神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體在垂體腺瘤中的表達(dá)

1、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體在垂體腺瘤中的表達(dá)摘要目的：探討兩種神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)受體(TrKA和gp75)在各類垂體腺瘤中的表達(dá)。方法：采用免疫細(xì)胞化學(xué)SABC法，檢測(cè)了44例經(jīng)病理證實(shí)的垂體腺瘤中兩種NGF受體的表達(dá)情況。結(jié)果：TrKA在垂體PRL分泌腺瘤中的過度表達(dá)率69.2%，而在其它類型垂體腺瘤中的過度表達(dá)率為19.4%，兩者比較差異有非常顯著性(P0.005)。gp75在垂體PRL分泌腺瘤中的過度表達(dá)率為46.2%，而在其它類型垂體腺瘤中的過度表達(dá)率為9.7%，兩者比較差異有顯著性(P0.05)。結(jié)論：兩種NGF受體主要在垂體PRL分泌腺瘤中表達(dá)，gp75的表達(dá)與否可能與PRL瘤的侵襲性和

2、對(duì)多巴胺D2受體激動(dòng)劑治療的敏感性有關(guān)。關(guān)鍵詞垂體腫瘤；腺瘤；受體，神經(jīng)生長(zhǎng)因子；泌乳素；TrKA；gp75；免疫細(xì)胞化學(xué)中分類號(hào)R736.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)1001-7399(2000)01-0028-03 The expression of nerve growth factor receptors in pituitary adenomasZhang Zuohong, Zhu Yanchang, Lei Ting(Dept of Neurosurg, Tongji Hospital, Tongji Medical University, Wuhan430030)ABSTRACTPur

3、poseTo evaluate the expression of two nerve growth factor (NGF) receptors (TrKA and gp75) in each type of pituitary adenomas. MethodsForty-four cases of pathologically confirmed pituitary adenomas were examined for the two NGF receptors expression with immunocytochemical SABC method. ResultlsOverexp

4、ression rate of TrKA was 69.2% in pituitary PRL-secreting adenomas and 19.4% in other types of pituitary adenomas. The difference was highly significant (P0.005). Overexpression rate of gp75 was 46.2% in pituitary PRL-secreting adenomas and 9.7% in others. The difference was significant (P0.05). Con

5、clusionTwo NGF receptors are expressed mainly in pituitary PRL-secreting adenomas, and gp75 expression might be associated with the tumoral aggression and the sensitivity to the treatment of dopamine D2 receptor agonists.KEY WORDSpituitary neoplasms;adenoma; receptors,nerve growth factor;prolactin;

6、TrKA; gp75; immunocytochemistry近年來(lái)，許多學(xué)者在研究垂體腫瘤時(shí)更加注意精神神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)的研究1，神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)就是研究的重要內(nèi)容之一。NGF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子之一，是決定損傷后殘存神經(jīng)元生存的關(guān)鍵性因子。研究表明，NGF與神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)有廣泛的功能聯(lián)系2。垂體泌乳素瘤(簡(jiǎn)稱PRL瘤)是最常見的垂體腫瘤，約占垂體腫瘤的40%60%3。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，PRL瘤表達(dá)NGF受體(NGFR)，NGF對(duì)PRL細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育和分化起著重要的作用2，4，5。作者收集本院1998年211月經(jīng)病理證實(shí)的44例垂體腺瘤石蠟組織塊，采用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)，檢測(cè)了兩種N

7、GFR(TrKA和gp75)的表達(dá)。1材料與方法1.1標(biāo)本標(biāo)本取自本院1998年2月至11月經(jīng)病理證實(shí)的44例垂體腺瘤的石蠟組織塊。經(jīng)免疫細(xì)胞化學(xué)分類，其中PRL瘤9例，分泌PRL的混合性腺瘤4例，其它類型的垂體腺瘤31例。4例分泌PRL的混合性腺瘤中，3例為PRL/生長(zhǎng)激素(GH)混合性腺瘤，1例PRL/GH/促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)混合性腺瘤。1.2免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)采用鏈酶親合素-生物素-過氧化物酶(SABC)法，即用性SABC試劑盒購(gòu)自武漢博士德公司。兔抗人TrKA多克隆抗體150(Calbiochem公司)，鼠抗人gp75單克隆抗體120(Neomark公司)，陽(yáng)性對(duì)照片由博士德公

