺酶。因此需提供試驗數(shù)據(jù)說明目標耐藥

4、菌株所產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的具體亞型，并證明其與所用酶抑制劑的抗耐藥機制是吻合的。如耐藥菌株同時產(chǎn)生多種亞型的酶，需說明所用酶抑制劑對多種酶亞型的作用情況。 3、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素與酶抑制劑在人體內(nèi)的藥代動力學特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效濃度能夠共同維持足夠的作用時間等，以保證其在體內(nèi)的協(xié)同作用。 三、復方抗生素臨床試驗評價的幾點考慮 1、藥代動力學的考慮 （1）抗生素與酶抑制劑人體藥代動力學的同步性 由于復方抗生素的特殊性，開發(fā)時要考慮二者的藥代動力學有很好的同步性，具體為：一為有效的比例譜；二為組織內(nèi)有效的濃度；三為有效濃度所持續(xù)的時間。 如國外開發(fā)出的阿莫西林、

5、哌拉西林、替卡西林與-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復方的分布容積、消除速率以及在感染部位的分布都有較好的同步性。 （2）藥代動力學研究中對照藥的考慮 復方抗生素既要考慮-內(nèi)酰胺酶抑制劑對單藥的影響，又要考慮到單藥對-內(nèi)酰胺抑制劑的影響，因此在比較藥代動力學研究中應關注對照藥的選擇。一般認為，抗生素單藥與-內(nèi)酰胺酶抑制劑最好同時作為對照藥。 2、適應癥定位 國外阿莫西林鈉舒巴坦鈉、替卡西林克拉維酸的適應癥為：僅用于產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細菌引起的感染，在用于由對單藥敏感菌和單藥耐藥復方敏感菌引起的混合感染時，不需要加用其他抗生素。哌拉西林他唑巴坦的適應癥為：僅用于對哌拉西林單藥耐藥、對復方敏感的產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細菌引

6、起的感染，在用于由對單藥敏感菌和單藥耐藥復方敏感菌引起的混合感染時，不需要加用其他抗生素。 鑒于復方抗生素的立題旨在解決-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥問題，所以其臨床研究適應癥應定位于對-內(nèi)酰胺類抗生素單藥耐藥而對復方敏感的產(chǎn)酶菌引起的感染。 3、病例入選標準 由于復方均為在已上市的-內(nèi)酰胺類抗生素單藥基礎之上組方，而單藥對單藥敏感菌譜的抗菌作用業(yè)已證實，酶抑制劑也不明顯增加其抗菌活性。如將單藥敏感菌譜納入臨床研究就不能確切評價復方對單藥耐藥菌的療效。更由于復方濫用于單藥敏感菌譜會產(chǎn)生更大的選擇性壓力，因此不主張復方抗生素用于對單藥敏感的產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細菌引起的感染患者。 基于以上考慮并經(jīng)多方討論，我們在

7、-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復方制劑技術評價原則（國食藥監(jiān)注200644號）中對復方抗生素臨床試驗入選病例提出了幾點要求，請結合參閱。 4、對照藥的選擇 一般認為，應選擇國內(nèi)已上市的、抗菌譜和適應癥與試驗藥基本一致的藥物為對照藥。如果同品種不同配比制劑已經(jīng)獲準用于該適應癥，可選擇該制劑作為對照藥。 5、療效結果的分析和評價 FDA采用列表和圖示的方式分析各種MIC90值的細菌的分布，評價臨床療效和微生物學療效，重點評價含-內(nèi)酰胺酶的抗生素復方制劑對抗生素單藥耐藥的細菌的療效。 因此認為，復方抗生素的療效評價應包括臨床療效、細菌學療效和綜合療效的分析和評價。盡量結合圖表的形式清晰顯示入選病例分離細菌的

8、分布，按分離菌的種類及其MIC90值分別描述藥物的臨床療效和微生物學療效，闡述二者的一致性以及是否支持所申請的適應癥。 6、安全性評價 與其它藥物基本一致，應關注復方抗生素較單藥不良反應的差異,是否存在毒性增大和產(chǎn)生新的毒性。 四、目前存在問題及分析 目前有若干該類復方抗生素已做完臨床申報生產(chǎn)，經(jīng)審評，大致存在以下問題（并不全面，僅供參考）。 1、期試驗結果表明抗生素和酶抑制劑在人體內(nèi)的藥代動力學特征不能良好吻合，如消除半衰期等。本人認為應當分析二者人體藥代方面的同步性，并分析組成復方制劑是否合理；并進一步分析二者有效濃度能夠維持的時間，以保證兩藥在體內(nèi)有藥效上的協(xié)同作用。 2、和期試驗中，納

9、入過多對單藥敏感患者入選病例，不符合立題依據(jù)和試驗入選標準。無法體現(xiàn)對抗生素耐藥而對復方敏感感染患者的真實療效，也會導致后續(xù)適應癥定位不明。 3、對照藥選擇不當，如：對照藥的抗菌譜和適應癥與試驗藥差異較大；或為片面追求雙盲，擅自更改對照藥的用法用量等。這些情況均導致無法體現(xiàn)“對照”的作用和意義，影響到療效和安全性的客觀評價。 4、療效總結和分析中，未分析產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶陽性菌株分布情況，因此不能分析對這些病例的療效情況。 5、安全性分析中，出現(xiàn)了抗生素單藥沒有的安全性問題，但未予關注和分析。因此不能判定是否復方抗生素是否存在新的安全性問題。 6、同時申報多種規(guī)格，適用人群（如分輕、中和重度感染）和用法用量不完全一致，但僅進行一種規(guī)