第五章 神經(jīng)營養(yǎng)因子

1、第五章  神經(jīng)營養(yǎng)因子第一節(jié)  神經(jīng)營養(yǎng)因子的生物學(xué)基礎(chǔ)一、神經(jīng)營養(yǎng)因子的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展歷史1、定義一般將神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)(neurotrophins)和對神經(jīng)細(xì)胞存活具有調(diào)節(jié)作用的生長因子統(tǒng)稱為神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factors, NTFs)。2、發(fā)現(xiàn)與發(fā)展歷史50年前神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)的發(fā)現(xiàn)開辟了肽類生長因子的紀(jì)元。具有神經(jīng)元特異性的NGF成為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞生長因子，也是最典型的神經(jīng)營養(yǎng)因子。二十世紀(jì)五十年代初，Levi-Montalcini利用雞胚背根節(jié)組織培養(yǎng)技術(shù)建立了檢測該活性分子生物活性的經(jīng)典方法(圖5

2、-1)。不久她又和Cohen一起相繼找到了兩種富含這種物質(zhì)的生物材料蛇毒和小鼠頜下腺。1959和1960年先后從中分離純化出這種促神經(jīng)生長的、可溶性蛋白質(zhì)，之后命名為神經(jīng)生長因子(NGF)。NGF的發(fā)現(xiàn)使人們認(rèn)識到，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生過程中，需要一些能促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育、生長和維持其活性的因子，由此開辟了神經(jīng)生物學(xué)的新領(lǐng)域，Levi-Montalcini和Cohen也因此獲得了1986年度諾貝爾生理學(xué)獎。                  

3、圖1神經(jīng)生長因子(NGF)的神經(jīng)營養(yǎng)活性 左側(cè)未加NGF的雞胚背根節(jié)，右側(cè)加入NGF的雞胚背根節(jié)，可觀察到NGF的促進(jìn)突起生長的作用。由于NGF只選擇性地對幾類神經(jīng)細(xì)胞有作用，人們推測還有其它類型的神經(jīng)營養(yǎng)因子存在。近二十年來又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)九種新的神經(jīng)營養(yǎng)因子。1982年Barde等從腦中分離到腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)。1989年，BDNF的基因被克隆。1990年，根據(jù)BDNF和NGF中保守性最強(qiáng)部分的序列，利用PCR等技術(shù)，幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室?guī)缀跬瑫r(shí)發(fā)現(xiàn)了NGF基因家族的第三個(gè)成員，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derive

4、d neurotrophic factor)、神經(jīng)營養(yǎng)素-3(neurotrophin-3 NT-3)、神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)4/5(neurotrophin-45，NT45)、神經(jīng)營養(yǎng)素-6(neurotrophin-6，NT-6)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)和膠質(zhì)細(xì)胞源性神營養(yǎng)因子(glia cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)。由于它們的氨基酸序列相似，因此統(tǒng)稱為NGF家族或神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factors，NTFs)”。   二、神經(jīng)營養(yǎng)因子的分子

5、特點(diǎn)神經(jīng)營養(yǎng)因子主要包括NGF，BDNF，NT-3，NT-4/5等。作為同一家族的成員，它們的基因結(jié)構(gòu)十分相似，都起源于同一基因家族。圖  5-2 大鼠NGF，BDNF，NT-3氨基酸序列及可變區(qū)（方框內(nèi)）從測序后推導(dǎo)的氨基酸序列來看，它們都有較大的前體，它們成熟活性多肽的氨基酸序列分為保守區(qū)和可變區(qū)，這些區(qū)域可能與它們的功能有關(guān)。它們的活性形式均為二聚體，氨基酸序列同源性大于50%(圖5-2)。它們成熟活生多肽的等電點(diǎn)均大于9.0，人NGF，BDNF，NT-3和NT-4/5分別由120，119，119和130個(gè)氨基酸組成(表5-1)。 表5-1  神經(jīng)營養(yǎng)因子的

