JAK-STAT信號傳導(dǎo)通路和血管平滑肌細(xì)胞

1、J AK 2S T AT 信號傳導(dǎo)通路和血管平滑肌細(xì)胞段超綜述陳鑫邱志兵審校(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院心胸外科, 江蘇南京210006JAK 2STAT S i gna l Tr an sducti on Pa thwa y an d Va scul a r Sm ooth M uscle CellDUAN Chao, CHEN Xin, Q I U Zhi 2bing(Depa rt m ent of Thoracic &Ca rdi ovascula r S urgery, N a nj ing F irst Hospita l Aff ilia ted to N a nj i

2、ng M edica l University , N anjing 210006, China 文章編號:100423934(2009 0621056203中圖分類號:R329. 2+1文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A摘要:JAK 2ST AT 信號傳導(dǎo)通路是目前心血管分子生物學(xué)研究領(lǐng)域的熱點。血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移是血管增殖性疾病發(fā)病的核心環(huán)節(jié)。JAK 2ST AT 信號傳導(dǎo)通路為調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的基因治療提供了新的思路。關(guān)鍵詞:信號傳導(dǎo); 細(xì)胞因子; 血管平滑肌細(xì)胞Ab stra ct:The JAK 2ST AT signal transduc tion pathway is the c

3、urrent hot s pot in molecula r 2cardi ov a scu l a r re search . Va scul a r s mooth musc l e cell proliferati on and m igration is at the core of the p r olife rati on of vascular dis ea ses . The JAK 2ST AT signa l transducti on pathway p r o 2vides a ne w way of t hinking f o r gene the rapy and

4、the regul a tion of vascular s mooth m uscle cell p r olife rati on and m igra tion .Key wor ds:signa l transduc ti on; cytokine; vascular s mo o t h musc l e ce llJAK 2ST AT (Januskinase /signal tr ansducer and ac 2tivat or of transcription 信號傳導(dǎo)通路是目前心血管分子生物學(xué)研究領(lǐng)域的熱點。它由STAT14、ST AT5a 、ST AT5b 、ST AT6

5、等7個成員組成, 代表一條從膜到核的信號傳導(dǎo)系統(tǒng), 是由受體2酪氨酸激酶2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄活化子2靶基因的激活來實現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn), JAK 2ST AT 是一條細(xì)胞因子對免疫反應(yīng)、血細(xì)胞生成、神經(jīng)和胚胎發(fā)育的調(diào)節(jié)以及細(xì)胞增殖凋亡等多效性的傳導(dǎo)通路1, 2。血管平滑肌細(xì)胞(vascular s mooth musc le cell, VS MC 的增殖和遷移是血管增殖性疾病發(fā)病的核心環(huán)節(jié), 其病理學(xué)分子機(jī)制是近年來血管增殖性疾病的研究熱點, 也是目前防治的難點3。目前國內(nèi)外關(guān)于JAK 2ST AT 信號傳導(dǎo)通路在VS MC 增殖和遷移中的研究才剛剛起步, 現(xiàn)就其研究進(jìn)展作一綜述。1JAK 2ST

6、AT 信號傳導(dǎo)通路1. 1JAK 家族JAK 家族有7個高度保守同源結(jié)構(gòu)域, 無跨膜結(jié)構(gòu)域。J H 1、2具有催化功能, J H 37中最保守的是J H 4, 中心的18個殘基在整個家族成員中均相同, 但它們無催化活性, 可能在受體與JAK 偶聯(lián)過程中發(fā)揮作用, C 端有2個功能區(qū), 即催化功能區(qū)和激酶相關(guān)功能區(qū), N 端在K 與受體蛋白偶聯(lián)的過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用, 該家族包括K 、K 、K 3和TYK 。ST T 家族信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子(ST AT 是細(xì)胞質(zhì)內(nèi)潛在的轉(zhuǎn)錄因子, 已鑒定出7個家族成員ST AT1、ST AT2、ST AT3、ST AT4、ST AT5a 、ST AT5b 和S

