肺癌術(shù)后輔助治療

1、肺癌術(shù)后輔助治療在臨床工作中，經(jīng)常有患者及家屬問“醫(yī)生我都已經(jīng)做了肺癌根治手術(shù)了還需要進(jìn)行治 療嗎？ "，這個問題的答案不是固定的要根據(jù)具體的病變情況，手術(shù)切除范圍，術(shù)后病理分 期來具體問題具體分析。肺癌的治療是以手術(shù)為主的綜合治療模式，有時需要術(shù)后輔助治療，有時可以不需要。近幾十年，包括篩查、診斷、手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療及抗血管生成治 療等肺癌診治的各個方面都取得了重大進(jìn)展。但是，手術(shù)仍是目前非小細(xì)胞肺癌(non-smallcell lung cancer, NSCLC首選的治療方法，只有接受根治性手術(shù)的患者才有治愈的希望。然 而，殘酷的現(xiàn)實是，只有20%左右的中早期

2、肺癌患者有手術(shù)機會。這部分患者若沒有接受后續(xù)的輔助治療，5年生存率仍然令人失望。如何延長這部分患者的無病生存時間(disease freesurvival, DFS)和總生存時間(overall survival , OS), 一直是臨床研究的重要方向。首先我們看看第八版肺癌 TNM分期及我國CSCO原發(fā)性肺癌診療指南的內(nèi)容。(見下 圖)M0亞絹NON1N2N3T1ia1, - - -T1a 1 cmledlibIlialllb1 crn-c Tib 2cmIa2Ulalllb2 cm v Tic £ 3 cmla311bIllalllbT23 cm V T2a £ 4 c

3、m照libHla,4 cmv T2b £ 5 cmIlBlib :malilbT35T3 蕓 7 cmlibIllalllb翡峻:T47 cm < T4IllaIllaFllbIHgMlMiaIVaIVaIVaIVaMlbIVqIVa_ _ - 一IVaIVaWEcfVbIVb! tvb非小細(xì)胞肺癌的治療I A. 1 B期原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的治療分坦 I I密堆券 I H級維將 f 值級悔不I：. ER 適仃手術(shù) 聃制性前對切除+吃甘口 期NS(ir 患苦圾聃淋巴方清打術(shù)瞰創(chuàng)技第卜(陽鴕?。?的解刮nE巾葉切除+W 門慍陶海巴鰭清舊術(shù) ZA美征鍛軍適宜手 在體過門.放射;臺療術(shù)

4、出井t SKB1VSAUH )»以憲證押;)0*1”；rw創(chuàng)核末f t機器入陰r 號與手衣比書一 題)的解制性肺珊切除 體數(shù)間放時治療 + M門孤附淋巴抽音掃的也喋詁無術(shù)(2A塞比據(jù)',(3類證據(jù)"加段叮鐘可切除1 w.Tun切除比穌 的臨床試驗(.1.的酊1M然用存和先進(jìn)映序技術(shù) 安處二體定商放并奘訐拼;TX-7DAS U B期原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的治療分期分層 |I級推薦I II級推薦IB級推薦II A、DB期 XSCLC罡五手術(shù) 急者解剖性加切除（帥葉/全肺+肺I隊隔淋巴結(jié):4| （1類證據(jù)）：軟創(chuàng)技術(shù)F （胸腔鏡）的解剖性 肺切除+肺門縱隔淋巴結(jié)清打術(shù) （2A

5、類證據(jù)）；UB期：含鉆漢藥方案輔助化療（1類證據(jù)）做創(chuàng)技術(shù)卜（機界人 輔助）的解剖性郭切 除作門縱隔淋巴結(jié) 清掃術(shù)（2 A類（秀）UA期：含 銷雙藥方案 輔助化療 （2A類計 據(jù)）*不適宜手 術(shù)患者放疔后含錦雙藥方 案上療（2A類亞娓: 如無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移.2B 類證據(jù)）,，二3放射治療（2A類證據(jù)u；22 "； 同步化放療（組適心放療/適 形圜剪成疔+化療）（2A類iF 泥）0可手術(shù)DIA或HIB （T3N2AA0）期原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的治療分期1分層 11級推薦II級推薦1III級推薦臨床m a 和HB期 （TX2M0） NSCLC （經(jīng) PET/CT. EBIS/EUS 或縱隔鏡

