兒童急性白血病診療常規(guī)

1、急性白血病診療常規(guī)急性白血病是造血系統(tǒng)的惡性疾病，是小兒惡性腫瘤中發(fā)病率首位，亦是兒童時期的主要死亡原因之一。小兒白血病90以上為急性白血病，其中急性淋巴細胞白血病( acute lymphoblastic leukemia，ALL)約占2/3;急性髓性細胞白血病(AML)占1/3。近20年來，小兒白血病的療效有了很大進步，目前國內外先進治療組用化療方法已使ALL的5年無病生存率達7080%。AML化療及造血干細胞移植的效果可達40 50。【病因和發(fā)病機制】病因尚未明確，目前認為與以下因素有關。1. 化學因素：長期接觸苯及其衍生物人群白血病發(fā)病率高于一般人群，發(fā)病潛伏期可長達10 30 年。接

2、觸殺蟲劑等化學物質也可誘發(fā)白血病的發(fā)生。隨著工業(yè)發(fā)展和污染的加劇，白血病在發(fā)展中國家的發(fā)病率也有所上升。2. 環(huán)境因素：染發(fā)劑、吸煙、非離子輻射等也可增加白血病的易感性。3. 化 /放療因素：一些抗腫瘤的細胞毒藥物如氮芥、美法侖、環(huán)磷酰胺及拓撲異構酶II抑制劑如鬼臼乙叉昔、替尼泊苴、阿霉素、米托蒽醌等都有致白血病作用。另外各種電離輻射也可誘發(fā)白血病，白血病的發(fā)生取決于人體吸收輻射的劑量。4. 遺傳因素：有染色體畸變的人群白血病的發(fā)病率高于正常人。如Down 綜合征、 Bloom 綜合征、 Fanconi 綜合征、共濟失調毛細血管擴張綜合征、Wiskott-Aldrich 綜合征等患者的白血病發(fā)

3、病率較高。 10 歲以下的同卵雙生兒如果有一個患急性白血病（通常是ALD,則另一個一年內發(fā)生率為20%25%。如果家庭中有一個成員發(fā)生白血病時，近親發(fā)病率比一般人高3 至 5 倍?！驹\斷】（一） 癥狀1 起病多較急，發(fā)熱常為首見癥狀，熱型不定。2貧血為進行性加重，常見乏力、蒼白、氣促等。3出血為常見的早期癥狀，皮膚出血點或淤斑、口腔黏膜出血及鼻出血，也可有消化道出血及尿血，嚴重者可有顱內出血。4 血病細胞浸潤表現(xiàn)：（ 1） 70%-80%的病人有不同程度的肝脾、淋巴結的腫大。（ 2）當白血病細胞浸潤皮膚可有結節(jié)、腫塊及斑丘疹等。（ 3）骨髓及關節(jié)浸潤關節(jié)痛、胸骨壓痛，（ 4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病

4、：早期通常僅在腦脊液檢查中發(fā)現(xiàn)白血病細胞，晚期可見顱神經(jīng)麻痹、偏癱、腦炎、腦膜炎、脊髓炎或末梢神經(jīng)炎等癥狀。（ 5） 睪丸腫大可單側或雙側，局部腫硬，多見于急性淋巴細胞白血病緩解期。還可有腮腺腫大，視網(wǎng)膜出血，眼底水腫等白血病浸潤癥狀。（二 ）體征1. 貧血貌：面色、甲床、眼瞼結膜蒼白2. 皮膚、粘膜出血點3. 常見肝、脾、淋巴結不同程度腫大4. 可見胸骨、長骨的壓痛5. 發(fā)熱（三） 實驗室檢查1 .血常規(guī)檢查：外周血白細胞計數(shù)多增高，但可正常或減低，通常涂片可見原始及幼稚細胞，血紅蛋白及紅細胞下降，血小板呈現(xiàn)不同程度降低。2 .骨髓象：多見骨髓增生活躍至極度活躍，也可見骨髓增生減低，骨髓中某

5、一系的白血病細胞惡性增生，原始及幼稚細胞n30%,高者達90以上。其它系明顯減少或缺如。3 .細胞組織化學染色可幫助鑒別細胞類型，一般常做過氧化酶、糖原 染色、氟化鈉抑制等。4 .免疫分型：急性淋巴細胞白血病可分B 細胞系和T 細胞系兩大類。前者為HLA-DR+、CDig、CD1。、CD20后者為 CD7+、CD5+、CD2+、CDS、 CD小CD8+、CD1a+o兒童以B系為主占80%, B系又分4個亞型： 早前B型、普通型、前B型、B細胞型。其中普通型約占70%, T細 胞約占15%。5 .細胞遺傳學及融合基因檢查(1)數(shù)量異常：超二倍體，約占ALL的1/4,以前B-ALL多見。雖然 二倍