6、理化性質(zhì) 等電點(diǎn)前體氨基酸數(shù)活性蛋白氨基酸數(shù)分子量(kDa)N-端糖基化位點(diǎn)二硫鍵數(shù)NGF(人)102411202633NGF(小鼠)102413703131182633BDNF(人)9. 992471192703BDNF(小鼠)9. 992491192703NT-3(人)9. 52571192703NT-3(小鼠)9. 52581192703NT-4(人) 2101301403NT-4(小鼠) 2091301403 第 二 節(jié)  神經(jīng)營養(yǎng)因子受體一、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體的種類NTs通過與兩種類型細(xì)胞表面受體，即TrK酪氨酸激酶和p75NT受體(p

7、75NTR)相結(jié)合來調(diào)控神經(jīng)元的活存、分化、生長和凋亡。這些受體通常共存于同一細(xì)胞上，調(diào)節(jié)神經(jīng)元對NTs的反應(yīng)。NT受體的功能從發(fā)育的神經(jīng)系統(tǒng)可塑性到損傷神經(jīng)元的活存和再生極為重要。Trk受體介導(dǎo)正向信號如促進(jìn)生長和活存，p75NTR則介導(dǎo)正向和反向信號。兩類受體發(fā)出的信號相互間或一致或?qū)α?。NT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵問題是兩種NT受體在一起如何調(diào)節(jié)細(xì)胞對NTs的反應(yīng)以及這些受體在行使其作用時(shí)所采用的胞內(nèi)信號的性質(zhì)。近年來，促進(jìn)NT作用的一些新的受體胞內(nèi)信號蛋白及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑已被確認(rèn)。1、Trk受體及其作用Trk即原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase)，是原癌基因

8、trk的產(chǎn)物，由原肌球蛋白和酪氨酸激酶融合產(chǎn)生，分子量為120160kD的單跨膜糖蛋白，是受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)家族中的成員，該家族有相類似的結(jié)構(gòu)，由胞外一個(gè)大的糖基化的配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)(TM)、胞內(nèi)區(qū)(可分為近膜區(qū)、酪氨酸激酶區(qū)、羧基尾區(qū))組成，其中胞外區(qū)含亮氨酸富集結(jié)構(gòu)(leucine rich motif，LRM)和免疫球蛋白區(qū)(IgG區(qū))。兩個(gè)位于LRM旁側(cè)的半胱氨酸簇，將Trk同酪氨酸激酶家族的其它成員相區(qū)別；而LRM決定了與配體結(jié)合的特異性。Trk受體分為TrkA(分子量140kD)、TrkB(145kD)和TrkC(145kD

9、)，其相應(yīng)的配基分別為NGF、BDNF和NT-3，TrkB的另一個(gè)配基為NT45，NT-3也可作用于TrkA和 TrkB。NTs家族成員主要通過Trk受體的自身磷酸化進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生效應(yīng)；該類受體與NTs結(jié)合后緩慢釋放，其解離常數(shù)為10-1molL，故又稱為高親和力受體(圖5-3)。             圖 5-3  神經(jīng)營養(yǎng)因子受體及其功能p75NT受體(p75NTR)  在NTs受體中還有一個(gè)分子量為75kD(p75NTR)的低親和力受體，它能與所有的NTs以相似的

10、親和力結(jié)合(NT-6尚不明確)，解離常數(shù)為 10-9molL，是富含半胱氨酸的圖5-4 NGF與 p75NT受體的結(jié)合糖蛋白 (圖5-4)。圖5-4二、神經(jīng)營養(yǎng)因子的生物活性1、發(fā)育期（1）促進(jìn)神經(jīng)元活存、生長和分化成熟的作用：神經(jīng)元進(jìn)入成熟階段的標(biāo)志包括突起的充分發(fā)育和突觸形成，神經(jīng)元特異遞質(zhì)合成酶的表達(dá)，以及膜離子通道和膜電位的出現(xiàn)。NTFs對發(fā)育中神經(jīng)元在上述形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)等方面指標(biāo)有促進(jìn)作用。NGF對外周交感神經(jīng)元、背根節(jié)感覺神經(jīng)元和中樞膽堿能神經(jīng)元從發(fā)育到成熟的過程具有生理作用。（2）對神經(jīng)遞質(zhì)選擇的作用：在神經(jīng)元分化初期，其遞質(zhì)屬性尚未確定，在發(fā)育過程中必然經(jīng)歷遞質(zhì)選擇。遞質(zhì)選擇