6、迸行淋巴 結(jié)分期）T3YN1.或F4N0非肺匕溝 臨（侵犯胸壁 主支氣管或縱 隔,手術(shù)（21類證據(jù)）+ 恒助化療 3類證據(jù)）2 根治性放化療 （2A類此推）S新輔助化療土放疔回” + 手術(shù)（2B類證兆）TW1杜卜溝疝新徜的放化療+手術(shù)+ 輛助化療 （2A類證據(jù)）3根治性放化療（2A類證據(jù)）1J*同一肺葉內(nèi)T3 或同州就不同 肺葉內(nèi)T4手術(shù)（Z*類證據(jù)）+ 輔助匕疔 （1類證據(jù)）可手術(shù)0 A或H B （ T3N2MO助原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的治療（續(xù)表）分明分層I級推薦II級推薦川級推暮臨床N2單站縱隔淋巴 結(jié)非巨塊型黃 移（淋巴結(jié)短 徑<2<m ）.斕 期可完全切除手術(shù)切除（2A類證

7、據(jù)），洎助化療（I 類證據(jù)）I 土術(shù) 片放療卜（2B類證據(jù)）吏治件同步放化 療3（1類證據(jù)）新括助化療士放疔 ，7 ，手術(shù)士轉(zhuǎn)助化療士術(shù)后 我療ab（2B類訐據(jù)）對于EGFR突變陽性患 考.手術(shù)+輔助EGFR- TKI朝向旨療立” （1B 類證據(jù)）寸術(shù)后放療-2B 類證摳）"J隘床N2 根治性同步放化培菊助化療士放行多站縱隔淋巴 療工；（1類證據(jù)）+手術(shù)士陶助化片上術(shù)后 結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)期放療（謂類證據(jù)）3,可詼完全切除對于直接手術(shù)并且術(shù)后檢測為ECFR突變俄性患 者,術(shù)后浦助ECFR-TK1 杞向治療劃為（IR類證 據(jù)）±術(shù)后放療，（2B類 證據(jù)）5可手術(shù)III A或in B

8、（ T3N2MO 期原發(fā)性非小紙孤布鹿的治療（續(xù)去）'苦術(shù)前未行新輔助放療，術(shù)后可考至葩肋放療，,術(shù)后柯理、2可以考慮術(shù)后放療（2B類證見）或加入術(shù)后放療隨機分翅研究 "*該組患者的信部區(qū)域史發(fā)網(wǎng)險較單站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者進(jìn)一步升位.術(shù)后柯理、2可以考忠術(shù)后放疔（211 類比憲）lXU2°o，參考“不w手術(shù)iia、ihb. me期原發(fā)性非小姐膽肺感的治療“部分，目前NSCLC術(shù)后全身性輔助治療的方式有化療、放療、靶向治療及免疫治療。接下來 贅述：含鉗雙藥化療IALT研究：第一個證明NSCLC院全切除術(shù)后輔助化療能提高生存率的臨床研究，納入 了 1867例完整手術(shù)切除

9、的I -m期NSCLC思者，中位隨訪時間 56個月，結(jié)果顯示：與對照 組相比，含鉗兩藥化療組 5年OS率提高4% ( PV 0.03) 。 2008年ASCO年會公布了 IALT研 究7.5年的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示化療帶來的生存獲益隨時間推移而降低( P=0.01)。化療的累 積毒性可能影響了患者的遠(yuǎn)期生存獲益，但不管怎樣，輔助化療仍在預(yù)防疾病復(fù)發(fā)上有重要作用。含粕術(shù)后輔助化療和術(shù)后觀察在IA-IIIA期NSCLC中的隨機對照研究(IALT)DDRDDPDDP8。mg/m2每3周x 4或者 1G0 mg/m2 每4周 x 3*4 或者 120 mg/m2 年4周 x 3f期-UI期完全手術(shù)切除6。天

10、VPT6 loo mg；m3 x 3 天成 長春瑞濱30每冏 或氏春花堿4 mg/ma每周 或 長春地辛3 mg m2期周不化療觀察£ngl J Mud R的耳；350-60含粕術(shù)后輔助化療和術(shù)后觀察在IATHA期NSCLC中的對照研究(IALT)一.矽p<0.03含銷術(shù)后輔助化療術(shù)后觀察ZOB接受的類為基礎(chǔ)的化療 后明顯獲益關(guān)于NSCLC輔助化療的研究：IALT化療方案為隨機分配VmdesineVinblasxincVin ordbineLtoposideTctilnsb" cfpatH：f9t80 mg/mJ of body>3url«ce Mea

11、 lor 4 cyclo410$124乂32；JOO mg/m,for 3 cycles19343US4”$15100 mg/m for 4 cyclei057484M541120 rng/m,for 3 cydcs1014340114Tot il108205581054U67Table 3. DhtrUxHionof P/ients ” Suaified According to the Gernotheripy Optionk OioMfi Iwfoce RKbrnizilbn.Dose of CisplatinDrug Coni)ined with CisplatinU inlciuaU

