細(xì)胞因子表達(dá)與NFκB活化在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病中的意義

1、細(xì)胞因子表達(dá)與NF-KB活化在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病中的意義劉元山,陳劍群,朱炳喜【摘要】潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis,UC)目前以為是由多因素一起作用所致,要緊包括環(huán)境、遺傳、感染和免疫等因素.其中活化的免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的異樣免疫反映在UC發(fā)病機(jī)制中的作用及其與核因子-KB(NF-KB)的緊密關(guān)系,愈來愈引發(fā)人們的關(guān)注.本文對常見的細(xì)胞因子及NF-KB在UC發(fā)病中的作用進(jìn)行綜述.【關(guān)鍵詞】細(xì)胞因子；NF-KB;潰瘍性結(jié)腸炎潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis,UC)是一種病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚的慢性非特異性結(jié)腸炎癥.目前以為UC是環(huán)境、遺傳、感染及免疫

2、等多因素一起作用的結(jié)果,其中免疫學(xué)因素是UC研究中的熱點(diǎn).國內(nèi)外許多研究已經(jīng)證實(shí)細(xì)胞因子介導(dǎo)的異樣免疫反映在UC的發(fā)生進(jìn)展中起重要作用,而且覺察NF-KB與細(xì)胞因子在UC中的作用關(guān)系緊密.因此充分熟悉細(xì)胞因子表達(dá)與NF-KB活化在UC發(fā)病中的作用具有重要意義.1細(xì)胞因子與UC白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)IL-1要緊由單核/巨噬細(xì)胞、 中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌,是一種能激活多種免疫和炎癥細(xì)胞的前炎性細(xì)胞因子.依照等電點(diǎn)不同,IL-1可分為IL-1%和IL-1B,前者為分泌型,而后者是其要緊的活性形式.IL-1(3可活化T細(xì)胞,通過B細(xì)胞與IL-4連接而增加抗體分泌,增進(jìn)

3、血管內(nèi)皮-白細(xì)胞黏附分子的表達(dá),趨化中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞進(jìn)入腸道病變部位,從而引發(fā)一系列腸道炎癥反映和組織破壞,具細(xì)胞因子mRNA表達(dá)與UC勺炎癥程度成正相關(guān),可作為臨床上判定疾病嚴(yán)峻程度和療效的指標(biāo)1.IL-1尚能通過自分泌或旁分泌刺激其他細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)如IL-六、IL-8等產(chǎn)生.Manida等2報(bào)導(dǎo)從UC患者結(jié)腸黏膜別離的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-1(3,在UC舌動期明顯升高.一組UC患者的ELISA檢測結(jié)果顯示急性期UC黏膜分泌的IL-1(3水平較減緩期和正常對照組高3.Casellas等4的雙盲實(shí)驗(yàn)也證實(shí)UC急性期IL-1(3分泌水平增高,減緩期那么否.丁偉群等5采納成組t查驗(yàn)分

4、析UC組不同病變程度、病變腸黏膜的IL表達(dá),并與正常組、腫瘤組比擬,結(jié)果覺察IL-1(3在受累黏膜顯著升高.最近幾年來,隨著細(xì)胞因子在UC發(fā)病中作用的深切研究,生物醫(yī)治成為研究的熱點(diǎn),如利用重組IL-1受體拮抗劑醫(yī)治UC取得了專門好的療效6.以上均說明IL-1B確實(shí)參與了UC的發(fā)生、進(jìn)展進(jìn)程.白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)IL-2要緊由T細(xì)胞產(chǎn)生,是國內(nèi)外研究最為活潑、最為普遍的一種淋巴因子.研究說明IL-2參與了UC的發(fā)病,IL-2基因敲除小鼠會發(fā)生與人類UC高度相似的慢性炎癥7.可溶性IL-2受體(SIL-2R)作為一種封鎖因子,可與膜IL-2R競爭結(jié)合IL-2,降

5、低IL-2水平,阻礙細(xì)胞免疫功能.血清SIL-2R水平是反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo).SIL-2R的升高說明IL-2水平下降,致使細(xì)胞免疫功能障礙,同時(shí)SIL-2R又與B細(xì)胞結(jié)合,產(chǎn)生更多的異樣抗體,發(fā)生抗原-抗體反映,進(jìn)而激活補(bǔ)體致使腸黏膜炎性損傷.研究證實(shí)SIL-2R可作為UC患者病情和判定預(yù)后的指標(biāo).鄒陽等8實(shí)驗(yàn)觀看覺察潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠血清IL-2水平比正常大鼠顯著降低,而通過穴位埋線醫(yī)治后隨著病癥體征的好轉(zhuǎn),IL-2水平顯著升高.說明隨著醫(yī)治的進(jìn)行增強(qiáng)了T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫和體液免疫功能,減弱自身免疫反映,從而減輕組織損傷而趨向愈合.陳墾等9經(jīng)臨床研究覺察活動組UC患者血清SIL