11、主要取決于從細(xì)胞遷移至最終定位所經(jīng)歷的環(huán)境因素。例如，成熟交感神經(jīng)節(jié)中的大多數(shù)是去甲腎上腺能神經(jīng)元，也有少量支配汗腺的膽堿能神經(jīng)元。NGF是促進(jìn)交感神經(jīng)元內(nèi)去甲腎上腺素酶系發(fā)育的主要生長因子。而那些膽堿能神經(jīng)元在交感節(jié)發(fā)育早期也都經(jīng)歷過去甲腎上腺能階段才最終成為膽堿能表型，即經(jīng)歷過遞質(zhì)的選擇和轉(zhuǎn)換。（3）誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長：從體外培養(yǎng)觀察到，雞胚或鼠胚背根節(jié)和長出的突起向分泌NGF的小鼠頜下腺生長，而不向缺乏NGF的舌下腺生長。在體內(nèi)，NGF是誘導(dǎo)神經(jīng)纖維長向靶區(qū)的重要因素之一。（4）控制神經(jīng)元存活數(shù)量：發(fā)育過程中有一個(gè)神經(jīng)元自然死亡的減數(shù)現(xiàn)象，出現(xiàn)在神經(jīng)軸突長人靶區(qū)后不久。NGF效應(yīng)神經(jīng)元

12、的自然減數(shù)是通過靶區(qū)NGF水平來控制的。實(shí)驗(yàn)觀察到，分散培養(yǎng)的發(fā)育期效應(yīng)神經(jīng)元依賴NGF存活；效應(yīng)神經(jīng)元的自然減數(shù)在時(shí)間上與靶區(qū)NGF水平的下降相一致。2、成年期進(jìn)入成年期，NTs及其受體的表達(dá)和分布都明顯減少，效應(yīng)神經(jīng)元對NTs的依賴也明顯降低，只有部分交感神經(jīng)元仍需依賴NGF存活。一些外周和中樞的神經(jīng)元仍需要一定水平的NTs維持其正常功能。3、損傷修復(fù)期神經(jīng)損傷包括外傷、疾病、中毒、老化等因素造成的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，是臨床醫(yī)學(xué)至今難以解決的問題。成熟神經(jīng)元和神經(jīng)系統(tǒng)仍保留一定程度的再生修復(fù)能力是建立在神經(jīng)元可塑性(neuronal plasticity)的基礎(chǔ)之上。就單個(gè)神經(jīng)元而言

13、，可塑性使它在非致死性傷害后有發(fā)生改變與適應(yīng)的能力；而就神經(jīng)系統(tǒng)而言，則可利用活存的神經(jīng)元，代償死亡神經(jīng)元的部分功能，從而減輕損傷的后果。4、NTFs的基因敲除動物模型NTFs及其受體基因敲除(knockout)動物模型的建立，有助于在分子水平上了解NTFs及其受體的功能，以及它們在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的地位和作用。NTs及其受體的基因敲除轉(zhuǎn)基因動物表型見表5-2。 表5-2  NTs及其受體基因敲除Kn小鼠的表型缺失基因表        型trkA致死性的，生后1個(gè)月內(nèi)死亡，感覺及交感神經(jīng)元缺失trkB致