12、vtLil Adjuvant Luug Cancer I,nal CuftlalxM4li、c Gtvup NUM anuat，22 2004. 35I-5W關(guān)于NSCLC輔助化療的研究：IALT74%的患者接受順粕的 劑量至少240 mg/ni2毒性致死:0.8%研究估計需要入組3000 例患者，得到陽性結(jié)果后 提前終止The IntcinaiKMui Adjuam Lung Cojku Tiud CoUabxauvc Uruup NUM 22 2OU4. 351-3W2008年 ASCOJALT 2008年LeChev疝ed'l繼續(xù)報道了LLT在手術(shù)5年以后的隨訪結(jié)果，顯示輔 助化

13、療與單獨手術(shù)比較,能夠提高OS (HR:0.91;0.81 1.02. P = 0.1)和PFS (HR:0.88).78-0.98. P = 0.02),但是改善程度演距手術(shù)時間的長短而變 化。 在手術(shù)后5年，患者OS和PFS的得益均明顯差于手術(shù)后不到5年的患者， OS的HR分別為1.45 , 0.86, P值分別為001： 0.006： PFS的HR分別為1.33 ,0.85, P值分別為0.006； 0.04。整個研究期間非肺癌死亡的風(fēng)險比為 1.34 (0.99-1.81, P = 0.06)。 該結(jié)果臉證了輔助化療的生存優(yōu)勢見于完全性手術(shù)切除的5年內(nèi)，5年以 后治療得益減弱提示輔助化

14、療可能增加患者的遠(yuǎn)期死亡率。T. Le Ctievaber, A. J Cbn Oncol 26:2008 (May 20 sjppi. at>st/ 75O7J.JBR.10研究：482例I b期（T2N0）或H期（T1N1或T2N1） NSCLC患者，隨機分為長 春瑞濱+順鉗組和對照組。術(shù)后6周內(nèi)均開始輔助化療，中位隨訪時間5年。試驗結(jié)果令人振奮：與對照組相比，輔助化療組的毒副作用可耐受，化療組的依從性較好，治療相關(guān)死亡率并未增加；9年隨訪數(shù)據(jù)顯示輔助化療僅能使n期患者獲益（P= 0.01）,化療組和對照組的中位OS分別為6.8年和3.6年。這是第1項對所有患者舍棄術(shù)后放療、采用第

15、3代化 療對比觀察組的臨床試驗，也是迄今輔助化療提高生存率最顯著的報道。關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:JBR 10隨機、III期臨床研究，首要研究目標(biāo);生存期觀察4a2 r楣患者 /、4周期順拍，5，每4周1次i NVB每周周（伯例患者初始利量為患者唇后 IB- 45%, IIA用利0%,布葉雌牛%鼠肺葉切除8%塵肺切除23%產(chǎn)座53%而受性 把蔚青岷乏（73%如謁e 347%電家境滕欷空性；M%接受2電增，58%磋生3厘制,48%度至4圈明用7班4 sm 版（ 3 3 2MJ.72;1空網(wǎng)潮JBR.10 -化療-藥物劑量 65 %的患者較3-桐娜療,巾位陸撼為歐 所有艘慟的睹至少一瓶量艙醋m

16、s期 77%的更者至少一頗量被量 74%的第由例8胞缺乏而劑量減量 t9 A M .” n> 第一賓1先發(fā)組現(xiàn)代M可以大黑者鐲W 但主要也!期里者總體兼益:RTS關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:JBR 10OS (MST 94月vs 73 月)僅H期患者始(+20*15Y)IB期患者未露鼠+7%>t 5y)分子生物翔阮&，蚊的患者與好生皇& 諸也化療中便。Rn史，片 治"結(jié)果之閏的交換檢驗NSCLC輔助化療-生活質(zhì)量JBR.1O EORTC QLQ C30 問卷(#P7585)基砥QOL問卷突成情況：化療組：186/242(76.9%) ?觀覆組: 173/

17、240 (72.1%)-整個研究人群的數(shù)據(jù)未有明顯差異與現(xiàn)察組相比,化療組在術(shù)后16月發(fā)生乏力，納差，落頭發(fā),惡 心與口區(qū)吐的比例明顯熠加斫0.002；第9個月，問卷顯示化療組與蜘察殂發(fā)生上述癥狀的情況相似術(shù)后行NP化療與雙取組相比,生活而雖未育明日差異NSCLC輔助化療-預(yù)后因素藥物基因組學(xué) JBR - P53 亞型分析(#P7577) P53過度表達(dá)提示生存按差 P53過度表達(dá)提示接受輔助化療后將益 P53基因突變既不提示預(yù)后，也與是否接受輔助化療后 得益無關(guān)ASCO07 NSCLC Neo/Adj - PFO MACALGB9633研究：評估紫杉醇+卡鉗?B療T2N0M0、I b期患者術(shù)