6、-2R水平明顯升高,且與病情輕重程度及病變累及的部位有關(guān),提示UC患者存在著細(xì)胞免疫功能的障礙,免疫系統(tǒng)處于激活狀態(tài).白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)IL-6要緊由活化的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌,是一種普遍的促炎性細(xì)胞因子,其生物學(xué)效應(yīng)類似于IL-1(3.一系列研究覺察UC患者血清IL-6濃度明顯升高,且與病變范圍和病變嚴(yán)峻程度成正相關(guān)5.利用免疫熒光技術(shù)能夠檢測到UC中炎癥細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的IL-6陽性顆粒.用生物素標(biāo)記的IL-6mRNA探針檢測UC中IL-6mRNA,陽性信號要緊散布在巨噬細(xì)胞胞漿內(nèi),而且其表達(dá)的程度和散布隨病變的嚴(yán)峻性而增強(qiáng)10.白細(xì)胞介素-8(in

7、terleukin-8,IL-8)IL-8要緊由巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生,是一種強(qiáng)有力的中性粒細(xì)胞趨化因子和活化因子11,要緊生物學(xué)作用為趨化并激活中性粒細(xì)胞,增進(jìn)中性粒細(xì)胞的溶酶體活性和吞噬作用,在中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷中起重要作用;IL-8對嗜堿性粒細(xì)胞和T細(xì)胞也有必然的趨化作用,這些生物學(xué)活性與UC的發(fā)生緊密相關(guān).目前以為腫瘤壞死因子-(3(tumornecrosisfactor-(3,TNF-B)、IL-一、IL-6誘發(fā)的炎癥反映在專門大程度上是通過誘導(dǎo)以IL-8為代表的趨化因子的產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)的.IL-8是UC發(fā)生進(jìn)程中必不可少的炎癥介質(zhì),不管是在血清、糞便仍是組織中,UC患者的IL-

8、8含量均明顯增高12,IL-8亦與UC炎癥反映的持續(xù)與放大緊密相關(guān),UC患者外周血和結(jié)腸黏膜的IL-8濃度依炎癥程度顯著改變13.Daig等14研究覺察UC病變腸黏膜的IL-8水平明顯高于正常組織,且與黏膜的中性粒細(xì)胞數(shù)、病灶的大體炎癥程度成正相關(guān).陳墾等9那么覺察UC患者血清IL-8濃度高于正常者,并隨病情減緩呈下降趨勢.上述研究說明IL-8直接參與了UC的病理進(jìn)程,且與炎癥程度呈正相關(guān),因此可作為臨床上判定疾病嚴(yán)峻程度和療效的指標(biāo)之一.白細(xì)胞介素-12(interleukin-12,IL-12)IL-12是細(xì)胞免疫中重要的致炎細(xì)胞因子,激活形式的IL-12是由p35蛋白和p40蛋白組成的異

9、二聚體,其作用的靶細(xì)胞主假設(shè)是T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞,要緊作用為增進(jìn)Th1細(xì)胞分化和激活NKI田胞,刺激T細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌干擾素-YInterferon-丫,IFN-丫 、IL-二、IL-8等,然后再通過這些因子發(fā)揮作用.Ehrhardt等15研究覺察三硝基苯磺酸TNBS誘發(fā)的UC模型與IL-12產(chǎn)生增加有關(guān),用抗IL-12抗體能夠減緩TNBSW發(fā)的結(jié)腸炎.Nielsen等16覺察急性期UC患者結(jié)腸活檢標(biāo)本IL-12mRNA表達(dá)增加,減緩期那么與對照組無不同,提示IL-12與UC舌動度緊密相關(guān).腫瘤壞死因子-% tumornecrosisfactor,TNF- TNF是由Carswe

10、ll等17于1975年覺察并命名的.1985年學(xué)者們依照細(xì)胞來源和分子結(jié)構(gòu)的不同,將其分為口型和3型,目前研究較多的是TNF-a.TNF-a是一種重要的促炎因子和免疫調(diào)劑因子,要緊由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生,具有普遍的生物學(xué)活性.TNF-%被公以為介導(dǎo)UC的細(xì)胞因子,要緊作用是使中性粒細(xì)胞聚集、內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子上調(diào)、 凝血酶原效應(yīng)等.在UC活動期,TNF-%在血漿和糞便中的水平均升高,其在腸道中能介導(dǎo)腸黏膜損傷作用.諸多報(bào)導(dǎo)18-19均顯示UCTNF-%分泌水平及其mRNAl達(dá)高于正常組或未受累結(jié)腸黏膜.Guimband等20采納酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)ELISA法測定19例中重癥UC結(jié)腸灌洗液

