藥物質(zhì)量研究研發(fā)指導(dǎo)細(xì)則

1、精心打造仿制藥口服固體制劑的質(zhì)量研究指導(dǎo)細(xì)則參考附件二、各指導(dǎo)原則及CT要求，將質(zhì)量研究大致分成四個(gè) 部分：實(shí)驗(yàn)方案擬定、方法初探：試驗(yàn)項(xiàng)目的設(shè)計(jì)、選擇、擬定及初步研究方法考察；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)方法學(xué)研究及驗(yàn)證；質(zhì)量對(duì)比研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。1、試驗(yàn)項(xiàng)目的設(shè)計(jì)、選擇及初步確定研究方法：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立（此項(xiàng)工作應(yīng)在原輔料相容性試驗(yàn)之前完成， 原輔料相 容性研究以制劑人員為主，分析人員配合）。1） 擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案仿制產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)選擇就高不就低， 選擇已上市最嚴(yán)格原料藥、制劑產(chǎn) 品標(biāo)準(zhǔn)、并以ICH標(biāo)準(zhǔn)為參考，結(jié)合所查詢的原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首仿標(biāo) 準(zhǔn)、USR BR ER JP等藥典標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)及內(nèi)控標(biāo)

2、準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等， 并針對(duì)具體劑型的要求，擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。首選 ChR轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)中 已收載的項(xiàng)目和檢測檢驗(yàn)方法。2） 含量測定應(yīng)選擇兩種或以上方法并進(jìn)行對(duì)比研究，其一必 為藥典或國家標(biāo)準(zhǔn)方法，。3）若含量及有關(guān)物質(zhì)檢測方法多種并存或前后變動(dòng)、國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)不 統(tǒng)一，建議首先進(jìn)行方法學(xué)對(duì)比研究來確定分析方法。未來1精心打造如有雜質(zhì)對(duì)照品，用雜質(zhì)對(duì)照品來確認(rèn)方法的可行性；如沒有雜質(zhì)對(duì) 照品，可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)（需注意降解程度為10溢右及降解平衡）C判定標(biāo)準(zhǔn)：有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、分離度、有效檢出、 精密度及重現(xiàn)性。3）應(yīng)對(duì)原研制劑（如無，可依次選擇國內(nèi)首仿廠家制劑、銷售 份額份額最大廠家制劑，或優(yōu)

3、選國內(nèi)多個(gè)廠家制劑，從中選擇質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)最高廠家產(chǎn)品）溶出實(shí)驗(yàn)方法及四條溶出曲線進(jìn)行考察：由處方篩 選和小試的制劑人員為主，由分析協(xié)助；4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立。2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)方法學(xué)研究驗(yàn)證：具體分為兩個(gè)方面：方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證（在中試之前完成）：在配合處方工藝篩選檢驗(yàn)時(shí)，就是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證的過程。例如輔料相容性試驗(yàn)、參比制劑與小試產(chǎn)品的對(duì)比檢驗(yàn)、 小試產(chǎn)品的 影響因素試驗(yàn)等，就可以對(duì)方法的可行性進(jìn)行一個(gè)初步的判斷。在前期的處方篩選中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒有真正建立，最終確定的質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣。這種情況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入 申報(bào)資料中，這和

4、處方篩選的目的并不背離，同時(shí)也反映出質(zhì)量研究 的開展過程。出具三批小試樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證：精心打造在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，需對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。方法學(xué)驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品。驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測項(xiàng)目不同）：性狀；鑒別（理化鑒別和光譜鑒別）；一般檢查項(xiàng)（按中國藥典制劑通 則）；微生物檢測（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；溶出度，有些可 以和含量一起驗(yàn)證；有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；含量測定（需進(jìn)行完整 的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證。其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗(yàn)證。有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有：系統(tǒng)適用性：取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶

5、液，進(jìn)樣，記錄圖譜。理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可獲得的：配制6份相同濃度的雜質(zhì)溶液進(jìn)行分析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%,保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于1.0%。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分 離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。專屬性：空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)光、 強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn)、峰純度檢查（二極管 陣列檢測、質(zhì)譜檢測）。未來3精心打造檢測限與定量限:一般采用信噪比法。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的， 須用已 知雜質(zhì)

6、對(duì)照品同時(shí)做。信噪比10: 1,為定量限；信噪比為3: 1,為 檢測限。線性關(guān)系試驗(yàn)：至少要做五個(gè)濃度，如 60%、80% 100% 120% 140% （相對(duì)于 自身對(duì)照濃度）的系列溶液。取該系列溶液進(jìn)樣，記錄色譜圖，計(jì)算 回歸方程。若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，則取已知雜質(zhì)對(duì)照品另作 線性關(guān)系試驗(yàn)，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。精密度：只做重復(fù)性和中間精密度即可。溶液穩(wěn)定性：準(zhǔn)確度：一般以回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。無已知雜質(zhì)的，可不做。有已知雜 質(zhì)的，須做加樣回收試驗(yàn)驗(yàn)證準(zhǔn)確度。在做強(qiáng)制降解試驗(yàn)時(shí)，建議同時(shí)用空白輔料平行做強(qiáng)制降解試驗(yàn)， 特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收