6、體可累及任何一條染色體，但以4、6、10、14、17、18、20、21及X染色體最常見。假二倍體，即伴有結構異常的46條染色體，常表現(xiàn)為染色體易位。以L2型多見。亞二倍體，較少見，約占3% 8%,以45條者居多，一般為20號染色體缺失。許多研究表明超二倍體(染色體>50條或DI>)的急淋白血病預 后好。(2)結構異常及相應融合基因： 兒童ALL中，已發(fā)現(xiàn)近40種非隨 機的染色體結構異常，其中約50%為染色體易位，多數(shù)已明確其基因 定位。對于兒童白血病而言，比較重要和常見的有：ALL中最常見t(12;21)(p13;q22)產生TEL/AML融合基多預后好； t(1;19)(q23;

7、p13)產生 E2A /PBX1融合基因多見于兒童pre-BALL t(9;22) (q34;q11)見于 95%勺 CML和 3%5%的兒童 ALL 預后差；涉及 MLL基因的染色體畸變包括 t(1;11)、t(4;11)、 t(6;11)、t(9;11)、t(10;11)、t(11;17)、t(x;11)等，多見于嬰兒白血 病(包括ALL AML)。AML中預后好的融合基因有 t(8;21)(q22;q22)產生 AMLex5ETO 融合基因，主要見于 AML-M2; t(15;17)(q24;q21)形成 PML/RAR 口融合基因，見于 AML-M3,并已IE明有這種易位的對全反式維甲

8、酸治療較敏感；inv (16) (p13;q22)產生了 CBFB /MYH11 融合基因見于 AML-M4EQ（四）鑒別診斷1. 類白血病反應：可有肝脾大，血小板減少，末梢血像中偶 見中晚幼粒及有核紅細胞，但本病往往存在慢性感染灶。2. 傳染性單核細胞增多癥：為EB病毒感染所致，可有肝脾、 淋巴結腫大，發(fā)熱，血清嗜異凝集反應陽性，EBV陽性，白細胞增高并出現(xiàn)異型淋巴細胞但血紅蛋白及血小板計 數(shù)可為正常，骨髓檢查無白血病改變。3. 再生障礙性貧血：出血、貧血、發(fā)熱和全血細胞減少與白 血病低增生表現(xiàn)有相似點，但本病不伴有肝脾、淋巴結腫 大，骨髓中無幼稚細胞增多。4. 風濕與類風濕關節(jié)炎：風濕與類

9、風濕關節(jié)炎常見發(fā)熱、 關 節(jié)痛為游走性及多發(fā)性，輕者僅有關節(jié)痛而無局部關節(jié)紅 腫、熱、痛這與首發(fā)癥狀為關節(jié)痛而無明顯血液學改變的 急性淋巴細胞白血病易混淆，遇不典型病例應爭取盡早骨 髓檢查?！局委煛看_診ALL后，要進行臨床分型，以判斷預后及按型用藥。l臨床分型定義1 .標危（SR）第8天（經(jīng)過1周強的松預治療后）外周血白血病細胞 1000/履（即 強的松反應良好）；WBCX 20,000/叱l同時年齡1歲且 6歲；治療第33天骨髓象完全緩解（CFR ;細胞遺傳學上無t （9; 22）或BCR/ABM合基因；無t （4; 11）或MLL/AF4融合基因；非 T-ALL必須符合以上全部6條2 .中

10、危（MR）第8天（經(jīng)過1周強的松預治療后）外周血白血病細胞1000/仙1;治療第33天骨髓象完全緩解；無t （9; 22）或BCR/ABM合基因；以上3條必須完全符合同時至少符合以下其中之一：白細胞20,000/仙1;年齡 1歲；年齡6歲；T-ALLt （4; 11）或MLL/AF4融合基因。3 .高危（HR）第8天（經(jīng)過1周強的松預治療后）外周血白血病細胞1000/履（強的松反應不良）；治療33天骨髓象未緩解；t （9; 22）或 BCR/ABLH合基因；不論年齡和白細胞數(shù)，只要符合以上條件之一即可診斷為HR（二）化療原則：按型選方案，采用強烈化療方案：聯(lián)合、足量、間歇。程序：前期化療包括誘

