可治性罕見病—戊二酸血癥

1、可治性罕見病一戊二酸血癥型一、疾病概述戊二酸血癥 I 型(glutaric acidemia I)乂名戊二酸尿癥 I 型(glutaric aciduria typel),是罕見的有機酸血癥，一種在賴氨酸、羥賴氨酸、色氨酸代謝途徑中戊 二酰輔酶 A 脫氫酶(glutaiyl-CoA dehydiogenase GCDH)( EC 1.3.99.7)缺陷引起的 遺傳代謝病，系常染色體隱性遺傳，發(fā)病率為1/100 000.戊二酸血癥發(fā)病率在 不同的種族和人群有所不同，在古老的阿米什人(Amish)人群、加拿大土著 Qji-Cree人、吉普賽人、美國印第安拉姆畢族人群中發(fā)病率更高，國內(nèi)報道臺灣 發(fā)病

2、率1 / 100 000,浙江發(fā)病率1 / 130 000口】。戊二酰輔酶A脫氫酶基因位于 19 Pl3.2,基因全長7 kb,包含11個外顯子。目前為止相關基因突變已報道150 多種上，包括錯義突變、無義突變、內(nèi)含子剪切等。戊二酰輔酶A脫氫酶基因 編碼線粒體基質內(nèi)黃素腺嗯吟二核甘酸二鈉依賴的蛋白，涉及L-賴氨酸，L-羥 賴氨酸和L-色氨酸的合成代謝。在大鼠皮層紋狀體細胞和海馬細胞培養(yǎng)中，提 示3羥基戊二酸誘導激活N-甲基天冬氨酸(NMDA)受體，引起神經(jīng)元退化，目 前汝有直接證據(jù)揭示3羥基戊二酸直接作用于谷氨酸受體，推測3羥基戊二酸可 能通過能量消耗誘導了電壓依賴的鎂離子阻斷作用于NMDA受

3、體，由于二竣酸 不易通過大腦毛細血管上皮細胞，戊二酸與3羥基戊二酸在腦中濃度高于血漿 1001 000倍，在高濃度聚集的二竣酸(2氧基戊二酸脫氫酶，以及在星狀細 胞和大腦神經(jīng)元間穿梭的二竣酸)可能具有神經(jīng)毒性，抑制能量代謝，可激活 N-甲基-D-天冬氨酸受體。戊二酰輔酶A脫氫酶突變引起戊二酸、3羥基戊二酸、 戊烯二酸、戊二酰肉堿(C5DC)等代謝產(chǎn)物堆積引起戊二酸血癥I型。 二、臨床特征新生兒期多數(shù)癥狀不典型，?？捎^察到暫時性肌張力低，75%表現(xiàn)為頭圍增 大，易激惹，此時頭顱MRI掃描可顯示潁葉發(fā)育不全，腦脊液間隙增寬，室管 膜下假性囊腫，髓鞘化延遲，腦回未成熟。由于患兒新生兒期發(fā)病不典型，如

4、果 患兒早期治療，上述均可改善甚至痊愈網(wǎng)，在336月齡(或者到72月齡時), 可由并發(fā)發(fā)熱、接種疫苗，或外科疾病等誘因誘發(fā)下，出現(xiàn)運動能力喪失、肌張 力低、驚厥等。由于雙側紋狀體損傷引起肌張力障礙，多數(shù)未治療的患兒由于軸 向張力低，普遍引起肌張力低，有些隱匿發(fā)病的患兒可能沒有此種表現(xiàn)。除紋 狀體損傷.MRI掃描可能還有額葉發(fā)育不良，及硬膜下出血，偶有患兒可以有 視網(wǎng)膜出血巴一些遲發(fā)患兒可能表現(xiàn)為頭疼、嘔吐、精細運動下降、腦白質發(fā)育 不良。極少或例外的情況下戊二酸血癥I型可有低血糖或酸中毒的情況。在某些 6歲以上患兒和經(jīng)過適宜治療后，腦病危象風險較前消退，某些遲發(fā)型或隱匿起 病患兒可以僅表現(xiàn)肌張

5、力減退和肌張力障礙不伴有腦病危象。三、診斷下列情況下需要警惕戊二酸血癥的診斷，包括頭圍過大，急性腦病危象，基 底神經(jīng)核損傷，腦白質營養(yǎng)不良，運動異常，硬膜下出血及視網(wǎng)膜出血、尿中戊 二酸、3羥基戊二酸升高，血中C5DC升高。需警惕戊二酸血癥診斷。在血和尿、腦脊液中，戊二酸血癥可引起戊二酸、3羥基戊二酸、戊烯二酸、 戊二酰肉堿(C5DC)堆積，可以通過GC/MS和串聯(lián)質譜檢測出來。根據(jù)尿篩查戊 二酸濃度可以分為兩種亞型。如何能在急性腦病危象發(fā)作前對戊二酸血癥患兒診斷，主要在新生兒篩查及 新生兒擴展篩查時通過血尿代謝篩查診斷。不同實驗室C5DC切值不同。目前暫 沒有統(tǒng)一規(guī)定。對于新生兒懷疑戊二酸血