18、后輔助化療，納入344例患者隨機分為化療組或術(shù)后觀察組(手術(shù)切除的4-8周內(nèi))。最終兩組間 OS并無統(tǒng)計學(xué)差異，亞組分析顯示，化療能延長腫塊直徑4cm的患者的 OS (P= 0.043)。盡管缺乏其他數(shù)據(jù)，紫杉醇聯(lián)合卡鉗作為NSCLCt后輔助治療得到廣泛應(yīng)用，尤其高齡患者更為常用。關(guān)于NSCLC輔助化療的研疣：CALGB9633隨機、ill期臨床研尢，首要研究目標(biāo)士生存期 觀察344例術(shù)后患者Closed early(384)、4 周期 泰素 ZOOmg/m?卡笛 AUC=6 Q 3w患者情況s* IB期-89%：巾葉切隆 39%耐受性(n=149/173)： 34度粒細(xì)胞缺乏38%r無毒性致

19、死眥質(zhì)性(匕=124*73)： 4周期，85%, 55%接受完整劑量伊加124)ShiuEN fl ASCD JCKHCALGB9633:總體生存adjuvani ctiemocontrolP vlue - Huard 雙血中(fiO% Clpopulation173nidied from any causa&4 (37.0%)73 427%)0.100.800,60-1,071-year survival04%犀1尤，百7)94%國工,W%"J石M"2-year survival90% (ae%.94%)84%(79X,哂0.0503-year surYival7

20、0%(74% ,84%)71%(65%. 77%)Q.Q434-year survival£9% (63%r75%J61% 陋工，M%0.0Q15-year survival59%57% 倒 64%)0.375CALGB 9633:無疾病生存adjuvant chemocontrolP valueHazard Ratio 90% Clpopulation173171|recurrence or death而 (42.8%)89 (52.0%)0.0300.74 0.57-0.961-year FFS85% (80%. 89%)81% (76%. 86%)一2-year FFS75%

21、(70%. 81%)69% (03%. 75%)0.123-year FFS66% (60%, 72%)57% (51%, 64%)0.0474-year FFS61% (51%. 67%)(46%, 59%)0.075-yoar FFS52% (45% 59%)48% (41%. 55%)二21總體生存狀況HR=0.62; 90% Cl: 0.44- 0.89 p=0.01HR=0.8D; 90% Cl: 0.60-1.07 p=0.10ASCO: 2004ASCO: 2006無疾病生存HR=0.74； 90% Cl： 0.57-0.96 p=0.03HR=0.69； 90% Cl： 0.5

22、1 0.92 p-0.02ASCO: 2004ASCO: 2006Survival: Patients with Tumor > 4.0 cmHR=0.66; 90% Cl: 0.45-0.97; p=0.04vival TimDFS: Patients with Tumor > 4.0 cmHR=0.62; 90% Cl: 0.44-0.89; p=0.01ANITA研究：納入了 840例完整手術(shù)切除的I b-nia期NSCLC患者，隨機分為長春瑞濱+ 順鉗輔助化療組和對照組。與JBR10試驗結(jié)果相似，化療組能夠耐受化療藥物的毒性反應(yīng)，中位隨訪76個月，化療組和對照組的中位 OS

23、為65.7和43.7個月。輔助化療可明顯提高 NSCLC 根治術(shù)后H期和ma期患者的7年生存率(8.4%, P= 0.013),但I(xiàn)期患者無法從化療中獲 益。AN ITA長春瑞濱十順留用于非小細(xì)胞肺癌患者完整手術(shù)后輔助化療的前瞻性隨機臨床研究On Behal I of tlie Adjuvain Navelbine Intemalional frialisl Asuociaikm .Ir. Dani Hard1 T R.VL D。Lcna- LcInrrc是否放療由不同的中心自三選擇', M Carp。即研究設(shè)計開放，多中心，隨機研究(1:1).口手術(shù)后根據(jù)不同的研究中心、分期、病理資

24、料分層預(yù)計入組800例患者3 A【pha= 5%+ 1比岫=1。%. Powcr= 90 %單測檢驗根據(jù)Delta預(yù)計2年生存率：10%U估計死亡人數(shù)：466例患者 *A組R組觀察(OHS)NVB: 30m/nPLV. Weekly x 1690CDDP: 100mg/in2LV DI, D29, D57, D85治療順應(yīng)性NVB n = 368CDDP n = 367理論劑量30 mg/nf/w100 mgin216 adm/20wDI every4w中位給藥次數(shù)10 1-174 1-4中位劑量強度/理論值(m0m2/周)17.6/3022.2/25中位相關(guān)劑量強度(%)58.6%88.9%

25、占預(yù)計劑量的百分比56.3%76.1%ANITA生存期OBS.NVB + CDDPMedian months43765.7P value0017Hazard Rntio0.80 0,66 - 0.96觀察120+ 8.6% at 5 vears3NVB + CDDP10080604020i L o 0 5 0 5 0 (X7 5 2 1 一卯。1|=£ UO 二-?olz_二 B>_AJ<MST （月）1 年生存率2-年生存率5-年生存率7-年生存率ANITA觀察組NVB + CDDP43.865.8+ 3.1%+ 5.1% 8.6%+ 8.4%80.4%83.5%62.