8、司提供，陰性對(duì)照不加一抗。1.3結(jié)果判定以陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比將NGFR的表達(dá)分為四個(gè)等級(jí)：“-”025%，“+”25%50%，“?”50%75%，“?”75%100%。規(guī)定?以上為過度表達(dá)。1.4統(tǒng)計(jì)方法比較垂體PRL分泌腺瘤和其它類型垂體腺瘤NGFR表達(dá)的差異，采用2檢驗(yàn)。2結(jié)果2.1NGFR在垂體腺瘤細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)情況TrKA陽(yáng)性信號(hào)為細(xì)胞膜和細(xì)胞核棕黃色顆粒著色(1)，而gp75陽(yáng)性信號(hào)為細(xì)胞漿內(nèi)棕黃色顆粒著色(2)。2.2NGFR在不同類型垂體腺瘤細(xì)胞中的表達(dá)44例垂體腺瘤NGFR的表達(dá)見表1。TrKA在垂體PRL分泌腺瘤中的過度表達(dá)率為69.2%，而在其它類型垂體腺瘤中的過度表達(dá)率1

9、9.4%，兩者比較差異有非常顯著性(P0.005)。gp75在垂體PRL分泌腺瘤中的過度表達(dá)率為46.2%，而在其它類型垂體腺瘤中的過度表達(dá)率為9.7%，兩者比較差異有顯著性(P0.05)。表144例垂體腺瘤NGFR的表達(dá)分組TrKA*gp75-合計(jì)-合計(jì)垂體PRL分泌腺瘤224513436013其他類型垂體腺瘤131242312082131合計(jì)1514874424118144*2=10.14，P0.005；2=5.42，P0.05 2.3NGFR在13例垂體PRL分泌腺瘤中的表達(dá)見表2。TrKA的過度表達(dá)率(9/13例，69.2%)比gp75的過度表達(dá)率(6/13例，46.2%)高。表213

10、例垂體PRL分泌腺瘤NGFR的表達(dá)編號(hào)性別年齡 (歲)免疫細(xì)胞化學(xué)分類NGFRPRLGHACTHTrKAgp751女20+-?-2女25+-?3男54+-?4女21+-?5女27+-6男48+-?7女32+-8男16+-?9女35+-10男34+-?11男34+-?12女38+-+13男14+-?-3討論NGF在功能上屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族，除NGF外，該家族還包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素(NT)-3和NT-4/5等。NGF通過其受體調(diào)節(jié)許多細(xì)胞的功能，包括細(xì)胞生存和細(xì)胞分化4。目前已分離出兩種NGFR：低親合力NGFR(gp75)和高親合力NGFR(TrKA)。gp75除與N

11、GFR結(jié)合外，還能和NGF家族的所有成員BDNF、NT-3、NT-4/5結(jié)合，因它不是NGF的功能性受體，其功能也就比較復(fù)雜；而TrKA是原癌基因trk編碼的酪氨酸激酶家族成員，它是NGF的功能性受體，NGF正是通過它起生物學(xué)效應(yīng)的6。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，人正常垂體前葉(AP)細(xì)胞及垂體腺瘤細(xì)胞表達(dá)NGFR，NGF對(duì)AP細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育和分化均起著重要的作用2，4，5，710但NGFR究竟在何種類型的AP細(xì)胞或何種類型的垂體腺瘤細(xì)胞表達(dá)，爭(zhēng)論較多2，5，7，8，10。本組44例垂體腺瘤中，兩種NGFR在垂體PRL分泌腺瘤中的表達(dá)明顯高于其它類型垂體腺瘤(P0.05)，這一結(jié)果與Missale等的研