6、癥的患兒需要常規(guī)進行C5DC的檢測。確診“金標準”主要指成纖維細胞或白細胞GCDH酶活力測定?；蛲蛔儥z 測也可以作為確診標準，體內(nèi)賴氨酸負荷試驗及延長饑餓試驗由于其潛在危害性, 不作為推薦。如果神經(jīng)體征及生化指標指向戊二酸血癥，可以對其做GCMS、串聯(lián)質譜、 基因檢測、酶活力測定以確診。四、鑒別診斷戊二酸血癥I型需要與戊二酸血癥型和:型相鑒別，其中戊二酸血癥二型 還包括3種亞型(表3)。衰3基因型與衰現(xiàn)型相關性染色體位點臨床及型OM1M遺傳方式基因0MIM編碼4q32,l次二酸血癥IIC2316soAREIFDH23167515q24.2-q24.3皮二酸血癥IIA231680ARETFA6

7、0805?19Q13.4I皮一酸血癥0B2316欲）ARETFB13U4 Kl7p14. 1皮二酸血底|壁231690ARC7orfl0509187雖然涉及3種不同的基因突變,但戊二酸血癥2型中3種亞型臨床表現(xiàn)相似， 不同于戊二酸血癥I型，戊二酸血癥2型乂名多種?；摎涿溉毕?multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiencies. MACDD),它不僅引起戊二酸升高,還引 起乳酸，乙基丙二酸，丁酸，異丁酸.2中基丁酸和異戊酸升高，它還涉及血中 不同?；鈮A升高。它主要涉及下列3種分子電子轉移黃素蛋白a亞單位(ETFA alpha subunits of el

8、ectron transfer fla'oproteiii), 和 p 亞單位(ETFB beta subunits of electron transfer flavopiotein)及電子轉移黃素蛋白脫氫酶缺陷(ETFDH electron ti-ansfer flavoprotein dehydrogenase)。臨床中3種亞型表現(xiàn)相似，各亞型之間均有 輕型和重型的不同。主要取決于病變基因部位的不同。1991年，人們首次提及過氧化物體異常的戊二酸血癥，尿中可檢出大量戊 二酸，但3羥基戊二酸不高，通過體外成纖維細胞培養(yǎng)，推測過氧化物體中戊二 酰輔酶A氧化酶缺陷病變系此病原因，并推測

9、病變發(fā)生于過氧化物體而菲線粒 體.2002年通過3例不同的戊二酸血癥口型患者證實賴氨酸系本病的前體產(chǎn) 物.通過賴氨酸負荷試驗可引起尿戊二酸排出明顯升高。2008年在1 233例古老 的阿米什人(Amish)人群中發(fā)現(xiàn)3例2型患兒尿戊二酸明顯升高，但尿3羥基戊 二酸不高，不需要治療隨訪15年仍無明顯臨床表現(xiàn)。通過SNP定位發(fā)現(xiàn)三者在 7號染色體有一個4.7 mb基因序列吻合，此區(qū)域涵蓋25個基因，包括C70RF10, 測序3個患者均在C70RF1O基因存在一個純合錯義突變，雖然患者無明顯臨床 癥狀，但尿中戊二酸與3羥基戊二酸、戊二酰肉堿及戊二酰甘氨酸尿中摩爾比值 升高。另外，戊二酸血癥尚需與引起

10、腦炎、腦積水、急性腦病危象、顱腦外傷等鑒別。五、治療戊二酸血癥匚型如能做到早期診斷和治療可顯著減少急性腦病危像和神經(jīng) 系統(tǒng)肌張力低等并發(fā)癥。如診斷晚，可引起患兒致殘率及致死率明顯升高。治療包括飲食治療、維持期藥物治療、代謝危象時急癥治療、試驗性療法。1、飲食治療2、維持期藥物治療維生素B2 (核黃素)反應戊二酸血癥患者較少見，臨床意義尚不肯定。3、急癥期醫(yī)院治療(表6和7)4、試驗階段療法僅在GCDH缺乏小鼠及少數(shù)患者中開展精氨酸及高精氨酸補充治療，但目前效 果不肯定。5、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥治療包括：運動障礙、硬膜下出血；運動障礙需聯(lián)合康復、藥物、手術治療。一 線用藥包括巴氯芬、地西泮。巴氯芬是一