26、8%67.9%42.6%51.2%36.8%45.2%logrank p value = 0.017Douilhrd JYet al ASCO 2005 Aba 7013無病生存期二。一2二3二*$中位時間（月）P-valuc judusUd on iiA*e & hx»k>k>HR 95% CI|,Obsen ation觀察組化療組20,7J 35,8 0.00161.32 Ml. ”可NVB + Pn"o<iminM Ulf砰 GMI； iULi21電，畋.T "10ANITA :生存期：COX多因素分析BetterSurvivalp

27、 < 0.001ib/ii 期年齡V 55 yNVB + PDojillardJYclal ASC02005 Alnt 7013p < 0.001p = 0.008p = 0.003ANITA研究中期患者總的生存期觀察組NVB + P113I期患者觀察組 n=155化療組 n=146%5y.S63.561.9Median99,7Not reachedmonths5年生存率無明顯差異.HR L10 (0.76- 1.57)(niM:Nii.nir wuiip*IMF. k II Ifiuill II". nil*UR)外IIIin»nii if mi nil la

28、xiibIIINVB + CDDPHR 0.71 (0.49 -1.03)ANITA研究中-NO患者總的生存期NO觀察組 NVB + CDDP觀察組 WB + CDDPHR 1.14 (0.83 -1.57)DoulUrd JY et al ASCO 200S Abac 7013ANITA總的生存期-H期患者Do jdlAfd JYetal ASCO 2005 Abft 701310MII0IBANITA研究中- N1患者總的生存期N1觀察組n= 136NVB + CDDP n=107死亡8754MST(月)31.265.7NVB + CDDPHR 0.67 (0R7-7.94)Doilhrd

29、lYctal ASCO 20057013III A期患者-總的生存期M<»UHI A期OBS. n=159CT n=1665年生存率25.7%421%MST(月). ,24,1438,6HR 0.69 (0R3 - 0-90)10INuui ii img ii【兩 ettHBH lOf.i-W P IIANITA研究中-N2患者總的生存期觀察組. n=W6NVB + CDDP n=U8死亡1 MST(月)|20.032.6觀察組NVB + CDDPH R 0.6。(0.44 - 0.82)DowllmUYetal ASCO 2005 Abst. 813uiiiiaidIIIHI

30、II |F SHHIM ggDogllwl JYct al ASCO 2005 Abrt 7013關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:ANITA結(jié)論 長春瑞濱/順粕的輔助化療可以明顯延長生存 II期與IIIA期患者獲益，但是IB期患者未見到獲益 需要進(jìn)行隨機臨床研究，了解N2的患者是否應(yīng)該 術(shù)后行化療聯(lián)合放療一項meta分析（LACE）:包括了 5項隨機對照試驗共 4584例患者，結(jié)果顯示，順鉗 為主的輔助化療顯著延長了患者的OS （5年OS率提高了 5.4%）,獲益程度與腫瘤分期有關(guān)：其中n期和ma期患者獲益最大；而I a期患者不能從中獲益；I b期患者有改善的趨 勢，但沒有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，輔助

31、化療療效與和順鉗聯(lián)合的藥物（長春瑞濱、依托泊昔或 其他）無相關(guān)性。長春瑞濱 +順鉗是其中最受肯定的方案，但其毒性反應(yīng)尤其是嚴(yán)重的粒細(xì) 胞減少限制其在臨床中廣泛應(yīng)用。順的用于肺癌輔助化療評估（LACE）5項隨機研究共4,584例患者的資料進(jìn)行分析入選標(biāo)準(zhǔn)- 完整手術(shù)切除的NSCLC患者- 以順鈾為基礎(chǔ)的化療vs.未化疔或- 以順的為基礎(chǔ)的化療+術(shù)后放療（PORT） vs.術(shù)后放療-主要研究目的-氏順粕為基礎(chǔ)化療后的生存期2006年關(guān)于以順用為基礎(chǔ)輔助化療的meta 分析冷卯, ASCO 玷LACE:生存情況研究死亡人數(shù),人組人數(shù)Hazard ratio（化疔組/對照組）HR 95% ClALPI

32、ANITABLTIALTJBR10Total569/ 1068458/840152/307980/1867197/ 4822356 / 45844 iQil0.95 0.81 ;1.120.82 p.68；0.981.00(0.72:1,380.91 0.80;k030.71 0.54:0.940.89 0.82；0.960.00.5101.52.0白py better | Control betterlest for heterogeneity: p -0 34化療刈生存期有明顯影響p=0.004LACE:生存曲線20O %012345> 6Time from randomizatio