7、T AT6。全長的ST AT 有幾個保守的結(jié)構(gòu)域:DNA 2BD, 為ST AT 與DNA 調(diào)節(jié)元件結(jié)合部位; S H2結(jié)構(gòu)域, 介導(dǎo)STAT 與其他磷酸化酪氨酸蛋白的偶聯(lián); T AD 調(diào)節(jié)ST AT 的轉(zhuǎn)錄活性; C 末端的酪氨酸(Y 殘基是磷酸化位點, 調(diào)節(jié)ST AT 的轉(zhuǎn)錄活性。ST AT 還可通過C 末端絲氨酸(S 殘基的磷酸化、精氨酸(R 的甲基化等修飾來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性4。ST AT3已被認(rèn)為是一種發(fā)現(xiàn)的癌基因, ST AT3的下游靶基因與細(xì)胞增殖、凋亡密切相關(guān), 如B cl 2xl 、B cl 22、Mcl 21、細(xì)胞周期素D1(cyclin D1 、c 2Myc 、c 2Jun 、

8、p21W A F I/CIP I和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF 等。1. 3JAK 2ST AT 途徑ST AT 蛋白轉(zhuǎn)移細(xì)胞因子信號從細(xì)胞膜到細(xì)胞核, 結(jié)合特異序列的DNA, 調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)5。有大約40種多肽可與細(xì)胞表面特異受體結(jié)合, 激活ST AT 通路。有3種已知的ST A Ts 只能被有限的幾種配體激活:STAT2只能被干擾素(I F N 2/激活; ST AT4只能被白介素(I L 212和I F N 2激活; ST A T6只能被I L 24和I L 213激活, 而ST AT1、ST AT3、STAT5可被多種配體激活, 其中與VS M 內(nèi)信號通路密切相關(guān)的主要為ST T 和S

9、T T36。在正常情況下, ST T 的激活通常是短暫的, 時間6501JA JA 1JA 2JA 21. 2A C A 1A A s由幾分鐘至幾個小時不等, 而在血管損傷或血管內(nèi)膜增生的病理過程中可經(jīng)常發(fā)現(xiàn)STATs 成員的持續(xù)活化, 尤其是STAT1、STAT3。目前已發(fā)現(xiàn)許多物質(zhì)可滅活STATs, 其中包括7,8:蛋白(質(zhì) 酪氨酸磷酸酶(S HP 21 、細(xì)胞因子信號的抑制劑(supp r e ss or of cyt o 2kine signa ling, S OCS 及活性ST AT 的抑制劑(p r otein inhibit or of activa ted STAT, P I

10、AS 。2血管平滑肌細(xì)胞目前認(rèn)為VS MC 的增殖和遷移是血管損傷后再狹窄的重要原因9, 其病理學(xué)分子機(jī)制是近年來血管增殖性疾病的研究熱點。VS MC 是動脈血管壁的主要細(xì)胞成分, 其增殖與遷移在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。對動物及人類動脈粥樣硬化病變的病理學(xué)發(fā)現(xiàn), 在動脈粥樣硬化發(fā)病的早期即有VS MC 的增殖與遷移。有證據(jù)表明, 血管炎癥反應(yīng)激活可導(dǎo)致外膜單核巨噬細(xì)胞激活并釋放細(xì)胞因子, 同時外膜成纖維細(xì)胞還原型輔酶(NADPH 氧化酶的活性增強(qiáng), 導(dǎo)致大量活性氧(ROS 產(chǎn)生。多種細(xì)胞因子與活性氧可刺激VS MC 增殖并向內(nèi)膜移行導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成10。血管緊張素是血管緊張

11、素系統(tǒng)(r enin angiotensin syste m , RAS 的主要活性物質(zhì), 其主要生物學(xué)效應(yīng)是通過血管緊張素1型受體(AT 1 介導(dǎo)的。新生血管內(nèi)膜形成是動脈粥樣硬化及血管成形術(shù)后再狹窄的重要病理過程, 而V S MC 的增殖和遷移是其核心環(huán)節(jié)。當(dāng)動脈的血管內(nèi)皮受損傷時, 便激活了循環(huán)系統(tǒng)和局部的RAS 系統(tǒng), 導(dǎo)致VS MC 增殖和遷移, 促進(jìn)新生內(nèi)膜形成11。在血管內(nèi)皮損傷后再狹窄的形成過程中, VS MC 遷移是新生內(nèi)膜形成的始動因素之一, VS MC 遷移與增殖具有同樣重要的病理作用12。VS MC 在外界剌激的作用下, 細(xì)胞外信號經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)信號傳遞系統(tǒng)到達(dá)核內(nèi), 誘導(dǎo)