14、死性的，生后即死亡，面神經(jīng)核和脊髓運(yùn)動神經(jīng)元缺失，三叉神經(jīng)節(jié)、背根節(jié)缺失trkC致死性的，生后1個(gè)月內(nèi)死亡，本體感覺缺失，運(yùn)動姿勢異常p75NTR非致死性的，可存活至成年，但感覺神經(jīng)元的一個(gè)亞群丟失，周圍感覺和交感神經(jīng)分布缺陷ngf非致死性的，但出生后，體中增加停止、長瘡、出現(xiàn)自毀頌向，感覺和交感神經(jīng)細(xì)胞缺失bdnf致死性的，感覺神經(jīng)缺陷，顱神經(jīng)節(jié)、外周神經(jīng)節(jié)缺失，最嚴(yán)重的是前庭神經(jīng)節(jié)細(xì)胞顯著喪失，因此其形維表現(xiàn)為旋轉(zhuǎn)、共濟(jì)失調(diào)和呈弓狀姿勢nt-3致死性的，感覺和交感神經(jīng)元喪失，脊髓傳入纖維數(shù)目下降，與傳遞本體感覺有關(guān)的感受器(肌梭和Golgi腱器)nt-45正常，10個(gè)月內(nèi)無明顯的神經(jīng)元和表

15、型異常bdnf+at-45致死性的，與單純BDNF缺陷相似 從上表看。NTs及其受體基因缺失，將會嚴(yán)重影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，甚至發(fā)生個(gè)體的死亡。NTs的基因敲除動物模型在PNS中表現(xiàn)為特異的靶神經(jīng)元缺失，不同的NTs支持相應(yīng)的特異性神經(jīng)元群；在CNS中基因敲除的靶神經(jīng)元缺失不明顯，NTs的作用以調(diào)節(jié)功能為主。NTs及其Trk受體成員之間，甚至相應(yīng)的配基與受體之間的基因缺失可導(dǎo)致不同的表型。TrkA、TrkB、TrkC、BDNF和NT-3的基因缺失均為致死性的，說明這些NTs和受體在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中有更重要的作用，而NGF的作用可能通過NT-3作用于TrkA來實(shí)現(xiàn)；NT-45的作用可被BD

16、NF作用于TrkB所代償。但TrkA、TrkB和TrkC的作用是必須的，其作用無法替代，作為受體激動劑的BDNF和NT-3同樣不可缺少。而p75NTB僅在外周感覺和交感神經(jīng)活動中起部分作用，不是神經(jīng)活動所必須的。第 三 節(jié)  神經(jīng)營養(yǎng)因子的臨床應(yīng)用前景NTFs從研究初期就預(yù)示了臨床應(yīng)用的可能性，正是在這種前景的引導(dǎo)下，才有目的地進(jìn)行了動物模型實(shí)驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)的確像預(yù)期的那樣表明NTFs對某些神經(jīng)損傷和疾病有著以前療法所未達(dá)到的療效。由于基因工程藥的發(fā)展，能獲得大量NTFs用于臨床試驗(yàn)，但由于NTFs均為蛋白質(zhì)，不易通過血腦屏障，故目前臨床試驗(yàn)主要在脊髓或PNS疾病上進(jìn)行，對CNS相關(guān)的

17、疾病仍以動物模型研究為主。一、NTFs與神經(jīng)系統(tǒng)疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要包括神經(jīng)退行性疾病(neurodegenerative diseases)和神經(jīng)損傷等。神經(jīng)退行性疾病如帕金森病(Parkinsons disease，PD)、阿爾茨海默病(Alzheimers disease，AD)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(amyotrophic lateral aclerosis，ALS)等，目前多無有效治療手段。大量體內(nèi)體外研究表明，NTFs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷和治療中具有臨床應(yīng)用價(jià)值，見表5-3。1、運(yùn)動神經(jīng)元疾病ALS是一種致死性運(yùn)動神經(jīng)元退行性疾病，常用藥物有抗痙攣劑Baclofen，抗抽搐的Quh