11、導緩解，鞏固治療、早期強化（再誘導治療），其方案特點為多藥聯(lián)合、大劑量的聯(lián)合治療，歷時 810月。后期維持治療方案特點為化療強度較弱，僅用6-MP+MTX。治療總療程2年半一3年1. 誘導緩解治療早期治療反應對判斷預后意義重大。目前一般在誘導緩解治療前采用強的松口服7天及第1 天單劑甲氨蝶呤鞘注觀察第8天末梢血幼稚細胞數(shù) <1000為預后好。誘導緩解治療的目的是清除99%以上的初始白血病細胞負荷并且恢復正常的造血功能和行為狀態(tài)。通常應用方案VDLP（長春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶、強的松）使得兒童 ALL的完全緩解率分 別達到約98%。 在誘導緩解后體內殘留白血病細胞還很高，需繼續(xù)強

12、化治療常用CAT杯磷酰胺、阿糖胞甘、6航基喋吟）2 .鞏固治療ALL常用的治療方案包括有：采用大劑量的甲氨蝶吟和6-琉基喋吟，甲氨蝶吟采用2 5g/itf 次，連用4次。3 .再誘導治療： 在緩解的最初幾個月中重復初始的誘導緩解治療方案4 .維持治療ALL患者通常需要持久的維持治療，經(jīng)典方案為甲氨蝶吟每周給藥一次及6-mp 每日睡前給藥一次是大多數(shù)維持治療方案的基礎。5 .針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療由于頭顱放療能引起許多急性或晚期的并發(fā)癥，如繼發(fā)第二腫瘤、 晚期神經(jīng)認知障礙和內分泌疾病等，目前它已逐步被鞘內注射和全身化療所替代。因此僅對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦膜白血病發(fā)生的高?；純喝匀煌扑]使用放射治療，其高

13、危因素有：高危遺傳學特征、T細胞免疫表型、高白血病細胞負荷和腦脊液中存在白血病細胞。ALL化療方案附北京兒童醫(yī)院2003ALL （BCH-03）方案（三）ALL造血干細胞移植由于兒童ALL的化療療效可達7080%, ALL造血干細胞移植適應證很嚴。即使一些停藥復發(fā)ALL繼續(xù)化療仍有不少可獲長期生存。 因此只有難治、早期復發(fā)、費城染色體陽性伴高白細胞的ALL患需要HIA配型相合的異基因造血干細胞移植。移植的生存率約為50%?！静l(fā)癥及處理】（ 一）預防及治療感染：由于長期應用化療，特別在誘導緩解治療中應用大劑量多藥聯(lián)合強化療造成機體免疫功能低下。粒細胞缺乏，白細胞吞噬功能缺陷。白血病患兒極易合并

14、感染。一旦感染，容易迅速擴散，往往輕微的感染惡化為敗血癥。如在中性粒細胞缺乏時，皮膚感染可表現(xiàn)為無膿性壞死；肺炎很少有膿痰。因此，一旦出現(xiàn)感染征象，應根據(jù)近來病房中常見流行細菌及時采取經(jīng)驗用藥。在應用抗菌素同時，盡可作病原學檢查。霉菌感染：局部如口腔、腸道、 皮膚可外用制霉菌素、克霉唑等。全身感染常用大蒜注射液、二性霉素 B、酮康嚏、伊曲康噪。病毒感染：長期應用化療藥物患兒是水痘病毒感染的高危人群，可用更昔洛韋治療。原蟲感染：可見卡氏肺囊蟲肺炎，長期化療病人應用復方新諾明預防治療。白血病患兒一旦發(fā)生嚴重感染很難控制，因此在化療期間預防感染十分重要，一方面要增強患兒的抵抗力，加強營養(yǎng)，適當鍛煉。

15、另一方防止交叉感染，建立嚴格的消毒管理制度，工作人員要勤于洗手，每日對患兒口腔、鼻腔、 皮膚、 會陰部進行護理，定時對室內空氣消毒，必要時可將患兒置于層流床或層流間。（二）促進造血功能恢復：原則上盡可能使血紅蛋白在80g/L 以上，輸壓積紅細胞是必要的。當血小板在20X 109/L以下特別是有明顯出血時可輸注血小板。中性粒細胞缺乏應用GM CSF rh-GCSF對于免疫功能低下合并嚴重感染的患兒還可應用高效丙種球蛋白治療。（三）腫瘤溶解綜合征的治療：在診斷 ALL時，外周血白細胞計數(shù)明顯增高大于100X 109/L伴有髓外白血病細胞廣泛浸潤的患兒在化療時，大量白血病細胞在短期內大量破壞，防止高