12、究結(jié)果一致。而在13例垂體PRL分泌腺瘤中，TrKA陽(yáng)性表達(dá)百分?jǐn)?shù)及免疫染色強(qiáng)度明顯多于、強(qiáng)于gp75。Missale等7，10認(rèn)為，gp75在PRL瘤細(xì)胞中表達(dá)與否，與腫瘤的侵襲性和對(duì)多巴胺D2受體(DRD2)激動(dòng)劑治療的敏感性有關(guān)。本組4例gp75表達(dá)陰性的PRL分泌腺瘤中，1例口服溴隱亭半年，癥狀無(wú)緩解(例1)，1例為復(fù)發(fā)性垂體腺瘤，術(shù)后長(zhǎng)期服用溴隱亭(例7)，其它2例未服用溴隱亭。1TrKA陽(yáng)性細(xì)胞，細(xì)胞膜和細(xì)胞核棕黃色顆粒著色。SABC2502gp75陽(yáng)性細(xì)胞，細(xì)胞漿內(nèi)棕黃色顆粒著色。SABC250有關(guān)兩種NGFR的關(guān)系，目前主要有三種說(shuō)法：(1)TrKA不需要gp75就能和NGF結(jié)

13、合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)；(2)NGF與TrKA的結(jié)合需要gp75的參與；(3)有g(shù)p75的情況下，TrKA與NGF的結(jié)合更好6。在正常的AP細(xì)胞中，PRL細(xì)胞和生長(zhǎng)激素泌乳素(Somatomammotroph)細(xì)胞可分泌NGF，并同時(shí)表達(dá)NGF的兩種受體，NGF是通過自分泌機(jī)制而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的4，5，10。在不表達(dá)gp75的PRL瘤中，應(yīng)用外源性NGF可誘導(dǎo)gp75的表達(dá)10。NGF與NGFR結(jié)合后，可促進(jìn)PRL細(xì)胞的分化，可使腫瘤細(xì)胞向成熟而低惡性的PRL樣細(xì)胞(mammotroph-like cells)分化。同時(shí)，NGF還可增加PRL瘤細(xì)胞DRD2的表達(dá)，從而恢復(fù)其對(duì)DRD2激動(dòng)劑治療的敏

14、感性5，7，9，10?？傊?，我們的研究表明，人垂體PRL分泌腺瘤表達(dá)NGFR， NGF與NGFR結(jié)合后在垂體PRL分泌腺瘤中的作用有望為垂體PRL腺瘤的藥物治療開辟一個(gè)新的領(lǐng)域?；痦?xiàng)目：教育部回國(guó)人員啟動(dòng)基金資助項(xiàng)目教外司留（1997）436號(hào)作者簡(jiǎn)介：張作洪，男，30歲，碩士，主治醫(yī)師朱炎昌，男，62歲，教授，碩士生導(dǎo)師作者單位：張作洪（同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科，武漢430030；現(xiàn)在湖北省荊州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科434000）朱炎昌（同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科，武漢430030）雷霆（同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科，武漢430030）參考文獻(xiàn)1，吳興辰，鄒靜綜述.精神神

15、經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)，1997；24：2862，Patterson JC, Childs GV. Nerve growth factor and its receptor in the anterior pituitary. Endocrinology, 1994;135:16893，張建寧，楊樹源，孫銀水.垂體泌乳素瘤臨床特征變化的研究.中華神經(jīng)外科雜志，1997；13：734，Missale C, Boroni F, Sigala S et al. Nerve growth factor in the anterior pituitary: Local

16、ization in mammotroph cells and cose cretion with prolactin by a dopamine-regulated mechanism. Proc Natl Acad Sci USA, 1996;93:42405，Missale C, Boroni F, Frassine M et al. Nerve growth factor promotes the differentiation of pituitary mammotroph cells in vitro. Endocrinology, 1995;136:12056，尹方明綜述.p75

17、和TrKA：兩種NGF受體系.國(guó)外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)，1997；24：2057，Missale C, Boroni F, Losa M et al. Nerve growth factor suppresses the transforming phenotype of human prolactinomas. Proc Natl Acad Sci USA, 1995;90:79618，Patterson JC, Childs GV. Nerve growth factor in the anterior pituitary: Regulation of secretion. Endocrinology, 1994;135:16979，Missale C, Boroni F, Sigala S et al. Nerve growth factor