18、ine Sulfate phenytoin、Car bame zepine，抗抑郁劑三環(huán)類等。目前尚無有效治療措施。體內(nèi)體外研究表明，發(fā)育及成熟運(yùn)動神經(jīng)元對BDNF、NT-3、NT45有反應(yīng)，BDNF、NT-3增加培養(yǎng)的胚胎大鼠運(yùn)動神經(jīng)元的活性，BDNF可防止運(yùn)動神經(jīng)元的自然死亡，并對損傷的新生大鼠面部運(yùn)動神經(jīng)元有保護(hù)作用；當(dāng)神經(jīng)切斷后，BDNF、NT-3逆行運(yùn)輸?shù)竭\(yùn)動神經(jīng)元急劇增加，外源性BDNF能延遲自然發(fā)生MND(motor neuron disease)中的運(yùn)動失調(diào)，減輕神經(jīng)肌肉萎縮和運(yùn)動軸突消失，這些研究為應(yīng)用BDNF治療ALS提供了理論基礎(chǔ)。目前，BDNF已進(jìn)入治療ALS的臨床試驗(yàn)

19、階段。 表5-3  神經(jīng)營養(yǎng)因子的選擇活性及臨床應(yīng)用可能疾  病作 用 部 位NGFBDNFNT-3NT-45CNTFGDNF外周神經(jīng)病感覺神經(jīng)元  交感神經(jīng)元     ALS運(yùn)動神經(jīng)元 AD基底前腦膽堿能神經(jīng)元 皮層神經(jīng)元   海馬神經(jīng)元   PD多巴胺能神經(jīng)元    HD紋狀體神經(jīng)元    局部缺血皮層神經(jīng)元  &

20、#160;  急性腦脊髓損傷皮層脊髓神經(jīng)元     2、帕金森病PD它是由于黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性退化而引起的運(yùn)動失調(diào)癥。其神經(jīng)元退化進(jìn)程遠(yuǎn)在臨床癥狀出現(xiàn)之前。目前常用的藥物有DA的前體左旋多巴(EDOPA)及多巴胺(DA)受體激動劑。這些藥物副作用大，并不能改變神經(jīng)元退化。由于BDNF對多巴胺神經(jīng)元的特殊營養(yǎng)作用，并對DA能神經(jīng)元選擇性毒性物質(zhì)6-OHDA和MPP+損傷的神經(jīng)元有保護(hù)作用。大量的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)研究表明BDNF有望用于PD的治療。    GDNF是目前發(fā)現(xiàn)對DA能神經(jīng)元作

21、用最強(qiáng)的因子之一，在PD動物模型中，單次腦內(nèi)注射100和450g GDNF，能扭轉(zhuǎn)DA能神經(jīng)元變性，且不會出現(xiàn)運(yùn)動障礙，效果好于L-多巴。盡管GDNF效應(yīng)較強(qiáng)，但其作用范圍較廣，對多種神經(jīng)元有作用，故在臨床應(yīng)用上，需考慮GDNF可能產(chǎn)生的多種作用。3、早老性癡呆(AD)AD的病理變化為廣泛的大腦皮層神經(jīng)元喪失，尤其是海馬和基底前腦膽堿能神經(jīng)元退化。臨床常用藥物有膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊等能夠提高患者認(rèn)知功能。有惡心、腹瀉、失眠等不良反應(yīng)外，并不能減慢神經(jīng)元的退化。NGF能防止前腦膽堿能神經(jīng)元的萎縮，提高出現(xiàn)認(rèn)知損傷的老年大鼠的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶ChAT水平，增加存活膽堿能神經(jīng)元的功能，提高記憶。這些