11、種7氨基丁酸的類似物，是中樞作用型 肌松藥，它妨礙興奮性神經(jīng)遞質的釋放，并在脊髓水平抑制單突觸和多突觸傳遞, 也可能在脊髓以上水平導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)抑制，巴氯芬是緩解由于各種原 因造成的嚴重慢性肌強直狀態(tài)的常用藥物。巴氯芬分次口服，最好進食或喝牛奶 的時候或之后服用，成人巴氯芬的初始劑量每日15mg,根據(jù)反應逐漸加量，建 議是5 mg,每日3次，連用3天,增加到10 mg,每日3次。服用3天,增加到 20 mg,然后逐漸增加到20mg,每日3次，或增加到得到滿意的治療效果，通 常不建議每日超過80100 mg。根據(jù)藥典，兒童用法巴氯芬是緩解兒童各種因素導致嚴重慢性強直癥狀 的常用藥物，

12、英國注冊藥品信息建議最初口服量為每日300Hg/kg,最好每日4 次分服大約每隔3天逐漸加量，直到獲得所需的治療作用，維持量為每日750 tig/kg2mg/kg,或者根據(jù)年齡按以下方案給予每日維持量：(1)1 2 歲：10-20 mg;(2)26 歲：2030 mg;(3) 6-8 歲：3040 mg;(4)8夢以上:最大到60 mg,1010歲以上可以給予一般成人劑量。治療大腦病變所致嚴重慢性痙攣強直、對口服巴氯芬不耐受或沒反應的兒童 時，也可以連續(xù)鞘內(nèi)注射輸注巴氯芬，418歲兒童建議的初始試驗劑量是25 rig（更多劑量信息見上文）。12歲以下每日維持量是24 FLg1.2 mg（每日平

13、均275 p-g）o大齡兒童一般采用成人控制大腦病因的維持量，18歲以下脊髓病因強直兒 童不推薦鞘內(nèi)注射巴氯芬。地西泮片：小兒常用量：6個月以下不用，6個月以上，一次12.5 mg或 按體重40200 vg/kg或按體表面積1. 176每日34次，用量根據(jù)情況酌量增減。最大劑量不超過10 mg。參照藥物說明書。二線用藥苯海索：5歲以上12mg/& -日3次。參照藥典，從小劑量開始也許能限制不良反應一種推薦的給藥方法開始 每日服用lmg,在接下來的46周增加到每日2mg. BSNFC2010建議3月 18歲兒童口服給藥，每日12mg,分12次服用，每37天增加1 mg/d.最 大劑量2

14、mg/kgo抗癲癇藥物使用時避免丙戊酸使用。六、典型病例一例5月22天男童，主訴“煩跌哭鬧伴間斷抽搐半月余”,起病年齡5個月， 兢診年齡5個月,明確診斷年齡5月余。煩躁哭鬧、間斷抽搐,抽搐時間46 min, 頭向左后傾斜，雙上肢肌張力升高，腦電圖檢查示異常兒童腦電圖、視頻腦電圖： 左右對稱性差，未見癇樣放電，睡眠周期較差，左右對稱性差，異常兒童腦電圖。 頭顱CT掃描雙側側腦室增寬，大腦皮質發(fā)育不良，松果體池增大，頭顱B超檢 查顱內(nèi)出血：j級，頭顱MRI掃描：雙側大腦半球額頁及潁葉皮層萎縮，腦外間 隙明顯增寬，雙側尾狀核、殼核、蒼白球、大腦腳腦干背側核團腫脹，呈對稱性 略長T1和長T2信號影。兩

15、側側腦室飽滿，第三四腦室無擴張（見圖1）?？紤] 腦內(nèi)異常改變（考慮戊二酸血癥I型）。血篩查戊二酰肉堿C5DC明顯升高，尿 篩查戊二酸、3羥基戊二酸、戊烯二酸均明顯升高?；驒z查結果如圖2所示。在受檢者GCDH基因發(fā)現(xiàn)c. 395G>A（編碼區(qū)第395號核昔酸由G變?yōu)锳）、 c. 1024G>A（編碼區(qū)第1024號核甘酸由G變?yōu)锳）的復合雜合核甘酸變異，上述 變異分別導致第132號氨基酸由Aig變?yōu)镚hi（p. Aigl32Gln）>第342號氨基酸ill Glu變?yōu)長ys(p.Ghi342Lys),均為錯義變異。上述變異均可能導致蛋白質功能受 到影響。受檢者上述變異分別遺傳自父母，其父母均只攜帶其中一個雜合變異。 變異c. 1024G>A的致病性尚未見文獻報道；變異c. 395G>A的致病性已經(jīng)文 獻報道，與戊:酸血癥型(glutaric acidaemia I)相關，參考文獻:Mutation analysis in glutaric aciduria type ID. PubMed： 10699052。上述變異均不