33、n (Years)Bgnoo, ASCO 20065年絕對生存獲益：5.3%LACE:化療療效與相關(guān)藥物化療方案死亡人數(shù)/入組人數(shù)Hazard ratio（化療組/對照組）HR 95% C順鉗+長春瑞濱順鉗+1其他藥物Cisplatin + 2其他藥物929 /888) 守 <080 0.70;0911>741 /1373-P-0.93 0.80; 1.07j686 /1323 J 0.98 0.84;1.14 4 I I 10.51.01.5Chemotherapy better | Control better異度性檢驗.p = 0.104Pynon. ASCQ2006長春瑞濱

34、+順德略優(yōu)于其他聯(lián)合化療(p= 0.04, post-hoc analysis)LACE:化療療效與分期期別死亡人數(shù)/入組人數(shù)Hazard ratio（化療組/對照組）HR 95% ClIA102 / 3471111111IB509/13711 T1*II880/1616目 1III865/124741 11.41 0.96;2.090.92 0.78;1.100.83 0 73;0,950.83 0.73；0.952.5Ptgnon. ASCO 20060.51.01.52.0Chemotherapy better | Control better 趨勢檢驗:p = 0.051LACE me

35、ta分析表明II期與III期的患者可以獲益NSCLC輔助化療Meta分析：老年患者SCE研究中關(guān)于年齡的Meta分析（Fuh#O7553）耐受性劑量年齡<65 歲65-69 歲> 70 歲P-值順鉆劑量 （mg/m2）<65歲6569歲> 70歲Grade 0-366%64%59%0.13< 17519%24%41%175 - 27416%17%16%Grade 4-534%36%41%一275 - 37444%42%32%> 37521%17%10%毒性致死0.7%1.7%1.9%0.21> 3 cycles77%73%59%Pts > 70

36、yrs: No of cycles given p < 0.0001 - Total CDDP dose (mg/m2) p < 0.0001不同年齡組患者的毒性類似,但是70歲患者接受化療周期數(shù)較少ASCO07 NSCLC Neo Adj 一 PFO MANSCLC輔助化療Meta分析:老年患者LACE研究中關(guān)于年齡的Me匕分析(Fruh#O7553)Ptgnoa ASCO 2006不同治療手段的DFS (CT vs Obs)不同治療手段的OS (CT vs Obs)AgeHR95%CI<65歲0.820.75-0.9065-69歲0.900.76-1.062 70歲0.9

37、00.68-1.11DFS by Treatment Arm and Age Test for Heterogeneity : P = 0.76 lest for Interaction : P = 0.63 Test for Trend : P = 0.42AgeHR95%CI<65歲6569歲N70歲0.861.010.900.78-0.940.85-1.210.704.16OS by Treatment Arm and Age Test for Heterogeneity : P = 0.51 lest for Interaction : P = 0.26 Test for Tre

38、nd : P = 0.293個不同年齡組的患者從化療中得到生存獲益無明顯差異ASCO07 NSCLC Neo/Adj - PFO MALACE:結(jié)論以鐺類為基礎(chǔ)的輔助化療可以延長患者總的 生存期以及無疾病生存期(disease-free survivals )以伯類為基礎(chǔ)的輔助化療對于II&III期的患者TREATS究（早期非小細(xì)胞肺癌的輔助治療）：比較培美曲塞+順鉗與長春瑞濱+順鉗輔助治療NSCLC的H期研究，接受培美曲塞聯(lián)合順鉗治療的患者，其耐受性明顯優(yōu)于長春瑞 濱聯(lián)合順鉗的患者；目前最新的3年生存資料未發(fā)現(xiàn)兩組在 OS局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率等次要終點上存在統(tǒng)計學(xué)意義?？偨Y(jié)根據(jù)上述

39、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前已經(jīng)達(dá)成的共識：I a期NSCLCt者不推薦進(jìn)行術(shù)后輔助化療，而H及出期 R0切除的NSCLC患者推薦術(shù)后輔助化療（長春瑞濱+順鉗）。但仍有問題尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)作出解答：（1）對于I b期外科R0切除、具有危險因素的患者是否進(jìn)行輔助化療尚存在爭議；（2）基于順鉑的兩藥聯(lián)合方案中具體的藥物選擇，在術(shù)后輔助治療中的有效性和安全性還需要進(jìn)一步的驗證；（3）能夠預(yù)測療效的可靠的分子生物學(xué)標(biāo)志物的應(yīng)用也存在爭議。輔助化療：基本模式，獲益少毒性大瓶頸對于非小細(xì)胞肺癌輔助化療的效果，國內(nèi)外醫(yī)療界爭論已久。2003 年，一項來自ALPI的研究報告顯示，非小細(xì)胞肺癌完全切除術(shù)后輔助化療不