12、一系列與VS MC 遷移與增殖相關(guān)的基因表達(dá), 從而促進(jìn)V S MC 由中層向內(nèi)膜下遷移, 并在內(nèi)膜下分裂、增殖。而這些基因表達(dá)又受某些核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。VS MC 的病理性增生是導(dǎo)致主動脈冠狀動脈隱靜脈移植物衰敗的一個早期關(guān)鍵因子13。3JAK 2STAT 信號傳導(dǎo)通路和血管平滑肌細(xì)胞JAK 2ST AT 是一條多種細(xì)胞因子和生長因子共用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑, 現(xiàn)已知在大多數(shù)白細(xì)胞介素(I L 227、10、12、13 、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(G M 2CSF 、促紅細(xì)胞生成素(EP O 、催乳素(pr olactin 、生長激素(G H 、表皮生長因子(EGF 、血小板源性生長因子(D

13、GF 和干擾素(IF N 等信號的傳遞中, 該途徑都發(fā)揮著重要作用。K 2ST T 信號傳導(dǎo)通路參與機(jī)體多種生理和病理過程的調(diào)節(jié), 在VS M 的增殖和遷移過程中發(fā)揮著重要作用。眾所周知, I L 26作為急性炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)因子, 它與血管性疾病及動脈粥樣硬化的進(jìn)展密切相關(guān), 其作用的重要機(jī)制是I L 26直接促進(jìn)VS MC 的增殖以及單核細(xì)胞趨化因子21的釋放, W atanabe 等15實驗證明了這種促進(jìn)作用是通過JAK /ST AT 信號通路來實現(xiàn)的, 而其上游酪氨酸激酶JAK 抑制劑AG 490則可抑制上述作用, 結(jié)果提示, 在血管性疾病及動脈粥樣硬化進(jìn)展的病理過程中, JAK /ST

14、 AT 扮演著重要角色。Sahar 等16研究發(fā)現(xiàn), VS MC 表面表達(dá)功能性I L 218受體, 這些受體在動脈粥樣硬化時表達(dá)增高, 并且在體外培養(yǎng)的VS MC 中可被誘導(dǎo), 而血管緊張素可增加I L 218受體的mRNA 和蛋白表達(dá)水平, 這一作用則是通過增加I L 218受體基因啟動子的轉(zhuǎn)錄活性來實現(xiàn), ST AT3正是結(jié)合于此啟動子上的轉(zhuǎn)錄因子, 而STAT3的顯性負(fù)性突變體則可抑制由血管緊張素誘導(dǎo)的I L 218受體基因轉(zhuǎn)錄。表明在動脈粥樣硬化VS MC 中ST AT3參與炎癥誘導(dǎo)因子表達(dá)的調(diào)控。Jinno 等17研究發(fā)現(xiàn)在VS MC 中,A T 1的拮抗劑對血管損傷后的內(nèi)膜增生及

15、血管重塑有著強(qiáng)大的抑制效應(yīng), 這其中VS MC 的增殖和血管新生內(nèi)膜的形成則與細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶的激活、ST AT1和ST AT3蛋白的酪氨酸磷酸化高度相關(guān), 表明STAT 信號家族參與鈣通道阻滯劑對血管新生內(nèi)膜形成作用的機(jī)制。I evy 等18報道, STAT3通過直接對早期反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄激活, 從而調(diào)控V S MC 中增殖信號的傳遞, 而大鼠頸動脈球囊損傷后早期即出現(xiàn)JA K 2及STAT3的誘導(dǎo)性增高, 并在術(shù)后7d 達(dá)到峰值。他們將腺病毒載體編碼的ST A T3顯性負(fù)性體過表達(dá)于球囊損傷的動脈, 結(jié)果對照組術(shù)后4d 即出現(xiàn)明顯的新生內(nèi)膜反應(yīng), 并于14d 達(dá)到峰值, 而顯性負(fù)性體組在出

16、現(xiàn)明顯的血管新生內(nèi)膜中, VS MC 的凋亡及內(nèi)膜增殖水平下降, 表明由ST A T3介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路, 通過增加VS MC 的積聚促進(jìn)血管新生內(nèi)膜的形成。Banes 等19研究發(fā)現(xiàn)52羥色胺作為血管收縮劑及促細(xì)胞分裂劑, 在糖尿病患者VS MC 表面存在著多種受體, 其中1B 和2B 兩種受體介導(dǎo)了JAK 2STAT 信號通路的激活, 尤其以JAK 2、JAK 1及ST AT1明顯, 并呈劑量依賴性, 阻斷此通路則可明顯減弱52羥色胺的生理效應(yīng), 從而為防治糖尿病的周圍血管病變提供了新靶點。P D G F 是強(qiáng)有力的促遷移因子, 在球囊損傷后形成的新生內(nèi)膜及人的動脈粥樣硬化斑塊中, P D