11、,覺察UC患者的結(jié)腸灌洗液中有大量TNF-%、IL-1B,二者有顯著相關(guān)性且細(xì)胞因子的量與疾病的活動程度有關(guān).宋瑛等21采納PCR限制性片段長度多態(tài)性分析RFLP技術(shù)對我國漢族人群中131例炎癥性腸病患者的TNF-%和TNF-B基因多態(tài)性進(jìn)行分析,結(jié)果覺察UC患者TNF-%-308位點(diǎn)基因型頻率汲等位基因頻率%)M著高于正常人群的%H%(P<,以為TNF-%-308等位基因與UCt病的易患性相關(guān).另外,TNF-%還可誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡,增進(jìn)UC的發(fā)生.2NF-KB與UCNF-KB的結(jié)構(gòu)NF-KB是一類能與多種基因啟動子或增強(qiáng)子部位KB位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)歸并增進(jìn)其轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì),19

12、86年第一由Sen和Baltimore應(yīng)用凝膠電泳遷移率的實(shí)驗(yàn)方式,從B細(xì)胞核提取物中檢測到22.NF-KB是NF-KB/Rel蛋白質(zhì)家族成員.NF-KB/Rel蛋白依照其結(jié)構(gòu)、功能和合成形式可分為2組:第1組包括NF-KB1(p50)和NF-KB2(p52),別離由其前體蛋白p105和p100蛋白裂解而來；第2組包括RelA(p65)、RelB和c-Rel,它們沒有前體.NF-KB/Rel蛋白一起含有1個(gè)高保守的約300bp的N-結(jié)尾節(jié)段,即Rel同源結(jié)構(gòu)域(Rel-homologydomain,RHD),RHD內(nèi)含有DNA吉合區(qū)、二聚體化區(qū)、核定位和與抑制蛋白(inhibitoryKB,I

13、KB)彼此作用區(qū),其中p65含有轉(zhuǎn)錄活化區(qū)域.上述2組NF-KB/Rel蛋白成員間可形成同源二聚體或異源二聚體,其中發(fā)揮要緊生理功能的是p50/RelA組成的異源二聚體,幾乎存在于所有細(xì)胞中.NF-KB的活化途徑靜息狀態(tài)下,NF-KB二聚體與一種被稱為IKB的抑制蛋白結(jié)合形成三聚體,以無活性的形式被“囚禁于細(xì)胞質(zhì)中,阻止NF-KB由細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核.當(dāng)腫瘤壞死因子TNF-0c、細(xì)菌脂多糖LPS等細(xì)胞外刺激信號作用于NF-KB信號通路后,IKB氨基結(jié)尾的絲氨酸在上游激酶的作用下發(fā)生磷酸化.磷酸化的IKB氨基結(jié)尾21和22位賴氨酸在E3泛素連接酶的作用下與泛素分子共價(jià)結(jié)合,被泛素化.泛素化使IKB

14、空間構(gòu)象改變,從而使其能夠被26S蛋白酶體復(fù)合物降解.IKB的降解,使得NF-KB從NF-KB-IKB復(fù)合物上解離釋放,取得“自由的NF-KB迅速從細(xì)胞質(zhì)易位到細(xì)胞核,與相應(yīng)基因啟動子上的特定序列KB位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合,從而啟動靶基因轉(zhuǎn)錄23.NF-冗B在UC中的異樣活化及促炎作用細(xì)胞因子在UCt病中的作用已經(jīng)取得公認(rèn),但其釋放和調(diào)控的機(jī)制尚不明確.UC中存在著上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的異樣激活和細(xì)胞因子促炎細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的失衡24-25,這一進(jìn)程與NF-KB的誘導(dǎo)及激活有關(guān).研究說明,UC患者核內(nèi)NF-KBDNA吉合活性明顯升高26-27,NF-KB被活化并進(jìn)入核內(nèi)后具有很強(qiáng)

15、的與基因KB位點(diǎn)相結(jié)合的水平,是細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄及釋放的前提和關(guān)鍵.而且絕大多數(shù)細(xì)胞因子基因啟動子或增強(qiáng)子部位均有NF-KB結(jié)合位點(diǎn),活化入核的NF-KB即可與之結(jié)歸并增進(jìn)這些細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄.Schrieiber等28在UC患者腸道細(xì)胞核提取物中覺察NF-KBp65水平明顯升高.甘華田等26覺察UC患者腸道上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及固有層細(xì)胞中p65的表達(dá)增加.在UC組織中,p65在細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)是炎病癥態(tài)的反映.UC中存在p65mRNA勺持續(xù)合成,也提供了胞質(zhì)中游離p65的來源,新合成的p65移位至核,使NF-KB持續(xù)激活,從而使炎癥慢性化.NF-KB能夠調(diào)控任何含有冗B位點(diǎn)的基因轉(zhuǎn)錄29,對UC起要