40、能提高患者生存率。而2004 年的IALT的一項研究推翻了之前的結(jié)果，研究顯示非小細(xì)胞肺癌完全切除術(shù)后輔助化療的生存率 提高了4.1%。到2005 年，輔助化療的云霧散開，學(xué)者之間的爭論結(jié)束，并得出結(jié)論：對于ps 評分好，完全手術(shù)后的非小細(xì)胞肺癌患者，推薦采用以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療。2008年，在LACE薈萃分析納入5項研究，共4 584例非小細(xì)胞肺癌患者，中位隨訪時 間達(dá)5.2年，研究顯示，順鉗/長春瑞濱方案在出期獲益最大，5年生存率改善5%,其次為期，I期沒有顯著獲益?；谶@些研究結(jié)果，學(xué)者們在過去十年對非小細(xì)胞肺癌的輔助化療進(jìn)行了探索。IB期，是否輔助化療？ CALGB963硼究顯示，隨

41、訪74個月時，腫瘤大小A 4.0cm的患者亞組 OS 有獲益。中位隨訪時間9.3 年時，化療組有獲益趨勢但是未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異（ p=0.079）。在JBR10臨床試驗中，對腫瘤大小A 4.0cm患者的9.3年長期隨訪發(fā)現(xiàn)，化療組總生存率并未顯著改善。兩個臨床的亞組分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助化療可能提高IB期（腫瘤直徑A 4.0cm）患者的總生存率，然而，長期隨訪結(jié)果并未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。CSCO原發(fā)性肺癌指南（2018版）也提示，I B期非小細(xì)胞肺癌（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高級別的證據(jù)支持，一般不推薦輔助化療。化療聯(lián)合貝伐珠單抗：2017年的一項出期臨床研究表明，患者術(shù)后應(yīng)用化療聯(lián)合貝伐珠單抗

42、的輔助治療的結(jié)果為隱形，該治療方案并未提高患者的OS。培美曲塞輔助化療：在 2008年JMDB的一項NSCLGE劣性大型出期隨機對照研究中， 將培美曲塞+順鉗（CP）和吉西他濱+順鉗（CG）的療效進(jìn)行了對比，1725例niB-IV期的非 小細(xì)胞肺癌患者參與了研究。結(jié)果顯示，在整個受試者中，CP療效不遜色于 CG,患者中位生存期都為10.3 個月，無進(jìn)展生存期為5.1 個月和 4.8 個月，但是CP 的血液學(xué)毒性更低。對于腺癌和大細(xì)胞癌患者而言，CP 療效更好，腺癌患者的中位生存期為12.6 個月和 10.9 個月， 大細(xì)胞癌患者的中位生存期為10.4 個月和 6.7 個月。 但是對于鱗癌患者來

43、說，這個結(jié)果剛好相反，CG的療效更佳，中位生存期為 9.4個月和10.8個月。在2009年，“培美曲塞/順鉗用于晚期非鱗狀細(xì)胞癌的一線化療”被寫入了NCCN指南中。 2010 年 nccn 指南提示：輔助化療方案中增加培美曲塞/順鉑方案用于腺癌、大細(xì)胞癌和NSCLC NOS組織學(xué)類型不明確）。2013年的TREAT研究將培美曲塞/順鉗和長春瑞濱/順鉗方案進(jìn)行了對比，研究結(jié)果顯示，培美曲塞/順鉑方案毒性更低，患者耐受性更好，安全性更高，并能顯著延長治療失敗的時間。因此，在2014年NCCN指南中，培美曲塞/順鉗成為了非鱗癌患者輔助化療的推薦、4 ）: 方案。目前，NCCN指南（2018版）對于非

44、小細(xì)胞輔助化療的推薦為：對于I B期含有高危因 素患者，NCCN推薦化療，但沒有高級別證據(jù)。CSCOM發(fā)性肺癌指南（2019版）提示：n A期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后：含鉗雙藥輔助化療（2A類證據(jù)）；n B期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后：含鉗雙藥輔助化療（1類證據(jù)）；m A （N2）期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后：含鉑雙藥輔助化療（1 類證據(jù)）。靶向治療表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-T4在晚期NSCLC取得了巨大的成就。EGFRa感突變的NSCLCt者接受TKIs治療后的無進(jìn)展生存時間比接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者長一 倍。在一些以往的研究中發(fā)現(xiàn)早期和晚期肺癌的生物學(xué)行為有很大不同，目前相關(guān)的研究正在如火如荼的進(jìn)行中，從