17、GF 及其受體的表達(dá)明顯上調(diào)20, 21。其次, 血小板源性生長因子BB (P DGF 2BB 對VS M 是一種強(qiáng)大的絲裂原活化劑, I 研究了這種作用的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)機(jī)制, 發(fā)現(xiàn)DGF 2BB 可促進(jìn)K 和ST T3的酪氨酸磷酸化, 并呈時間依賴性,7501P 14JA A C C ndir a P JA 2A用JAK 2抑制劑AG490及其顯性負(fù)性突變體JAK 2KEpR K 5處理V S MC 后, 可降低由PDGF 2BB 誘導(dǎo)的ST AT3蛋白的磷酸化活性及其與細(xì)胞核內(nèi)的DNA 結(jié)合活性, 研究結(jié)果表明, JAK 22ST AT3通路在P DGF 2BB 誘導(dǎo)的VS MC 遷移過程

18、中發(fā)揮重要作用22。國內(nèi)曾報道了纈沙坦可通過JAK/STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮藥理學(xué)作用, 同時纈沙坦可加強(qiáng)阿托法他汀對VS MC 增殖、凋亡的影響23。國內(nèi)近年有學(xué)者研究用JAK 2抑制劑AG 490處理大鼠VS MC 后, 發(fā)現(xiàn)VS MC 中JAK 2、P 2JAK 2表達(dá)水平逐步降低, ST A T3磷酸化活性緩慢下降, 其下游靶基因cyclin D1、BC L 22蛋白表達(dá)水平明顯下降, 由于cyclin D1作為細(xì)胞周期核因子, 可使細(xì)胞由G 1期向S 期轉(zhuǎn)變促進(jìn)增殖, 而BCL 22作為抗凋亡蛋白可抑制細(xì)胞凋亡。因此, 研究揭示以JAK 2和ST A T3為干預(yù)靶點, 通過阻斷JA

19、K 22ST AT3信號通路, 可使上述靶基因蛋白表達(dá)受到抑制, 進(jìn)而影響VS MC 的增殖遷移及凋亡24。4問題與展望JAK 2ST AT 通路廣泛參與細(xì)胞的增殖、分化、應(yīng)激、凋亡、炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)25等過程, 此通路能夠?qū)⑿盘栄杆儆杉?xì)胞外傳遞至細(xì)胞內(nèi), 并進(jìn)入核內(nèi)啟動RNA 轉(zhuǎn)錄和蛋白翻譯。研究其與VS MC 病理生理功能之間的關(guān)系, 將為揭示以VS MC 增殖和遷移為發(fā)病核心環(huán)節(jié)的血管新生內(nèi)膜形成、血管重塑等血管增殖性疾病的病理機(jī)制提供重要的實驗基礎(chǔ)和理論依據(jù)26。當(dāng)然還有許多問題尚待研究, 例如:JA K 2STAT 信號傳導(dǎo)通路調(diào)控VS MC 增殖和遷移的詳細(xì)分子機(jī)制是什么? 通過

20、阻斷或激活JA K 2STAT 信號傳導(dǎo)通路來調(diào)節(jié)VS MC 增殖和遷移對于相關(guān)疾病的預(yù)防和治療有何意義?總之, JAK 2ST AT 信號傳導(dǎo)通路無疑為調(diào)控VS MC 增殖和遷移的基因治療提供了新的思路, 在基因治療成功應(yīng)用于臨床之前, 仍需取得許多突破性進(jìn)展?？梢灶A(yù)料的是, 隨著對JAK 2ST AT 信號傳導(dǎo)通路分子機(jī)制的進(jìn)一步闡明, JAK 2ST AT 信號傳導(dǎo)通路可望成為與VS MC 增殖和遷移相關(guān)疾病的預(yù)防和治療的靶點。參考文獻(xiàn)1D arne ll JE J r . S T A Ts a nd gene regul ati on J .S cience, 1997, 277(53

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