7、的輔料。關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)，不僅是方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容，而且是對(duì)產(chǎn)品的 降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定的過程。 仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原則要 求仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。因此，建議把精心打造研試品與原研藥平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)（均約 10%,這樣可以直觀 比較兩者的降解途徑是否一致；降解物是否有差異；檢查方法對(duì)兩者 的專屬性差別（由于擬定的方法多是原研藥的檢測方法）。平行對(duì)比 破壞性試驗(yàn)研究，是評(píng)價(jià)研制藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。3）出具三批中試樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。3、質(zhì)量對(duì)比研究（采用中試產(chǎn)品）：質(zhì)量對(duì)比研究是判斷仿制藥與被仿制藥質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解產(chǎn)品

8、的質(zhì)量特征，為仿制藥注冊(cè)標(biāo) 準(zhǔn)的建立提供依據(jù)。1） 溶出曲線對(duì)比研究：一般采用在四種溶出介質(zhì)（PH1.2、PH4.5、PH6.8.水）中的溶出 曲線對(duì)比的方法，用f2因子法（f2>50）來比較原研藥和仿制品的曲 線相似性。注意事項(xiàng)：用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在 5%以內(nèi)。計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無需相等，但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于 3個(gè)；由于該計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故在溶出率 85% （緩釋80%U上）以上的時(shí)間 點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。溶出量應(yīng)按累計(jì)溶出量來計(jì)算。除0時(shí)外，第一選取時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 20%, 自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)

9、果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 10%。如超 出，應(yīng)從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。:2） 雜質(zhì)的對(duì)比研究（此項(xiàng)內(nèi)容可與方法學(xué)驗(yàn)證同做）：對(duì)于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同， 仿制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同，因此要求進(jìn)行對(duì)比研究，分析仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量情況?？赏ㄟ^強(qiáng)制降解試驗(yàn)及影響因素試驗(yàn)的對(duì)比研究， 來比較仿制 藥與原研藥的雜質(zhì)種類、降解途徑及雜質(zhì)大小。對(duì)于復(fù)方制劑來講，首先應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。采用方法：分別 做單個(gè)原料、空白輔料及制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn)。3） 檢測方法的對(duì)比研究（與方法學(xué)驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行）：如研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)

10、品，為 進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題， 可以采用被仿制藥進(jìn)行對(duì)比研究。4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（結(jié)合對(duì)比研究結(jié)果、穩(wěn)定性研究結(jié)果制定）：1）可在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，參考國外藥典及參考文獻(xiàn)，增 加必要的檢測項(xiàng)目。2）檢測方法：如新建方法與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無明顯優(yōu)點(diǎn)時(shí)，因國家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過較長時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證，建議仍采用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。3）限度：有多種方法可參考時(shí)，限度的制定遵循“就高不就低” 的原則。4）分別制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn)，即注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)， 寫入申報(bào)資料:另：穩(wěn)定性研究（中試產(chǎn)品）1、影響因素試驗(yàn)：取中試一批和參比制劑，除去內(nèi)包裝，

11、分散為單層置適宜的條件 下進(jìn)行。一般包括高溫（60或40度）、高濕（92.5% 75%、光照試 驗(yàn)。分別于第5天和第10天取樣檢測，重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān) 物質(zhì)，高濕增加吸濕增重項(xiàng)。以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。 根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí) 可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對(duì)藥品穩(wěn) 定性的影響。2、包材相容性試驗(yàn)：包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質(zhì)相同。對(duì)于口服固體制劑， 用擬定的包裝做加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)即可； 對(duì)于半固體制劑，需考察 包材材料中的成分（尤其添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中。可通過與包材商的溝通，由包材供應(yīng)商提供原材料標(biāo)準(zhǔn)、工藝流程、質(zhì)控資料及安評(píng)數(shù)據(jù)、

12、研究方法，由 QC#與組成審計(jì)小組應(yīng)對(duì)包材 供應(yīng)商進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場審計(jì)以獲取相關(guān)資料。另：對(duì)包材相容性研究的要求已提高， 關(guān)注半固體制劑的內(nèi)包材浸出 物/提取物的方法學(xué)研究。3、加速試驗(yàn)：取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長期試驗(yàn)放置溫度至少 高15c的條件下進(jìn)行。一般可選擇 40 C±2C> RH7% ± 5%條件下 進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測考精心打造察指標(biāo)。如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30 C±2 C> RH6% ±5%同法進(jìn)行6個(gè)月 試驗(yàn)。具體溫度，可以參考原研藥的說明書中貯藏一項(xiàng)。討論：關(guān)于穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)比研究，法規(guī)要求研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不 得低于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)的 對(duì)比以后，對(duì)兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。若產(chǎn)品本身比較穩(wěn)定，參比制劑可只取 0月和加速6月時(shí)樣品 來進(jìn)行對(duì)比。若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和三批中試制劑同步進(jìn)行 對(duì)比。4、長期試驗(yàn)：長期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行， 目的是考察藥品 在運(yùn)輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征， 是確定有效期和貯存條件的最終