45、初步研究的陰性結(jié)果，到挑選更佳受益人群再次起航的有意義的結(jié) 果，到我們眾人期待的可能改寫指南的研究，一步一步走過來。EGFR TKH甫助治療的研究歷史2002年2005年前11年批遞2014“搬道m(xù)酢曲機研究 未選擇人陶 503例字者76里EGFR突變 40例化療,36例 泰南尼,中位治 療時間5月 PFS和OS現(xiàn)異I J JE期阻機研兗EGFR FISH陽藤人群：7列度者161例EGF嚎變5酹匠慰莉,1 02例厄羅苜尼r治療時可理PFS和。S無老舁回后眥分析EGFR雙入第：1 67ffij I B交看了咯的化療，33%日G治療，2年OFS 89% 8 72%p-0 Ofi2年。S無疝異口期觸

46、機研究EGFR突受人群100例慝者厄尊曹尼治療咻89%I.Qass 樹皿 JCO 加 1331 (27) ?. 2OU A&CO 乃63.Jan|*gian. JO.2011 田同:M9 4, 2014 ASCO # '卬由后法以下因素打左：ra/uffi «. HA H吉非普足為n ="I.劃叫月”年2M) nV/d G 年隨機分配HK IM 95,CL 0,94-LM田氯M卜1=11 HS+ffBfli,:如H制;ftHR I.電 U.F.I U9l- M Lcf：-nzik P=OJ3 然占什科尼維-一女想鼎SE 0 1Q1L012345片網(wǎng)(年KVI

47、I4I Hl1A4I 拿I1 制10*17自笄傳曷笈止11B1149m'M»BR19試驗：2002年啟動的一項大型出期隨機對照臨床研究，所有患者均為根治術(shù)后的lb-ma期NSCLC部分患者接受了輔助化療。由于吉非替尼對比最佳支持治療對既往治療過的難治性晚期 NSCLC勺隨機對口研究（ISEL得到陰性結(jié)果，本研究就提前結(jié)束，僅入組了 503例（251例入吉非替尼組，252例入安慰劑組），中位治療時間V5個月。作為首要研究終點的OS,兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。 其中，344例患者為EGFR予生型，只有15例（4%） 為EGFR敏感突變型。這 15例突變患者未發(fā)現(xiàn)吉非替尼能改善DFS

48、（ HR= 1.84, P= 0.40）和OS （HR= 3.16, P= 0.15）。很遺憾的是，該項研究作為早期NSCLC1助治療的結(jié)果是陰性的。心】病理；雛第一步婚解 。性別；身f女 41輛珈放疔；有4P無、知崎助航行：市門無013146時舸(*F)僵胤翁1|2A2*19l-W171I3BM4rlt MJEill 密 IZI7IAAffi13142Z國2 總?cè)伺浦泻d善圮蟲和蟲£刻出的XMFlA祖壯：山比值m （年）吃何（年）HR » l<». “*1 <。C” 一 b R-0 KA «布圮31安削也<(*««

49、» B 76 i 20，64，1。貫射到仙 0344 J內(nèi)非幃產(chǎn)研76s a 211 4 兩迫EGFR 19和2!外顯子突變患者的DFS（、陽。S （B）比較女第別制 17R157144 IK 973A3% 叱iH IX X 123SO6KQ3fl2ffi 3 兩組ECiFR野生型志泉的總生存期BR.19 :研究失敗的原因分析入組病例數(shù)較研究設(shè)計時大大減少計劃入組1050例；但實際入組503例 J歸76立EGFR突耳，但突變亞組的數(shù)據(jù)結(jié)果只來源于15位突變 惠者的數(shù)據(jù)分析.導(dǎo)致突©人群統(tǒng)計學(xué)分析效能不足.易瑞沙給藥療程不足.研究設(shè)計給藥2年.由于BR.19提前.加4.8個月

50、（ld-25m）GOM GO. el - ASCO 2010. Atetracl LBA7005.RADIANT研究：2007年啟動，選擇性入組 EGFRIHC/FISH陽性白B I B-mA期NSCLC病 例，厄洛替尼輔助治療 2年。研究共隨機入組 973例患者。2014年ASCO報告顯示,厄洛 替尼輔助治療并不能延長總體患者的DFS分析顯示 EGFR IHC/FISH和KRAS對于OS和DFS均無預(yù)測作用。針對 EGFR基因突變（19 del和L858R） （ EGFRM+）的161例患者 的亞組分析顯示，厄洛替尼組的中位 DFS （46.4個月vs. 28.5個月）更優(yōu)。中位 OS目前 仍未達(dá)到。RADIANT研究提示EGFR IHC/FISH陽性并非 EGFR-TKI有效的預(yù)測因子，低效的 預(yù)測方法導(dǎo)致所選擇的人群 EGFR-TKI治療效率低，最終RADIANT研究得到陰性結(jié)果。RADIANT :迄今為止最大樣本的術(shù)后輔助靶向III期臨床隨機、雙盲、山期研究牌痛樣本EGFR HC + 曲或 EGFR FISH +IR-HTA 期NSCLC完全手術(shù)切除4周含的兩藥 化防案短 ,，（n=573）分層因