16、緊致病作用的細(xì)胞因子,如TNF-a、IL-1(3、IL-六、IL-八、IL-12等在轉(zhuǎn)錄水平由NF-KB調(diào)控30.有研究證實(shí),NF-KB的激活致使TNF-%、IL-1B的轉(zhuǎn)錄增加,而TNF-%、IL-1(3的釋放又進(jìn)一步激活NF-KB.后者通過正反應(yīng)進(jìn)一步增加TNF-%、IL-1的分泌,同時(shí)使其他細(xì)胞因子如IL-六、IL-8等的表達(dá)也增加.由此產(chǎn)生級聯(lián)反映,使炎癥不斷放大一一形成“瀑布效應(yīng),這能夠說明TNF-%、IL-1(3的促炎作用.病理實(shí)驗(yàn)也證實(shí),在炎癥部位的黏膜中存在NF-KB的高表達(dá).抑制NF-KB活性能夠抑制IL-1和TNF-%誘導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)31.更有研究

17、說明應(yīng)用NF-KB抑制劑能夠改變UC患者的炎病癥態(tài)32.這些都說明NF-冗B在UC的病理生理進(jìn)程中可能起到樞紐作用.3小結(jié)現(xiàn)已證實(shí),UC中細(xì)胞因子白表達(dá)是由NF-KB調(diào)控的,UC的發(fā)病和NF-KB有著緊密的關(guān)系.UC患者中IL-1BmRN母口IL-8mRNA的表達(dá)與NF-KB的活化呈顯著正相關(guān)即為有力的佐證,同時(shí)NF-KB表達(dá)水平與TNF-%水平也顯著相關(guān).國外實(shí)驗(yàn)和研究說明,NF-KB在UC中呈現(xiàn)過度激活狀態(tài),并致使細(xì)胞因子的過度和持續(xù)表達(dá),放大炎癥反映.而細(xì)胞因子表達(dá)的增加,那么能夠引發(fā)UC的病癥產(chǎn)生、組織損害和其他病理轉(zhuǎn)變.臨床經(jīng)典用藥如糖皮質(zhì)激素、柳氮磺胺毗咤(SASP)及水楊酸類藥物

18、的藥理彳用新機(jī)制已被提出,即能抑制NF-KB活性,進(jìn)而減少炎癥前細(xì)胞因子而起到醫(yī)治UC的作用.這些均從反方向證實(shí)了NF-KB可調(diào)控細(xì)胞因子的表達(dá).但細(xì)胞因子表達(dá)與NF-KB活化之間的因果關(guān)系尚無法確信,考慮可能為直接激活NF-KB再調(diào)控細(xì)胞因子的表達(dá),或先誘發(fā)細(xì)胞因子的表達(dá)再激活NF-KB,或有其他的激活途徑.這些激活途徑可能包括： 炎性細(xì)胞的浸潤、腸道菌群的改變、直接的細(xì)胞毒作用等.NF-KB是腸道黏膜感染的標(biāo)志,它的水平上下可反映疾病嚴(yán)峻程度,也可作為醫(yī)治成效的評估.因此NF-KB已成為研究和開發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎醫(yī)治新藥物的靶標(biāo).許多研究已證實(shí)潰瘍性結(jié)腸炎患者腸黏膜NF-KB含有P65這一重要

19、的亞單位,它在調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄中起著關(guān)鍵性的作用.故采納P65反義寡核甘酸抑制或封鎖P65mRNA勺表達(dá),減少P65蛋白的合成,從而減少細(xì)胞因子的釋放,無疑對潰瘍性結(jié)腸炎具有十分重要的醫(yī)治價(jià)值.綜上所述,有必要對NF-KB在潰瘍性結(jié)腸炎中的活化機(jī)制和對炎性因子表達(dá)調(diào)控的具體進(jìn)程進(jìn)行進(jìn)一步研究,以明確NF-KB與炎癥因子之間的關(guān)系,進(jìn)而從分子水平對UC的發(fā)生、進(jìn)展做出根源性說明,以指導(dǎo)臨床藥物的開發(fā)與應(yīng)用,從而尋覓出具有Rel/NF-KB信號通路特定成員針對性和靶細(xì)胞特異性的可調(diào)控NF-KB活化阻斷劑,實(shí)現(xiàn)抑制炎癥和調(diào)控正常細(xì)胞功能之間的平穩(wěn),以便有效操縱潰瘍性結(jié)腸炎,同時(shí)降低藥物毒副作用.【參

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