22、現(xiàn)象為NCF用于AD治療提供了理論基礎(chǔ)。神經(jīng)營養(yǎng)素因子家族其他成員如BDNF、NT-3、NT45均能維持膽堿能神經(jīng)元存活，上調(diào)其ChAT表達(dá)，且有比維持神經(jīng)元存活更為廣泛的作用，這些廣泛作用與AD尤其有關(guān)的膽堿能神經(jīng)元也有營養(yǎng)作用，能扭轉(zhuǎn)運(yùn)動活性下降，改善運(yùn)動失調(diào)。多種神經(jīng)營養(yǎng)因子的聯(lián)用可能產(chǎn)生最佳效果。目前，用損毀大鼠基底前腦膽堿能投射系統(tǒng)復(fù)制AD癥狀，但并不能完全模擬AD病人的所有病癥，因此尚需建立更為合適的動物模型。4、外周感覺神經(jīng)病外周感覺神經(jīng)元退化是外周神經(jīng)病的常見病癥，往往由糖尿病、抗癌藥(如順鉑)、酒精中毒、艾滋病(AIDS)、遺傳因素等引發(fā)。NGF用于外周感覺神經(jīng)病的臨床試驗(yàn)已

23、經(jīng)開始，長期治療可延緩感覺功能減弱并能使部分喪失的功能恢復(fù)。    除上述疾病以外，BDNF、NT-3、NT45對聽神經(jīng)損傷、視神經(jīng)損傷也有保護(hù)作用， NTs在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等疾病治療中也有應(yīng)用前景。5、急性神經(jīng)系統(tǒng)損傷和腦缺血機(jī)械損傷或腦缺血引起的急性神經(jīng)系統(tǒng)損傷目前尚無有效的藥物治療。NGF腦室注射可抑制沙土鼠腦缺血后引起的海馬神經(jīng)元死亡；BDNF和NT45則可明顯減少因結(jié)扎大鼠大腦中動脈而引起的梗死面積；動物實(shí)驗(yàn)表明NTFs可減少因缺血中風(fēng)引起的神經(jīng)元變性，并改善癥狀；BDNF、NT-3和NT-45均能增加皮質(zhì)神經(jīng)元對葡萄糖和氧的利用二、神經(jīng)營養(yǎng)因

24、子的臨床應(yīng)用策略    由于神經(jīng)營養(yǎng)因子難以通過血腦屏障，故不能直接通過全身給藥治療中樞疾病，因而關(guān)于神經(jīng)營養(yǎng)素的給藥方式和提高其利用效率顯得尤為重要。1、腦內(nèi)給藥方式(1)            用機(jī)械微泵裝置將NTFs盲接注入腦內(nèi)。如hrNGF腦室給藥可作為NGF治療 AD的有效給藥方式；(2)            將活性蛋白因子包裹式制備脂

25、質(zhì)體或微囊化后植入腦內(nèi)，可作為體內(nèi)一種有效的釋放系統(tǒng)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。(3)            利用腦移植手段，如以胚胎黑質(zhì)或自體，腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞為供體治療PD，移植后注入NGFs可提高移植物的存活率，并可增強(qiáng)治療作用。(4)            通過細(xì)胞移植將有持續(xù)分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子活性的遺傳修飾細(xì)胞植入腦內(nèi)。一是直接移植分泌NTFs的工程細(xì)胞，二是將遺傳修飾細(xì)胞

26、微囊化后移入腦內(nèi)。(5)            直接將神經(jīng)營養(yǎng)因子基因?qū)薈NS細(xì)胞內(nèi)以增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)水平。2、利用蛋白修飾手段增加神經(jīng)營養(yǎng)因子通過血腦屏障的能力有人將BDNF與能穿越血腦屏障的載體(如NLA-OX26)結(jié)合形成載體介導(dǎo)肽藥，穿過血腦屏障而運(yùn)送人腦發(fā)揮其特殊的生物作用。3、改造基因序列利用基因工程手段增加因子的功能，擴(kuò)大因子的應(yīng)用范圍  將 NGF、BDNF、NT-3的活性結(jié)構(gòu)域組人到NT-3基因主架中，表達(dá)名為PNT-1的合成營養(yǎng)因子，它能與Trk受體及p75NTR結(jié)合，其神經(jīng)營養(yǎng)作用與三種因子聯(lián)用相當(dāng)，注入坐骨神經(jīng)后顯示很強(qiáng)的逆行運(yùn)輸?shù)紻RG神經(jīng)元的能力。這一結(jié)果表明PNT-1是強(qiáng)有力的、