16、尿酸血癥，導致急性腎功能不全?？稍诨熐?，先用一種或兩種化療藥減少細胞破壞程度，如強的松可由全量的1/4、 1/2、 3/4逐漸加量直至聯(lián)合應用用其它化療藥。與此同時服用別喋吟醇200300mg/m2/d連服47天，并充分水化及堿化尿液。必要時用血細胞分離機去除過多的白細胞（大量為白血病細胞）后，再進行化療。 '參考依據(jù)1胡亞美江載芳主編實用兒科學第七版2. 張之南主編血液病診斷及療效標準附件：ALL化療方案誘導緩解方案：1 .標危ALL （除成熟B細胞ALL以外的B系ALL）誘導方案Pred 60mg/, po tid, di7敏感試驗,d8-28足量,d29開始減量，9天減完。VC

17、R mg/m2.次，靜推，D8、15、22、29 （共 4 次）DNR 30mg/,靜點 1 小時，D8、15 （共 2 次）L-Asp 5000u/,靜點 1h, D12、15、18、21、24、27、30、33 （共 8 次）CTX 1000mg/，靜點 1 小時,（Mesna 400mg/m 2靜點,0、4、8 小時），D36、646-mp 60 mg/, PO, QN, D 36 63 （共 4 周）Ara-C 75mg/,靜點，D38 D41、D45 D48、D52 D55、D59 D62IT D1、12、33、45、59（若 CNSLW增加 D18、27）2 .標危（T系ALD /

18、中危/高危ALL誘導方案Pred 60mg/, po tid, d17敏感試驗，d828足量，d29開始減量，9天減完。VCR mg/m 2.次，靜推，D8、15、22、29 （共 4 次）DNR 30mg/,靜點 1 小時，D8、15、22、29 （共 4 次）L-Asp 5000u/,靜點 1h, D12、15、18、21、24、27、30、33 （共 8 次）CTX 1000mg/,靜點 1 小時，（Mesna 400mg/m2 靜點,0、4、8 小時），D36、646-mp 60 mg/, PO, QN, D 36 63 （共 4 周）Ara-C 75mg/,靜點，D38 D41、D4

19、5 D48、D52 D55、D59 D62IT D1、12、33、45、59（若 CNSLW增加 D18、27）鞏固方案1 .標危/中危ALL （除成熟B細胞ALL以外的B系ALL）鞏固方案6-mp 25mg/ , PO QN, D 1 56 （共 8 周）HD-MTX 2 g/m2.次,靜點 24h （FH4-Ca 15mg/ m2.次于 MTX后解救）,標危/中危ALL （T系ALL.）6-mp 25mg/ , PO QN, D 1 56 （共 8 周）HD-MTX 5 g/m2.次,靜點 24h （FH4-Ca 15mg/ m2.次于 MTX 后解救）,再誘導方案1 .標危-1/中危-1

20、/高危-2A/高危-2B ALL再誘導方案Dex,10mg/,po/iv, po tid, D1 21 足量，D22 開始減量，9 天減完.VCR mg/m2.次，靜推，D8、15、22、29 （共 4 次）阿霉素30mg/,靜點1小時,D8、15、22、29 （共4次）L-Asp 10000u/,靜點 1 小時,D8、11、15、18 （共 4 次）CTX 1000mg/,靜點 1 小時，（Mesna 400mg/m2 靜點,0、4、8 小時）D 366-TG 60 mg/, PO QN, D 3649 （共 2 周）Ara-C 75mg/,靜點,D38 41、D45 48IT D38、45

21、（若 CNSL則增加 D1、D18）2 .標危-2/中危-2/高危-1 ALL再誘導方案Dex,10mg/,po/iv, po tid, D1 14 足量，D15 開始減量，9 天減完.VCR mg/m2.次，靜推，D1、8 （共 2 次）阿霉素30mg/,靜點1小時，D1、8 （共2次）L-Asp 10000U/,靜點 1 小時,D1、4、8、11 （共 4 次）CTX 500mg/,靜點 1 小時,（Mesna 200mg/m 2靜點,0、4、8 小時）,D156-TG 60 mg/, PO QN, D1528 （共 2 周）Ara-C 75mg/,靜點,D17 20、D24 27IT D17、24（若 CNSL則增加 D1）高危ALL方案（誘導緩解后用）HR-1 Dex 20mg/, PO/iv, tid, D1 5VCR mg/m2.次，靜推，D1、6HD-Ara-C 2000mg/m2 次，靜點 3h,Q12h,D5 （共 2 次）HD-MTX 5 g/m2.次,靜點 24h, （FH4-Ca 15mg/m2 次于 MTX 后解救）,D1CTX 200mg/m2 次，靜點 1h,Q12h （Mesna70mg/m 2, D24（共 5